專利名稱：吲哚抗病毒組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及新化學(xué)化合物以及其應(yīng)用方法。本發(fā)明特別是提供了吲哚衍生物(例如如式(I)所示)和相關(guān)化合物以及用吲哚衍生物和相關(guān)化合物作為治療許多病癥的治療劑的方法，所說的許多病癥包括那些與病毒感染和心血管疾病有關(guān)的病癥。
背景技術(shù)：
皰疹病毒包括許多雙鏈DNA病毒。已經(jīng)表明有八種皰疹病毒——1型單純皰疹病毒和2型單純皰疹病毒(HSV-1和HSV-2)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、人巨細(xì)胞病毒(HCMV)、e-b病毒(EBV)、以及6、7和8型人皰疹病毒(HHV-6、HHV-7、和HHV-8)可以感染人類。這些病毒中的一些是重要的人病原體。估計在美國，HSV-1影響1億人口。HSV-1的原發(fā)感染通常發(fā)生在1至4歲之間。在較大年齡的群體中通常表現(xiàn)出唇皰疹(可見的癥狀)，在15歲，20-45％的群體受影響(見Whitley，Clin.Intect.Dis.，26541-555，1998，其在這里被引入作為參考)。生殖器皰疹(HSV-2)是第二常見的性傳播疾病，約22％的美國人被這種病毒感染。在原發(fā)性感染時，VZV是水痘的致病因子并且在成人階段可能會以帶狀皰疹的形式復(fù)發(fā)。在美國，EBV每年產(chǎn)生約兩百萬例傳染性單核細(xì)胞增多癥。其還造成了免疫受損患者的淋巴瘤并且表明其與伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、和何杰金病有關(guān)。HCMV感染常發(fā)生于兒童期并且除免疫受損的患者外通常是無癥狀的，而對免疫受損的患者而言，其具有很高的發(fā)病率和死亡率。HHV-6是薔薇疹的致病因子并且可能與多發(fā)性硬化和慢性疲乏綜合征有關(guān)。還不清楚HHV-7的疾病相關(guān)，但是其在一些薔薇疹的情況中可能被涉及。已經(jīng)表明HHV-8與Karposi′s肉瘤、體腔淋巴瘤、和多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)。
這些病毒能以潛伏狀態(tài)居留在宿主體內(nèi)。由于對環(huán)境刺激(例如UV接觸、應(yīng)激等)的應(yīng)答而導(dǎo)致了潛伏病毒的復(fù)活。感染或復(fù)發(fā)可能威脅免疫受損患者如AIDS或移植患者的生命，對于這些患者而言，HCMV可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜炎、肺炎、和胃腸疾病。因此，需要能治療和/或預(yù)防這些病毒中的一種或多種造成的感染的化合物。
本發(fā)明的概述本發(fā)明提供了新化學(xué)化合物、以及其治療應(yīng)用的方法。本發(fā)明特別是提供了吲哚衍生物和相關(guān)化合物以及用吲哚衍生物和相關(guān)化合物作為治療許多與病毒感染和心血管疾病有關(guān)的病癥的治療劑的方法。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供了包含式(I)所示化合物的組合物，其中式(I)如下所示 并且其中R1是烷基、鏈烯基、芳烷基、多羥基烷基、或碳水化合物；R2是鹵素、-N，R9、-O-R10、或-S-R11；R3是CN、C＝NR12、CXNH2、COR、CH2COR-COR13、鹵素、環(huán)代雜環(huán)、或NO2；和R4、R5、R6、R7是氫、鹵素、硝基、或疊氮基(R9-R13和剩余基團(tuán)R如下面實施例中所述)。在特定的實施方案中，R3不是CHO、CN、或CONH2。除非特別說明，否則注意式I不限于任何特定的立體化學(xué)。
在某些實施方案中，R1是烷基C1-10；鏈烯基C1-10；芳基C1-10，包括雜芳基；羥基乙氧基甲氧基(HEM)、二羥基丙氧基甲基(DHPM)；五呋喃糖基(pentofuranosyl)和吡喃戊糖基(pentopyranosyl)(D或L)(α或β)、四呋喃糖基(tetrafuranosyl)(D或L)(α或β)；R2是-NR8R9，其中R8和R9可以不同或相同并選自烷基(C1-10)、鏈烯基(C1-10)、芳基、雜芳基、芳基烷基；鹵素(例如，氯、溴)、氰基、硫醇、烷基硫醇、(C1-10)、烷氧基(C1-10)；R3是氰基、C＝NR12，其中R12可以是烷基、烷基胺、脲、硫脲；-CXNH2，其中X可以是＝S、＝O、＝NH、＝N-NH2、＝NOH、＝N-NHR；-RC＝O，其中R可以是H、烷基(C1-10)；-CH2-C-R其中R可以是H、烷基(C1-10)；雜環(huán)，例如，thiophine、呋喃、咪唑、四唑、咪唑烷、噻唑、三唑；或硝基；和R4-R7是鹵素(氯、溴、氟、碘)，其中R4-R7可以是相同或不同的鹵素基團(tuán)或氫；R4-R7可以是在不同并列中有鹵素的硝基或疊氮基，或者R4-R7還可以表示具有鹵素、硝基和疊氮基的不同的烷基(C1-6)。
在其它實施方案中，R1是D或L-核糖、D或L-木糖、D或L-阿拉伯糖、D或L-來蘇糖、D或L-赤蘚糖、D或L蘇糖；還可以是上述糖的2-脫氧、3-脫氧、5-脫氧和2，3-二脫氧衍生物，還可以是上述兩類糖的α或β-端基異構(gòu)體；烷基(C1-10)例如，甲基、乙基、丙基；芳烷基，例如，芐基、苯乙基、被取代的芐基、被取代的苯乙基；雜芳基，例如，皮考基甲基；HEM(羥基乙氧基甲氧基)、DHPM(二羥基丙氧基甲基)、或HEM & DHPM的結(jié)構(gòu)變型；R2是NR8R9，其中R8＝R9是H、CH3、C2H5異丙基、環(huán)丙基；鹵素、氯、溴；-O-R10，其中R10＝CH3、C2H5、CH2C6H5；-S-R11，其中R11＝H、CH3、C2H5、或CH2C6H5；R3是氰基；C＝NR12，其中R12是脲、被取代的脲、硫脲、被取代的硫脲；-CXNH2，其中X是＝O、＝S、＝NOH、＝N-NH2；-CR＝O，其中R是H、CH3、C2H5、C3H7；-CH2-RC＝O，其中R是H、CH3、C2H5、C3H7；或環(huán)代雜環(huán)；和R4-R7是所選擇的使用鹵素基團(tuán)Cl、Br、F或I和硝基以及疊氮基的取代基的變型。
在某些實施方案中，R1是D-呋喃核糖基、2′-脫氧-D-呋喃核糖基、5′-O-乙?；?D-呋喃核糖基、5′-O-乙?；?2′-脫氧-D-呋喃核糖基、2′，3′，5′-三-O-乙?；?D-呋喃核糖基、3′-5′-二-O-乙?；?2′-脫氧-D-呋喃核糖基；或5′-脫氧-D-呋喃核糖基、2′，3′-二O-乙?；?5′-脫氧-D-呋喃核糖基；R2是-NR8R9，其中R8＝R9＝H、CH3、C2H5、R8＝H R9＝異丙基或環(huán)丙基；其中R2＝Cl、Br；R3是氰基；C＝NR12，其中R12＝脲、硫脲；-CXNH2，其中X是＝O、＝S、＝NOH、＝N-HN-R；-RC＝O，其中R＝H、CH3、C2H5、C3H7；噻吩基、或喃基；和R4-R7是選自氯、溴、氫或硝基的環(huán)外基團(tuán)。
在一些實施方案中，所說的化合物選自下組化合物4.33、化合物4.46、化合物4.97、化合物4.117、化合物4.122、化合物4.137、化合物4.140、和化合物4.143。在某些實施方案中，所說的化合物選自化合物4.6-4.143。在其它實施方案中，所說的化合物具有抗病毒活性。在特定的實施方案中，化合物的選擇指數(shù)(對病毒而言)(通過用CC50除以IC50來進(jìn)行計算的)為至少85(例如至少85、至少90、至少95、至少100、至少110、至少125、至少150、至少170、至少190)。在另一些實施方案中，所說的選擇指數(shù)(通過用CC50除以IC50來進(jìn)行計算的)為85至195(例如85-195、95-175、100-150、或其它范圍)。在某些實施方案中，所說的組合物還包含可藥用的載體或可藥用的衍生物。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)所述化合物的前體藥物，其中式(I)如下所示 并且其中R1是烷基、鏈烯基、芳烷基、多羥基烷基、或碳水化合物；R2是鹵素、-N，R9、-O-R10、或-S-R11；R3是CN、C＝NR12、CXNH2、COR CH2COR-COR13、鹵素、環(huán)代雜環(huán)、或NO2；和R4、R5、R6、R7是氫、鹵素、硝基、或疊氮基。除非特別說明，否則式I不限于任何特定的立體化學(xué)。
在其它實施方案中，本發(fā)明提供了一些方法，其包括a)提供；i)具有病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒感染癥狀的患者；和ii)包含式(I)所述化合物的組合物，其中式(I)如下所示 并且其中R1是烷基、鏈烯基、芳烷基、多羥基烷基、或碳水化合物；R2是鹵素、-N，R9、-O-R10、或-S-R11；R3是CN、C＝NR12、CXNH2、COR CH2COR-COR13、鹵素、環(huán)代雜環(huán)、或NO2；和R4、R5、R6、R7是氫、鹵素、硝基、或疊氮基，和b)在使得可以降低或消除至少一種病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒感染癥狀的情況下給所說的患者使用所說的組合物。
在其它實施方案中，所說的病毒感染選自下組皰疹病毒感染、痘病毒感染、和肝炎病毒感染。在一些實施方案中，所說的病毒感染選自下組巨細(xì)胞病毒感染、B型肝炎病毒感染、1型單純皰疹病毒感染、2型單純皰疹病毒感染、水痘帶狀皰疹病毒感染、e-b病毒感染、6型人皰疹病毒感染、7型人皰疹病毒感染、8型人皰疹病毒感染、和C型肝炎病毒感染。
在特定的實施方案中，本發(fā)明提供了一些方法，該方法包括；a)提供；i)有心血管疾病癥狀(例如，再狹窄)的患者；和ii)包含式(I)所述化合物的組合物，其中式(I)包括
并且其中R1是烷基、鏈烯基、芳烷基、多羥基烷基、或碳水化合物；R2是鹵素、-N，R9、-O-R10、或-S-R11；R3是CN、C＝NR12、CXNH2、COR CH2COR-COR13、鹵素、環(huán)代雜環(huán)、或NO2；和R4、R5、R6、R7是氫、鹵素、硝基、或疊氮基，和b)在可以降低或消除至少一種心血管疾病癥狀(例如，再狹窄)的情況下給所說的患者使用所說的組合物。
在某些實施方案中，在患者已經(jīng)進(jìn)行手術(shù)操作后進(jìn)行所說的給藥。在另一些實施方案中，在對患者進(jìn)行血管成形術(shù)后進(jìn)行所說的給藥。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了一種或多種包含式(I)化合物的移植片固定模(例如用于心血管操作的移植片固定模)(例如用式(I)化合物涂布的移植片固定模)。在另一些實施方案中，可以將本發(fā)明的吲哚化合物(例如如式(I)所示的化合物)包裝到試劑盒中，所說的試劑盒可包括用于將所說的化合物給藥于個體的說明。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供了作為藥物的如式I所示的化合物。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療個體的病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、或心血管疾病的方法，其中所說的方法包括給所說的患者使用有效量式I的化合物或其可藥用的鹽。在其它實施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物在制備治療病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、或心血管疾病的藥物中的用途。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒或心血管疾病的藥物，其特征在于其包含式I的化合物作為活性物質(zhì)。在特定的實施方案中，本發(fā)明提供了用于制備用來治療病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒或心血管疾病的組合物的式I的化合物。
附圖簡要說明

圖1A表示TCRB和結(jié)構(gòu)相關(guān)的核苷，和圖1B表示吲哚核苷的修飾。
圖2表示2-二烷基胺-取代的吲哚核苷的合成。
圖3A表示2-單烷基胺-取代的核苷的合成，和圖3B表示2-硫甲基衍生物的合成和2-甲氧基衍生物的合成。
圖4表示3-修飾的吲哚核苷的合成3-醛的縮合。
圖5表示3-修飾的吲哚核苷的合成3-腈的縮合。
圖6A表示3-修飾的吲哚核苷3-?；胚岬暮铣桑蛨D6B表示3-修飾的吲哚核苷前體2，5，6-三氯-3-甲基吲哚的合成。
圖7表示3-修飾的吲哚核苷的合成2，5，6-三氯-3-甲基吲哚的糖基化。
圖8表示3-修飾的吲哚核苷的合成2，5，6-三氯-3-鹵代吲哚的糖基化。
圖9表示3-修飾的吲哚核苷的合成Pd-催化的3-碘衍生物的偶合。
圖10表示3-修飾的吲哚核苷3-高醛(homoaldehyde)的合成。
圖11表示糖修飾的吲哚核苷5′-脫氧呋喃核苷(ribofuranoside)的合成。
圖12表示糖修飾的吲哚核苷5-脫氧-5′-疊氮基呋喃核苷的合成。
圖13表示糖修飾的吲哚核苷5′-脫氧-5′-氟呋喃核苷的合成。
圖14表示糖修飾的吲哚核苷2′-脫氧呋喃核苷的合成。
圖15表示糖修飾的吲哚核苷5′O-酰基-呋喃核苷的合成。
圖16表示3-甲?；?2-溴吲哚核苷的合成。
圖17表示2-溴吲哚甲酰胺肟核苷的合成。
圖18表示3-乙?；?2-溴吲哚2′-脫氧呋喃核苷的合成。
定義為了幫助理解本發(fā)明，下面對許多術(shù)語進(jìn)行了定義。
這里所用的術(shù)語“脂族”或“脂族鏈”指的是一類其中碳和氫分子排列在直鏈或支鏈中的有機(jī)化合物。該鏈可包括飽和(例如，烷類)或不飽和(例如，烯類和炔類)元素。其實例非限制性地包括乙烷、乙烯、乙炔、辛烷、2-辛烯、2-辛炔、十五烷、十六烷、和二十烷。
這里所用的術(shù)語“被取代的脂族”或“被取代的脂族鏈”指的是其中至少一個脂族氫原子已經(jīng)被鹵素、氨基、羥基、硝基、硫代、酮、醛、酯、酰胺、低級脂族、被取代的低級脂族、或環(huán)(芳基、被取代的芳基、環(huán)脂族、或被取代的環(huán)脂族等)代替的脂族鏈。其實例非限制性地包括1-氯乙基等。
這里所用的術(shù)語“被取代的芳基”指的是其中在碳環(huán)上至少一個氫原子已經(jīng)被鹵素、氨基、羥基、硝基、硫代、酮、醛、酯、酰胺、低級脂族、被取代的低級脂族、或環(huán)(芳基、被取代的芳基、環(huán)脂族、或被取代的環(huán)脂族)代替的芳族環(huán)或者由不高于三個稠合環(huán)，其中至少一個是芳族環(huán)，組成的稠合的芳族環(huán)系。其實例非限制性地包括羥基苯基等。
這里所用的術(shù)語“環(huán)脂族”指的是環(huán)烷烴或者由至少一個稠合的環(huán)脂族環(huán)組成的稠合環(huán)系。其實例非限制性地包括萘烷等。
這里所用的術(shù)語“被取代的環(huán)脂族”指的是其中至少一個脂族氫原子已經(jīng)被鹵素、硝基、硫代、氨基、羥基、酮、醛、酯、酰胺、低級脂族、被取代的低級脂族、或環(huán)(芳基、被取代的芳基、環(huán)脂族、或被取代的環(huán)脂族)代替的環(huán)烷烴或者由至少一個稠合環(huán)組成的稠合環(huán)系。其實例非限制性地包括1-氯decalyl等。
這里所用的術(shù)語“雜環(huán)”指的是其中至少一個環(huán)碳原子被氧、氮或硫代替的環(huán)烷烴和/或芳基環(huán)系和/或由至少一個稠合環(huán)組成的稠合環(huán)系。其實例非限制性地包括嗎啉代等。
這里所用的術(shù)語“被取代的雜環(huán)”指的是其中至少一個脂族氫原子已經(jīng)被鹵素、羥基、硫代、硝基、氨基、酮、醛、酯、酰胺、低級脂族、被取代的低級脂族、或環(huán)(芳基、被取代的芳基、環(huán)脂族、或被取代的環(huán)脂族)代替的其中至少一個環(huán)碳原子被氧、氮或硫代替的環(huán)烷烴和/或芳基環(huán)系和/或由至少一個稠合環(huán)組成的稠合環(huán)系。其實例非限制性地包括3-氯吡喃基。
這里所用的術(shù)語“硝基”或“硝基小組”指的是NO2小組。包含硝基小組的化合物的實例非限制性地包括硝基苯。
這里所用的術(shù)語“聯(lián)結(jié)子”指的是包含至少兩個連接到不同結(jié)構(gòu)部分上的鄰近原子的鏈，其中該類原子是例如碳、氮、氧、或硫。乙二醇是一個非限制性實例。
這里所用的術(shù)語“低級-烷基-取代的-氨基”指的是包含高至并包括八個碳原子的任何烷基單位，其中所說脂族氫原子中的一個被氨基代替。其實例非限制性地包括乙基氨基等。
這里所用的術(shù)語“低級-烷基-取代的-鹵素”指的是包含高至并包括八個碳原子的任何烷基鏈，其中所說脂族氫原子中的一個被鹵素代替。其實例非限制性地包括氯乙基等。
這里所用的術(shù)語“酰基氨基”是已經(jīng)被?；陌被?。其實例非限制性地包括乙酰胺等。
這里所用的術(shù)語“個體”或“患者”指的是用本發(fā)明的方法處理的生物體。該類生物體優(yōu)選地非限制性地包括哺乳動物(例如鼠科動物、猿類動物、馬類動物、牛類動物、豬類動物、犬科動物、貓科動物等)，并且最優(yōu)選地包括人。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“個體”通常指的是將接受或者已經(jīng)接受對特征為病毒感染、心血管疾病或其它病癥的病癥進(jìn)行的治療的個體(例如，給予吲哚化合物，如式(I)所示的化合物和任選的一種或多種其它物質(zhì))。
這里所用的術(shù)語“病毒”指的是專門非細(xì)胞性復(fù)制的細(xì)胞內(nèi)寄生物。其實例非限制性地包括HIV-1、HTLV-1、6型人皰疹病毒、和A型肝炎病毒。
這里所用的術(shù)語“逆轉(zhuǎn)錄病毒”指的是具有有其自己的核酸的RNA并用酶——逆轉(zhuǎn)錄酶來將其自己的基因組復(fù)制到宿主細(xì)胞染色體DNA中的逆轉(zhuǎn)錄病毒科中的任何病毒。
這里所用的術(shù)語“病毒疾病”或“病毒感染”或“病毒障礙”或“病毒病癥”指的是由病毒造成或惡化的任何疾病、感染、病癥、或障礙。其實例非限制性地包括人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、單純皰疹病毒(HSV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、呼吸道合胞體病毒(RSV)和巨細(xì)胞病毒(CMV)。
這里所用的術(shù)語“逆轉(zhuǎn)錄病毒疾病”或“逆轉(zhuǎn)錄病毒感染”或“逆轉(zhuǎn)錄病毒障礙”或“逆轉(zhuǎn)錄病毒病癥”指的是由逆轉(zhuǎn)錄病毒造成或惡化的任何疾病、感染、病癥、或障礙。其實例非限制性地包括AIDS、T-細(xì)胞白血病、和T-細(xì)胞淋巴瘤。
這里所用的術(shù)語“抗病毒劑”、或“常規(guī)抗病毒劑”指的是治療病毒病癥所用的任何化療化合物。其實例非限制性地包括Agenerase(安潑那韋)、可比韋、Crixivan(印地那韋)、Epivir(3TC/拉米夫定)、Emtriva(恩曲他濱(FTC))、沙奎那韋軟凝膠劑(沙奎那韋)、Fuzeon(enfuvirtide)、Hivid(ddc/扎西他濱)、Hydrea(羥基脲)、Invirase(沙奎那韋)、Kaletra(洛匹那韋)、Norvir(利托那韋)、Rescriptor(地拉韋定)、Retrovir、AZT(齊多夫定)、Reyataz(atazanavir)、Sustiva(依法韋倫)、三協(xié)唯、惠滋妥(Videx)、惠滋妥EC(ddl/地達(dá)諾新)、Viracept(那芬那韋)、Viramune(奈韋拉平)、Viread(tenofovir disoproxil fumarate)、Zerit(d4T/司他夫定)、和Ziagen(阿巴卡韋)。該類化合物可以與這里所述的吲哚化合物(例如如式(I)所示的化合物)聯(lián)合。
這里所用的術(shù)語“有效量”指的是足以發(fā)揮有益或所需結(jié)果的化合物(例如，吲哚化合物，如式(I)的化合物)的數(shù)量。有效量可以以一次或多次給藥、應(yīng)用或劑量的形式被給藥并且不限于或不是要將其限于特定的制劑或給藥途徑。
這里所用的術(shù)語“共同給藥”指的是給個體使用至少兩種物質(zhì)(例如，吲哚化合物如式(I)中的化合物)或療法。在一些實施方案中，所說的兩種或多種物質(zhì)/療法的共同給藥是同時進(jìn)行的。在其它實施方案中，首先給予第一種物質(zhì)/療法，然后給予第二種物質(zhì)/療法。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的是，可以改變所用各種物質(zhì)/療法的制劑和/或給藥途徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定共同給藥的適宜劑量。在一些實施方案中，當(dāng)物質(zhì)/療法被共同使用時，各物質(zhì)/療法是以低于其適于單獨給藥劑量的劑量被給藥的。因此，在物質(zhì)/療法的共同給藥降低了已知可能有害(例如，有毒)物質(zhì)的必需劑量的方案中，尤其希望進(jìn)行共同給藥。
這里所用的術(shù)語“藥物組合物”指的是活性物質(zhì)與使得所說組合物尤其適用于體內(nèi)、在體或離體的診斷或治療應(yīng)用的惰性或活性載體的組合。
這里所用的術(shù)語“可藥用的載體”指的是任何標(biāo)準(zhǔn)的藥用載體，如磷酸鹽緩沖的鹽水溶液、水、乳液(例如，如油/水或水/油乳液)、和各種類型的潤濕劑。該組合物還包括穩(wěn)定劑和防腐劑。對于載體、穩(wěn)定劑和助劑的實例而言，(見例如，Martin，Remington′sPharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publ.Co.，Easton，PA )?？梢詫⒃擃惪伤幱玫妮d體與這里所述的吲哚化合物(例如如式(I)所示的化合物)結(jié)合起來。
這里所用的術(shù)語“可藥用的鹽”指的是在給藥于個體時能提供本發(fā)明的化合物或其活性代謝物或殘余物的本發(fā)明化合物任何可藥用的鹽(例如，酸或堿)。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，本發(fā)明化合物的“鹽”可以得自無機(jī)或有機(jī)酸和堿。酸的實例非限制性地包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、醋酸、枸櫞酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。在獲得本發(fā)明化合物以及其可藥用的酸加成鹽時可以在鹽的制備中用本身不可藥用的其它酸，如草酸作為有用的中間體。
堿的實例非限制性地包括堿金屬(例如鈉)氫氧化物、堿土金屬(例如鎂)氫氧化物、氨水、和式NW4+的化合物(其中W是C1-4烷基)等。
鹽的實例非限制性地包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、枸櫞酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、氟庚酸鹽(flucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。鹽的其它實例包括本發(fā)明化合物的陰離子與適宜陽離子如Na+、NH4+、和NW4+(其中W是C1-4烷基)等復(fù)合形成的鹽。
對于治療應(yīng)用而言，認(rèn)為本發(fā)明化合物的鹽是可藥用的。但是，還發(fā)現(xiàn)例如可以用不可藥用的酸和堿的鹽來制備可藥用的化合物或?qū)ζ溥M(jìn)行純化。
這里所用的術(shù)語“將所說化合物給藥于個體的給藥說明”以及其語法等同物包括用試劑盒中所包含的組合物來對特征為病毒感染的情況進(jìn)行治療的說明(例如，為主治醫(yī)師提供了與治療過程患者-特定特性相關(guān)的給藥劑量、給藥途徑、決策樹)。本發(fā)明的吲哚化合物(例如如式(I)所示的化合物)可以被包裝到試劑盒中，所說的試劑盒可包含將化合物給藥于個體的給藥說明。
一般性說明本發(fā)明提供了新化學(xué)化合物以及其應(yīng)用方法。本發(fā)明特別是提供了吲哚衍生物(例如如式(I)所示的化合物)和相關(guān)化合物以及用吲哚衍生物和相關(guān)化合物作為治療劑治療許多病癥的方法，所說的許多病癥包括那些與病毒感染和心血管疾病有關(guān)的病癥。
可以將式I的化合物給藥于個體來治療許多臨床情況，包括例如可用于治療和預(yù)防病毒感染或心血管病癥或例如與感染或手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。病毒感染的實例包括皰疹病毒感染、痘病毒感染、肝炎病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染、B型肝炎病毒感染、1型單純皰疹病毒感染、2型單純皰疹病毒感染、水痘帶狀皰疹病毒感染、e-b病毒感染、6型人皰疹病毒感染、7型人皰疹病毒感染、8型人皰疹病毒感染、和C型肝炎病毒感染。心血管病癥的實例包括再狹窄，例如血管成形術(shù)后的再狹窄、再閉合預(yù)防，包括溶胞或擴(kuò)張術(shù)(PTCA)后再閉合的預(yù)防、冠狀動脈旁路手術(shù)后的情況、動脈、靜脈和微循環(huán)疾病狀態(tài)、心臟梗塞、心絞痛，包括不穩(wěn)定心絞痛、血栓栓塞性疾病、形成血栓、栓塞、成人呼吸窘迫綜合征、多器官衰竭、中風(fēng)和彌撒性血管內(nèi)凝結(jié)凝固病癥。與手術(shù)有關(guān)的相關(guān)并發(fā)癥的實例包括例如手術(shù)后可能發(fā)生的深部靜脈血栓形成和近端靜脈血栓形成。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物被用作用于降低或抑制或預(yù)防個體不想要的凝結(jié)或血液凝固或血栓形成的藥物。
式I的化合物、其生理學(xué)可接受的鹽以及其其它適宜的衍生物如前體藥物可以以藥品或藥物的形式被給藥來用于治療或預(yù)防上述病癥(或其它病癥)，其可以單獨使用、彼此混合使用或者以包含至少一種作為活性成分的有效量式I的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其他適宜的衍生物與可藥用載體混合或締合的藥物組合物的形式被給藥。
在對患者進(jìn)行治療時，式I的化合物或包含其的藥物組合物可以以使得式I的化合物可以以有效量被生物獲得的任何形式或方式進(jìn)行給藥，包括口服和胃腸外途徑。例如，其可以被口服給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、鼻內(nèi)給藥、直腸給藥等。通常優(yōu)選口服給藥，但是根據(jù)特定的情況，可能其它給藥方式也是有利的，例如在疾病的急性階段，可以通過注射或輸入來進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)被治療疾病的狀態(tài)、疾病的階段、和其它相關(guān)情況容易地選擇適當(dāng)?shù)男问胶徒o藥方式。
包含式I的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其他適宜衍生物的藥物組合物或藥物可以通過用標(biāo)準(zhǔn)操作將式I的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其它適宜衍生物與一種或多種可藥用的載體物質(zhì)和/或輔助物質(zhì)混合來進(jìn)行制備，其比例和性質(zhì)可以由所選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐來確定。該藥物組合物或藥物是以眾所周知的方式來進(jìn)行制備的。所說的藥物組合物通常包含有效量一種或多種式I的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其它適宜衍生物以及適宜數(shù)量的載體以使得其包含給藥于個體的適宜劑量。所說的藥物組合物可適于口服或胃腸外應(yīng)用并且可以以例如片劑、膠囊、栓劑、溶液、混懸液、軟膏、酊劑、鼻噴霧、氣霧劑混合物、植入物、棒、微囊等形式被給藥于患者。本發(fā)明還包括一種制備包含至少一種式I的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其他適宜衍生物的藥物組合物或藥物的方法，并且其還包括式I的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其它適宜衍生物用于制備藥物，尤其是用于治療或預(yù)防上述疾病的藥物的用途。
可藥用的載體和輔助物質(zhì)指的是對個體無毒或者具有可接受的毒性(例如由適宜的管理機(jī)構(gòu)測定的)的物質(zhì)或組分。所說的載體物質(zhì)或賦形劑可以是可作為活性成分的載體或介質(zhì)的固體、半固體、或液體材料。
輔助物質(zhì)的實例有填充劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、染料、矯味劑、芳化劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、增溶劑、用于獲得緩釋作用的物質(zhì)、用于改變滲透壓的鹽、包衣劑、抗氧劑等。
對于口服給藥而言，可將式I的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其它適宜衍生物與賦形劑或惰性稀釋劑或可食用的載體混合并將其以例如片劑、膜衣片、包衣片、丸劑、錠劑、膠囊、顆粒、溶液、混懸液、乳液、酏劑、糖漿、糯米紙囊劑、口香糖等形式進(jìn)行使用，或者其可以被包封到明膠膠囊中。口服給藥的藥物組合物可以根據(jù)特定形式來進(jìn)行變化。該類藥物組合物通常包含至少1％式I的活性成分和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其他適宜衍生物并且可方便地包含高至該單位的約90％重量。式I的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其它適宜衍生物的含量優(yōu)選地為約4％至約70％重量。組合物中活性成分的數(shù)量優(yōu)選地為使得將獲得適于給藥的單位劑型的該類數(shù)量。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等還可包含例如一種或多種下面的載體和輔助物質(zhì)粘合劑，如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，如淀粉或乳糖、崩解劑如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑，如硬脂酸鎂或氫化植物油(Sterotex)；助流劑，如膠體二氧化硅。此外，還可以加入甜味劑如蔗糖或糖精或矯味劑如薄荷油、水楊酸甲酯或橙子矯味劑。當(dāng)該劑量單位形式是膠囊時，其除上面類型的物質(zhì)外，還可以包含液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可以包含可以改變所說劑量單位物理形式的各種其它材料，例如包衣。因此，可以用糖、蟲膠、或其它腸包衣劑來對片劑或丸劑進(jìn)行包衣。除活性成分外，糖漿劑還可以包含例如作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料以及著色劑和矯味劑。
對于例如胃腸外給藥而言，可將式I的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其它適宜衍生物混入到溶液或混懸液中。該溶液或混懸液例如還可包含一種或多種下面的載體或輔助物質(zhì)無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如芐醇或尼泊金甲酯；抗氧劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如醋酸鹽、枸櫞酸鹽或磷酸鹽；調(diào)節(jié)毒性的物質(zhì)如氯化鈉或葡萄糖。胃腸外給藥制劑中的式I化合物和/或它們的生理學(xué)可接受的鹽和/或其它適宜衍生物的含量可以進(jìn)行變化。其通常包含至少0.1％重量式I的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其他適宜衍生物并且其含量可高至90％重量。式I的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其它適宜衍生物的含量優(yōu)選地為約0.1％至50％。胃腸外制劑可以被包封到例如安瓿、一次性注射器、多劑量玻璃或塑料小瓶、或輸液瓶中。用于微囊、植入物和棒的適宜賦形劑有例如乙醇酸和乳酸的混合聚合物。
式I的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或其其它適宜衍生物在藥物組合物中的存在量一般為約0.5mg至約1g，優(yōu)選地為約1mg至約500mg。除作為活性化合物的一種或多種式I的化合物和/或一種或多種其生理學(xué)可接受的鹽和/或其一種或多種其它適宜衍生物外，本發(fā)明的藥物組合物還可以包含一種或多種其它藥理學(xué)活性化合物。在制備各種藥物組合物時所用的任何材料都應(yīng)是藥學(xué)純的并且在所用的數(shù)量是無毒的。
在另一個更一般性的實施方案中，本發(fā)明提供了包含至少一種式I的化合物和/或其鹽和/或其其他適宜衍生物與一種或多種惰性載體混合或者另外締合的組合物。這些組合物例如可用作測定標(biāo)準(zhǔn)品、作為大量裝貨的常規(guī)手段、藥物組合物或制備藥物組合物的起始材料。該類組合物中式I化合物的數(shù)量通常在約0.001％至約90％重量之間變化。惰性載體可以是不會降解式I的化合物或與其發(fā)生共價反應(yīng)的任何材料。適宜惰性載體的實例有水；水性緩沖液，如，例如這些通常用于高效液相色譜(HPLC)分析的緩沖液；有機(jī)溶劑，如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；和可藥用的載體和/或輔助物質(zhì)。式I的化合物還可在其它化合物的制備，尤其是在其它藥理學(xué)活性化合物的制備中用作起始材料或化學(xué)中間體。本發(fā)明化合物向本發(fā)明其它化合物進(jìn)行該類轉(zhuǎn)化的實例如上面所討論的那樣，并且在下面對其進(jìn)行了詳細(xì)討論。對于這種應(yīng)用而言，除式I的化合物及其生理學(xué)可接受的鹽外，不適于或者較不適宜用作藥物的式I化合物的其它鹽也是有用的。因此，本發(fā)明還涉及式I的化合物以及其一般作為化學(xué)中間體的鹽，尤其是作為制備藥理學(xué)活性化合物的中間體的鹽。本發(fā)明的主題還有在上下文所述的式I化合物的合成中所用的中間體以及其用作化學(xué)中間體，尤其是作為制備藥理學(xué)活性化合物中的中間體的用途。
實驗用下面的實施例來對本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案和方面進(jìn)行證明和進(jìn)一步說明，并不是要用其對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。
在下面的實驗公開中，使用下面的縮寫N(當(dāng)量)；M(摩爾)；mM(毫摩爾)；μM(微摩爾)；mol(摩爾)；mmol(毫摩爾)；μmol(微摩爾)；nmol(納摩爾)；pmol(微微摩爾)；g(克)；mg(毫克)；μg(微克)；ng(納克)；1或L(升)；ml(毫升)；μl(微升)；cm(厘米)；mm(毫米)；μm(微米)；nm(納米)；DS(硫酸葡聚糖)；和C(℃)。
實施例1吲哚核苷的合成本實施例對吲哚核苷以及各種吲哚核苷的合成進(jìn)行了描述。已經(jīng)報道了苯并咪唑核苷2，5，6-三氯-1-(β-D-呋喃核糖基)苯并咪唑(Townsend等人，J.Med.Chem.1995，38，4098-4105，其在這里被引入作為參考；見TCRB，4.1，圖1A)是體外有效的和選擇性的人巨細(xì)胞病毒(HCMV)復(fù)制抑制劑。因為TCRB的體內(nèi)不穩(wěn)定性(Good等人，AntiviralRes.1994，23(S)，103，其在這里被引入作為參考)，所以已經(jīng)合成了這種開拓性化合物的許多類似物，期望某些修飾能在維持其效力和選擇性的同時增加糖苷鍵的穩(wěn)定性。以不同雜環(huán)堿為基礎(chǔ)的類似物的合成尤其有生產(chǎn)價值。
在這些新合成法中所用的替代雜環(huán)是吲哚，其與一個氮原子被碳代替的苯并咪唑類似。令人吃驚地是，2，5，6-三氯-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.2，圖1A)——TCRB的直接類似物對HCMV沒有活性，同時也沒有細(xì)胞毒性(Chen等人，J.Med.Chem.2000，43，2449-2456，其在這里被引入作為參考)。但是，證明了在吲哚環(huán)的3-位上被取代的一些衍生物的活性很高(Chen，J.J.一些吡嗪、吲哚、和喹啉核苷的合成研究.Ph.D.thesisDepartment of Chemistry；University ofMichiganAnn Arbor，MI，1998，其在這里被引入作為參考)。這些類似物中最有效和最具選擇性的是2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，圖1A)，其對HCMV的IC50為0.23μM，對未被感染的宿主細(xì)胞的CC50為45μM?；衔?.3的選擇指數(shù)為195(通過用CC50除以IC50來進(jìn)行計算的)，其高于所報道的TCRB的為82的選擇指數(shù)(見Tonwsend等人，同上)。
對抗病毒活性的機(jī)理進(jìn)行的初步研究表明3-甲?；胚岷塑?.3(圖1A)是以與TCRB的方式相似的方式起作用的。因為化合物4.2——TCRB(4.1)的直接類似物無活性，但是3-甲?；胚岷塑?.3甚至比TCRB更有效，所以認(rèn)為3-取代的吲哚核苷4.3(圖1A)出眾的抗病毒活性是由于在該環(huán)系的3-位上存在氫鍵。因此，本發(fā)明合成了一系列吲哚核苷并對其進(jìn)行評估，與之前合成的類似物相比，其抗病毒活性增加和/或細(xì)胞毒性降低。
2-取代的吲哚核苷就三氯苯并咪唑核苷(Migawa等人，J.Med.Chem.1998，41，1242-1251，其在這里被引入作為參考)而言，用吸電子取代基在3-位上對吲哚進(jìn)行的2-氯取代易受親核置換的影響。因為在2-位上包含被取代的胺的苯并咪唑核苷1263W94對HCMV十分有效(Biron等人，Agents Chemother.2002，46，2365-2372)，所以計劃了一系列在2-位上具有單-和二-烷基胺的吲哚核苷類似物。
出乎意料地是，二甲胺與未被保護(hù)的核苷4.3(見Chen Thesis，同上)(圖4.2)的反應(yīng)不能進(jìn)行，既使在升高的溫度下也不能進(jìn)行反應(yīng)。但是，二甲胺與亞異丙基保護(hù)的核苷4.7(Chen等人，同上)可以在室溫下順暢地發(fā)生反應(yīng)，從而得到所需的2-二甲基氨基衍生物4.8(圖2)。然后，通過用90％三氟醋酸水溶液進(jìn)行處理將化合物4.8(圖2)去保護(hù)，從而得到所需的核苷類似物5，6-二氯-2-二甲基氨基-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.6，圖2)。還不清楚核苷4.3和亞異丙基保護(hù)的同源物4.7之間反應(yīng)性有差異的原因，但是在隨后的合成中一直用其來指導(dǎo)化學(xué)選擇性。對于替換2-氯取代基的有效方法而言，還尋求其它類似物。因此，將被保護(hù)的核苷4.7與吡咯烷反應(yīng)，從而在去保護(hù)后得到2-(N-吡咯烷子基)衍生物4.10。亞異丙基保護(hù)的3-氰基同源物(4.11，圖2)的反應(yīng)也可以順暢地在上面的條件下進(jìn)行，從而在用三氟醋酸去保護(hù)后得到該3-腈的2-二甲基氨基和3-(N-吡咯烷子基)類似物(4.14和41.5，圖2)。
最初假定合成相應(yīng)的2-單烷基氨基化合物將不能連續(xù)向前。預(yù)想了一種需要使用“保護(hù)的”單烷基胺來避免可能同時形成的亞胺的反應(yīng)流程圖。因此，認(rèn)為被保護(hù)的吲哚核苷4.7與對-甲氧基芐基甲基胺的反應(yīng)將產(chǎn)生不對稱的2-二烷基氨基衍生物4.17。然后，可以以常規(guī)方式，用90％的三氟醋酸水溶液，然后用DDQ將化合物4.17(圖3A)去保護(hù)以除去該對-甲氧基芐基保護(hù)基并得到所需的類似物5，6-二氯-2-甲基氨基-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.18，圖3A)。偶然發(fā)現(xiàn)，這些額外的步驟并不是必需的。在試圖合成亞胺衍生物4.20時，將母體核苷4.3與甲胺在乙醇中的溶液進(jìn)行反應(yīng)。令人吃驚地是，其不是被分離出來的亞胺。與上面所觀察到的趨勢相反，其中被完全保護(hù)的核苷類似物4.3的2-氯取代基抵抗親核置換，在這種情況中分離出來的唯一產(chǎn)品是5，6-二氯-2-甲基氨基-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.18，圖3A)。利用這種消息，還合成了相應(yīng)的2-異丙基氨基衍生物(4.19，圖3A)。
為了確定是否其它2-取代基對這一系列化合物的活性具有有益影響，還制備了2-甲氧基-和2-硫代甲氧基-衍生物。在用過量甲醇鈉對5′-O-乙?；颂擒?.24(圖3B)去保護(hù)期間以副產(chǎn)物形式得到所需的產(chǎn)物，但是其收率低。同樣，在堿性條件下努力進(jìn)行的亞胺酸鹽的合成反而產(chǎn)生了2-甲氧基衍生物4.26(圖3B)。
3-取代的吲哚核苷用三種一般性方法來制備這類化合物。首先，直接對現(xiàn)存的核苷類似物4.3-4.5(圖1A)進(jìn)行修飾。其次，通過親電加成來進(jìn)行3-未取代的核苷4.2(圖1A)以及其被保護(hù)的類似物的修飾。第三，通過合成適宜的雜環(huán)，然后將其糖基化并在對糖部分進(jìn)行處理來制備用這些方法中任何一種不能合成的目標(biāo)化合物。
因為芳族醛和腈為修飾提供了許多機(jī)會，所以可便利地對衍生物4.3和4.4(圖3B)進(jìn)行修飾。該醛衍生物2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，圖4)可以與許多包含胺的不同化合物進(jìn)行加成-脫水反應(yīng)。該縮氨基脲和硫代縮氨基脲(4.27和4.28，圖4)是分別通過將4.3(圖4)與氨基脲和硫代氨基脲進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行合成的。肟4.29和4.30(圖4)是用相似的方式分別由羥胺和甲氧基胺來進(jìn)行制備的。肼基甲酸酯4.31(圖4)是類似地用肼基甲酸甲酯制得的。
芳族腈也可以與有效的親核試劑進(jìn)行加成反應(yīng)或者在酸催化下進(jìn)行反應(yīng)。因此，甲酰胺肟4.33(圖5)可以通過將2，5，6-三氯-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.4，圖5)與羥胺反應(yīng)來進(jìn)行合成。亞氨酸鹽4.34是后一種策略的實例，其是通過將4.4(圖5)與無水甲醇和干燥HC l氣體進(jìn)行反應(yīng)來合成的。
為了確定其它酰基取代基(即乙?；⒈；?是否能在3-位被耐受，繼續(xù)合成一些其它4.3的?；苌?圖1A)。用醋酸酐在升高的溫度下將已知中間體4.38(Chen Thesis)(圖6A)的5′-羥基乙?；?。然后，用Vilsmeier-Haack條件(用二甲基乙酰胺)對這種被充分保護(hù)的核苷類似物進(jìn)行處理。該Vilsmeier-Haack條件已經(jīng)用DMF作為溶劑成功地將以前的吲哚核苷(Chen Thesis)甲?；?，但是不幸地是，在相同條件下用二甲基乙酰胺作為溶劑時沒有發(fā)生反應(yīng)。用乙酰氯和氯化鋁對4.39(圖6A)進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)Friedel-Crafts酰化雖然產(chǎn)生了所需的3-乙?；胚岷塑?.40，但是其產(chǎn)率很低。然后，用一種2-步操作將這種中間體去保護(hù)，首先用90％三氟醋酸，然后用甲醇性甲醇鈉進(jìn)行處理，得到所需的2，5，6-三氯-3-乙?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.46，圖6A)。
用相同的操作來合成3-丙?；苌?.47(圖6A)。將2，5，6-三氯-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.39，圖6A)在Friedel-Crafts條件下用丙酰氯酰化并分兩步將其去保護(hù)，得到所需的2，5，6-三氯-3-丙?；?1-(ββ-D-呋喃核糖基)吲哚(4.47，圖6A)。
還希望獲得3-三氟乙酰基衍生物4.48(圖6A)。一種利用BF3SMe2和三氟醋酸酐的操作(Kiselyov等人，Tetrahedron Lett.1995，36，4005-4008，其在這里被引入作為參考)產(chǎn)生了需要的中間體4.42(圖6A)。用三氟醋酸，然后用位于甲醇中的甲醇鈉對該中間體去保護(hù)得到了所需的產(chǎn)物4.48(圖6A)。
為了合成該3-甲基衍生物所需的雜環(huán)，首先用Cocker和Grayson方法(Cocker等人，J.Chem.Soc.Perkin I1975，1347-1352，其在這里被引入作為參考)的變型將該已知的3，4-二氯苯基乙酸甲酯(Deutsch等人，Med.Chem.Res.1999，9，213-222，其在這里被引入作為參考)(4.49，圖6B)甲基化。因此，用氨基鈉在液氨中在-78℃下將4.49去保護(hù)并用碘甲烷對其進(jìn)行處理，得到2-(3，4-二氯苯基)丙酸甲酯(4.50，圖6B)。對氨基鈉和碘甲烷的數(shù)量進(jìn)行優(yōu)化，得到一種以良好的收率制備出所需化合物的方法，該方法基本沒有二甲基化類似物。用HNO3/H2SO4對其苯環(huán)進(jìn)行硝化，然后將其硝基還原，得到中間體2-(6-氨基-3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(4.52，圖6B)。在醋酸中將這種中間體環(huán)化成羥吲哚4.53(圖6B)。然后，用氧氯化磷和咪唑?qū)⒒衔?.53氯化(根據(jù)Chen的方法；見Chen等人)，得到所需的2，5，6-三氯-3-甲基吲哚(4.54，圖6B)。
就正在進(jìn)行的所需的吲哚衍生物而言，注意力轉(zhuǎn)到對這種雜環(huán)的糖基化。用與該3-未被取代的類似物(Chen等人)的方式相似的方式用被保護(hù)的呋喃核糖基氯化物4.55(Rosemeyer等人，Helv.Chim.Acta 1988，71，1573-1585；和Wilcox等人，Tetrahedron Lett.1986，27，1011-1014，二者在這里都被引入作為參考)(圖7)來合成糖基化的中間體4.56(圖7)的努力僅得到了少量所需的材料。這是一種令人感到困惑的結(jié)果，因為在3-位進(jìn)行的甲基加成對吲哚中的電子分布的影響應(yīng)該十分微小。實際上將預(yù)料到其收率更高，這是因為已經(jīng)消除了3-位糖基化的競爭反應(yīng)。其促使建立了另一種合成所需核糖苷的方法。
2，5，6-三氯-3-甲基吲哚(4.54，圖7)與被保護(hù)的2-脫氧呋喃核糖基氯化物4.57的縮合(見Rolland等人，Synth.Commun.1997，27，3505-3511；其在這里被引入作為參考)(圖7)以良好的收率得到了被保護(hù)的2′-脫氧呋喃核糖基吲哚核苷4.58(圖7)。用甲醇鈉在甲醇中將這種核苷類似物去保護(hù)，然后將其5′-羥基保護(hù)為龐大和強(qiáng)健的叔-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)醚。其3′-羥基的空間位阻太大，從而使得不易于被硅烷化，隨后，用甲磺酰氯將其甲磺?；⑺玫谋槐Ｗo(hù)和甲磺?；暮塑疹愃莆?4.60，圖7)用叔-丁醇鉀在含水DMSO中進(jìn)行處理(Cao等人Helv.Chim.Acta 1992，75，1267-1273，其在這里被引入作為參考)，得到2′，3′-二脫氧-2′，3′-二氫核苷類似物4.61(圖7)。用催化量的四氧化鋨和N-甲基嗎啉-N-氧化物在丙酮/水中將其二羥基化，得到所需的核苷類似物2，5，6-三氯-3-甲基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.62，圖7)。
還合成了3-氯-和3-碘取代的吲哚核苷(4.74和4.75，圖8)。與3-甲基衍生物4.62(圖7)的情況相同，需要首先用糖基化來合成所需的雜環(huán)，在后面的合成中進(jìn)行糖處理。因此，用N-氯琥珀酰亞胺將2，5，6-三氯吲哚(4.63，圖8)氯化或者用N-碘琥珀酰亞胺將其碘化，從而以良好的收率得到2，3，5，6-四鹵代吲哚4.64和4.65(圖8)。然后，用與上面的甲基類似物的處理方式相同的方式對其進(jìn)行處理。用α-氯糖3，5-二-O-對-甲苯?；?2-脫氧-β-D-呋喃核糖基氯(4.57，圖8)將二者糖基化為鈉鹽。在用甲醇鈉在甲醇中將其去保護(hù)后，將該化合物在5′-位硅烷化和在2′-位甲磺?；?。對該甲磺酸酯進(jìn)行堿-誘導(dǎo)的消除，然后將中間體2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫核苷4.72和4.73二羥基化(圖8)，得到所需的核苷類似物2，3，5，6-四氯-1-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.74，圖8)和2，5，6-三氯-3碘-1-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.75，圖8)。
用前體2，5，6-三氯-3-碘-1-(3，5-二-O-對-甲苯酰基-2-脫氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.67，圖9)用Huff等人(用Modified Suzuki交叉偶合進(jìn)行的不對稱聯(lián)芳基的合成4-聯(lián)苯基醛。In OrganicSyntheses，第75卷；Smith，A.B.，第III版；American ChemicalSocietyWashington，DC，1997；第53-60頁；其在這里被引入作為參考)方法的變型確定合成碘代類似物的偶合反應(yīng)條件。將該被碘化的吲哚核苷與所需的芳基硼酸在存在醋酸鈀、一種膦配體和堿的情況下進(jìn)行反應(yīng)，以良好的收率得到所需的產(chǎn)物4.76和4.77(圖9)。在甲醇性甲醇鈉的標(biāo)準(zhǔn)條件下將這些產(chǎn)物去保護(hù)，得到3-芳基-2′-脫氧呋喃核糖基吲哚核苷4.78和4.79(圖9)。
在所確立的適宜條件下，還合成了相應(yīng)的呋喃核糖基衍生物。分兩步將該3-碘吲哚衍生物4.75(圖9)保護(hù)為5′-O-MOM-2′，3′-O-亞異丙基衍生物的形式以避免可能同時形成的硼酸酯。以與上述方式相同的方式將該被保護(hù)的中間體4.81(圖9)與2-呋喃硼酸和3-噻吩硼酸偶合，然后用含水的甲醇性HCl將其去保護(hù)，得到所需的3-芳基核苷衍生物4.84和4.85(圖9)。
另一個希望的合成目標(biāo)是3-高醛4.92(圖10)。建立了一種從已知的3-甲?；苌?.89(圖10)開始的方法。將該醛用得自氯化(甲氧基甲基)三苯基磷的Wittig試劑進(jìn)行處理，得到乙烯醚4.90(圖10)。預(yù)期用含水的甲醇性HCl對這種化合物進(jìn)行處理將暴露該醛和除去丙酮化合物保護(hù)劑，但是還發(fā)生了兩個另外的副反應(yīng)。5′-O-乙酸酯的乙酰轉(zhuǎn)移作用充分將該糖部分去保護(hù)，并立即將所釋放出來的醛保護(hù)為二甲基乙縮醛的形式。然后，將由此獲得的中間體用90％三氟醋酸水溶液進(jìn)行處理，得到所需的3-高醛4.92(圖10)。
糖修飾的吲哚核苷該吲哚核苷的糖(二醇)部分可進(jìn)行許多修飾，在這里對這些修飾進(jìn)行了舉例說明。為了合成5′-脫氧類似物，必需構(gòu)建適宜修飾的核苷。因此，首先合成5′-O-甲苯磺酸酯4.93(圖11)，用硼氫化鈉在DMSO中將這種化合物還原(Hutchins等人，Tetrahedron Lett.1969，40，3495-3498，其在這里被引入作為參考)，得到所需的中間體4.94(圖4.11)。然后，該合成可分開合成兩種所需的3-取代的核苷類似物。以常規(guī)方式用氧氯化磷在DMF中或者用異氰酸氯磺酰酯，然后用DMF和水對該被脫氧的中間體4.94進(jìn)行處理，分別得到被保護(hù)的中間體4.95和4.96(圖11)。用90％三氟醋酸水溶液將這些化合物去保護(hù)，得到所需的核苷類似物4.97和4.98(圖11)。
為了合成5′-脫氧-5′-疊氮基衍生物4.102和4.103(圖12)，再次使用該被保護(hù)的5′-O-甲苯磺酸酯4.93(圖12)。用疊氮化鈉在溫?zé)岬腄MF中對該甲苯磺酸酯進(jìn)行置換，得到被保護(hù)的5′-脫氧-5′-疊氮基核苷類似物4.99(圖12)。然后，將化合物4.99與氧氯化磷在DMF中進(jìn)行反應(yīng)，或者與異氰酸氯磺酰酯，然后與DMF和水進(jìn)行反應(yīng)，然后用90％三氟醋酸水溶液進(jìn)行處理，得到所需的類似物2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(5-脫氧-5-疊氮基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.102，圖12)和2，5，6-三氯-3-氰基-1-(5-脫氧-5-疊氮基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.103，圖12)。
用類似的策略來合成兩種5′-脫氧-5′-氟類似物。將部分被保護(hù)的中間體4.38(圖13)用Deoxofluor試劑(因為其穩(wěn)定性，所以與DAST相比更優(yōu)選這種制劑；見Lal等人，J.Org.Chem.1999，64，7048-7054，其在這里被引入作為參考)進(jìn)行處理，得到被氟化的中間體4.104(圖13)。與上面5′-脫氧核苷類似物的合成一樣，將這種萬用的中間體用氧氯化磷在DMF中進(jìn)行處理，或者用異氰酸氯磺酰酯，然后用DMF進(jìn)行處理，在用90％三氟醋酸水溶液將該丙酮化合物4.105和4.106(圖13)去保護(hù)后，得到被氟化的核苷類似物4.107和4.108(圖13)。
還合成了一系列2′-脫氧核苷?？梢詫⑺璧娜〈惭b在該雜環(huán)上，然后對該被修飾的雜環(huán)糖基化。將2，5，6-三氯吲哚(Chen等人)(4.111，圖14)用氧氯化磷在DMF中進(jìn)行處理，或者用乙酰氯和四氯化錫在二氯甲烷和硝基甲烷進(jìn)行處理(Ottoni等人，OrganicLetters 2001，3，1005-1007，其在這里被引入作為參考)，分別得到2，5，6-三氯-3-甲?；胚?4.112，圖14)和2，5，6-三氯-3-乙?；胚?4.115，圖14)。然后，用被保護(hù)的2-脫氧呋喃核糖基氯4.57(圖7)將這些化合物(4.112和4.115，圖14)糖基化，以良好的收率得到所需的被保護(hù)的核苷類似物4.113和4.116(圖7)。但是，在去保護(hù)期間，觀察到兩種十分不同的行為。雖然如期制得了所需的3-乙酰基衍生物4.117(圖14)，但是用許多不同去保護(hù)操作中的任何一種都未能獲得相應(yīng)的3-甲?；苌?。從4.113(圖14)中分離出來的唯一產(chǎn)物是2-甲氧基衍生物4.114(圖14)。3-氰基衍生物的去保護(hù)得到了中間結(jié)果，同時制備出所需的2-氯(4.119，圖14)和不希望的2-甲氧基(4.120，圖14)衍生物。
以前(圖6A)合成出了5′-O-乙?；Ｗo(hù)的衍生物2，5，6-三氯-3-乙酰基-1-(5-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.43，圖6A)并發(fā)現(xiàn)其抗病毒活性與完全去保護(hù)的類似物2，5，6-三氯-3-乙?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.46，圖6A)相當(dāng)。為了確定3-醛4.3和3-腈4.4的5′-O-乙?；愃莆?圖1A)是否表現(xiàn)出相似的活性，開始進(jìn)行這兩類化合物的合成(4.122和4.124，圖15)。
因此，將被完全保護(hù)的3-未取代的吲哚核苷衍生物4.39(圖15)用氧氯化磷在DMF中進(jìn)行處理或者用異氰酸氯磺酰酯，然后用DMF進(jìn)行處理，分別得到所需的被保護(hù)的核苷類似物4.121和4.123(圖15)。然后，用90％三氟醋酸水溶液除去該亞異丙基保護(hù)基，得到所需的5′-O-乙酰基保護(hù)的類似物4.122和4.124(圖15)。由被部分保護(hù)的3-甲?；虚g體4.7(圖15)合成了另外的類似物，而不是合成了被部分保護(hù)的3-未取代的類似物4.38(圖6A)，努力將完成該系列所需的合成操作的數(shù)目最小化。也希望合成不對稱的碳酸酯4.130(圖15)以確定酰基和碳酸酯取代基之間反應(yīng)性的差異是否對化合物的抗病毒性質(zhì)具有相似的影響。因此，用適宜的酸酐或氯甲酸甲酯來合成被保護(hù)的5′-O-取代的核苷4.125-4.127(圖15)。在常規(guī)條件下除去該丙酮化合物保護(hù)基，從而得到5′-O-?；苌?.128和4.129(圖15)以及碳酸甲酯4.130(圖15)。
溴化吲哚核苷已經(jīng)列舉了少量2-溴類似物來說明這些化合物在無細(xì)胞毒性的劑量下也具有有用的抗病毒活性。合成了母體化合物4.3的類似物(圖1A)和5′-O-乙酰酯衍生物4.122(圖15)、以及甲酰胺肟4.33(圖5)和3-乙?；?2′-脫氧類似物4.117(圖14)。
用這些合成2-氯類似物的平行操作合成了該呋喃核糖基類似物。用氯糖4.55(圖7)將2-溴-5，6-二氯吲哚(Chen Thesis)(4.131，圖16)糖基化。用氟化銫將所得的呋喃核苷去保護(hù)，然后重新將其保護(hù)為醋酸酯形式，得到共同的中間體4.134(圖16)。為了合成3-甲酰基衍生物，用溴氧化磷和DMF制備出所需的2-溴類似物4.135(圖16)。通過用90％三氟醋酸水溶液，然后如以前所述那樣，通過用甲醇性甲醇鈉對4.135(圖16)進(jìn)行處理來完成合成，以良好的收率得到了4.136和4.137(圖16)。
還由中間體4.134(圖17)合成了甲酰胺肟4.140(圖17)。用異氰酸氯磺酰酯，然后用DMF和水將化合物4.134氰化，得到3-氰基吲哚核苷4.138(圖17)。在90％三氟醋酸水溶液中將該丙酮化合物去保護(hù)，然后用甲醇性羥胺對其進(jìn)行處理(其在原位將該5′-O-醋酸酯去保護(hù))，并在長時間反應(yīng)后形成了所需的甲酰胺肟4.140(圖4.17)。
再次由已知的雜環(huán)2-溴-5，6-二氯吲哚(4.131，圖4.22)來進(jìn)行3-乙?；?2′-脫氧吲哚核苷4.117(圖4.14)的2-溴類似物的合成。通過除去所有來源的可交換的氯化物并用四溴化錫和乙酰溴，以中等收率合成了所需的2-溴-5，6-二氯-3-乙?；胚?4.141，圖18)。對于正在進(jìn)行的適宜的雜環(huán)而言，如前所述那樣進(jìn)行糖基化反應(yīng)并用甲醇鈉在甲醇中將中間體4.142(圖4.18)去保護(hù)，得到所需的核苷類似物4.143(圖4.18)。
實施例2化合物的合成和生物學(xué)評估本實施例對上述化合物的生物學(xué)評估進(jìn)行了描述。特別是對幾乎所有具有一些抗病毒活性的化合物中的各化合物的抗病毒活性進(jìn)行了試驗。
在下表中舉例說明了上述各化學(xué)系列中一種成員的抗病毒活性。用如下面實驗部分所述的人巨細(xì)胞病毒(HCMV)和1型單純皰疹病毒(HSV-1)試驗證明了這些化合物的抗病毒活性。在靜止的人包皮成纖維細(xì)胞(HFF cells)以及也在下面的實驗部分進(jìn)行了描述的生長性KB細(xì)胞中對細(xì)胞毒性進(jìn)行了測量。

各組成員表現(xiàn)出抗病毒活性，一些成員在比其在未被感染細(xì)胞中產(chǎn)生細(xì)胞毒性的這些濃度低至少100倍的濃度下對HCMV有活性。
A.實驗部分一般性化學(xué)操作。在使用前，所有的溶劑都用已知的操作進(jìn)行了干燥；所有的試劑都得自商業(yè)來源或者是用文獻(xiàn)操作合成的，并且除非特別說明，否則在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下被使用。除非特別說明，否則空氣敏感的反應(yīng)是在氬氣的略微為正性的壓力下進(jìn)行的。室溫為20-25℃。除非特別說明，否則溶劑的蒸發(fā)是在減壓下(水泵，12mmHg)，在低于40℃下完成的。色譜溶劑系統(tǒng)是以v∶v比例表達(dá)的或者被表達(dá)為％v形式。熔點是在Mel-Temp裝置上測定的，并且未校正。薄層色譜是在得自Analtech(Newark，DE)的硅膠GHLF板上進(jìn)行的。除非特別說明，否則在UV光下在254nm下對色譜進(jìn)行目測檢測。1H-NMR譜是在300MHZ下在Bruker DPX300光譜計上或者在500MHz下在BrukerDRX500光譜計上獲得的。13C-NMR譜是在75MHz下在Bruker DPX300光譜計上或在125MHz下在Bruker DRX500光譜計上獲得的。19F-NMR譜是在300MHz下在Bruker DPX300光譜上獲得的。1H的化學(xué)位移是相對于內(nèi)標(biāo)(0.00ppm)四甲基硅烷測得的；13C的化學(xué)位移是相對于所用的溶劑(對DMSO-d6而言為39.52ppm和對CDCl3而言為77.23ppm)測得的；19F的化學(xué)位移是相對于外標(biāo)TFA(-76.50ppm)測得的。質(zhì)譜是在University of Michigan Department of Chemistry MassSpectrometry設(shè)備上進(jìn)行的。元素分析是在University of MichiganChemistry Department Elemental Analysis設(shè)備上進(jìn)行的。
5，6-二氯-2-二甲基氨基-3-甲?；?1-(2，3-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.8)。
向溶解于DMF(1mL)中的2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(2，3-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)-吲哚(4.7，100mg，0.24mmol)溶液中加入40％二甲胺水溶液(1mL)。將所得的混合物在室溫下攪拌16小時，然后，蒸發(fā)掉溶劑(0.5mmHg，40C)，得到一種淡黃色晶狀固體。將該殘余物混懸于水(10mL)和鹽水(40mL)中并將該水性混懸液用EtOAc萃取(2×25mL)。將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種淡黃色晶狀固體。將該固體溶解于CHCl3(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用1∶2的己烷∶EtOAc進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到81mg(79％)白色晶狀固體形式的4.8Rf0.5(1∶2己烷∶EtOAc)；mp 206-207℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.29(s，1H)，7.99(s，1H)，5.89(d，1H)，5.40(t，1H，D2O exch.)，5.16(m，1H)，5.07(m，1H)，4.12(m，1H)，3.74(s，2H)，3.20(s，6H)，1.60(s，3H)，1.35(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.25，158.96，131.36，126.13，125.38，124.85，120.96，114.99，114.80，106.38，89.90，83.62，81.11，79.53，60.38，45.02，27.19，25.35。
5，6-二氯-2-(N-吡咯烷子基)-3-甲?；?1-(2，3-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.9)。
向溶解于DMF(1mL)中的2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(2，3-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)-吲哚(4.7，100mg，0.24mmol)的溶液中加入吡咯烷(1mL)。將所得的混合物在室溫下攪拌16小時，然后，蒸發(fā)掉溶劑，得到一種淡黃色油狀物。將該殘余物混懸于水(10mL)和鹽水(40mL)中并用EtOAc(2×25mL)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種淡黃色油狀物，其在靜置時固化。將該固體溶解于CHCl3(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理用1∶2的己烷∶EtOAc進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到75mg(69％)白色晶狀固體形式的4.9Rf0.5(1∶2己烷∶EtOAc)；mp 119-120℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，5.88(d，1H)，5.33(t，1H，D2O exch.)，4.99(m，2H)，4.05(s，1H)，3.62(m，6H)，1.99(q，4H)，1.51(s，3H)，1.28(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ183.29，155.95，131.88，127.63，125.21，123.96，120.48，114.79，114.69，104.82，90.66，83.53，80.98，79.43，60.28，54.26，27.19，25.49，25.33。
5，6-二氯-2-二甲基氨基-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.6)。
將5，6-二氯-2-二甲基氨基-3-甲?；?1-(2，3-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.8，74mg，0.17mmol)溶解于90％TFA水溶液(5mL)中，并將所得的溶液在室溫下攪拌2分鐘。在真空下除去過量的溶劑，并將殘余的油狀物混懸于5％Na2CO3水溶液(20mL)中。用EtOAc(2×25mL)對該水性混懸液進(jìn)行萃取并將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(25mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色固體。將該粗品溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用75％MeOH/水進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到57mg(85％)白色粉末狀4.6mp 181-182℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.27(s，1H)，8.24(s，1H)，5.72(d，1H)，5.34(m，2H，D2Oexch.)，5.21(d，1H，D2O exch.)，4.50(q，1H)，4.12(t，1H)，3.92(d，1H)，3.68(s，2H)，3.17(s，6H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.09，159.90，131.82，126.27，125.07，124.48，120.80，115.46，106.28，88.41，85.57，70.33，69.77，61.15，44.94。HRMS(EI)m/z C16H18Cl2N2O5的計算值388.0593，實測值388.0596。C16H18Cl2N2O5·1/4H2O的分析計算值C，48.81；H，4.74；N，7.11；實測值C，48.69；H，4.83；N，6.94。
5，6-二氯-2-吡咯烷子基-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.10)。
將5，6-二氯-2-吡咯烷子基-3-甲?；?1-(2，3-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.9，65mg，0.14mmol)溶解于90％TFA水溶液(5mL)中并將所得的溶液在室溫下攪拌2分鐘。在真空下除去過量的溶劑，將殘余的油狀物混懸于5％Na2CO3水溶液(20mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×25mL)萃取并將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(25mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色固體。將該粗品溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用75％MeOH/水進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到39mg(66％)白色粉末形式的4.10mp 131-134℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.33(s，1H)，8.17(s，1H)，5.71(d，1H)，5.34(m，1H，D2O exch.)，5.23(d，1H，D2O exch.)，5.18(d，1H，D2O exch.)，4.43(q，1H)，4.09(m，1H)，3.91(m，1H)，3.68(d，4H)，1.99(m，4H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ182.93，156.97，132.27，127.85，124.81，123.41，120.26，115.04，104.56，89.19，85.32，69.77，69.63，61.00，54.07，25.52。HRMS(EI)m/zC18H20Cl2N2O5的計算值414.0749，實測值414.0733。
C18H20Cl2N2O5·1/2H2O的分析計算值C，50.96；H，4.99；N，6.60；實測值C，51.20；H，5.21；N，6.54。
5，6-二氯-2-二甲基氨基-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.14)。
將5，6-二氯-2-二甲基氨基-3-氰基-1-(2，3-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.12，100mg，0.23mmol)溶解于90％TFA水溶液(5mL)中并將所得的溶液在室溫下攪拌2分鐘。然后，在真空下除去過量的溶劑并將殘余的油狀物混懸于5％Na2CO3水溶液(20mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×25mL)萃取，并將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(25mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色固體。將該粗品溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相硅膠柱色譜對其進(jìn)行處理，用75％MeOH/水進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到77mg(85％)白色粉末形式的4.14mp 186-188℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，7.59(s，1H)，5.69(d，1H)，5.37(d，1H，D2O exch.)，5.35(t，1H，D2Oexch.)，5.20(d，1H，D2O exch.)，4.51(q，1H)，4.13(m，1H)，3.92(m，1H)，3.67(m，2H)，3.08(s，6H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ158.43，130.70，127.62，124.96，124.62，117.81，115.95，115.41，88.13，85.60，72.63，70.31，69.73，61.09，43.53。HRMS(ES)m/zC16H17Cl2N3O4·Na·MeOH的計算值440.0756，實測值440.0756。
C16H17Cl2N3O4·1/2MeOH的分析計算值C，49.27；H，4.76；N，10.45；實測值C，49.39；H，4.37；N，10.28。
5，6-二氯-2-吡咯烷子基-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.15)。
將5，6-二氯-2-吡咯烷子基-3-氰基-1-(2，3-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.13，73mg，0.16mmol)溶解于90％TFA水溶液(5mL)中并將所得的溶液在室溫下攪拌2分鐘。然后，在真空下除去過量的溶劑，并將殘余的油狀物混懸于5％Na2CO3水溶液(20mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×25mL)萃取，并將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(25mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色固體。將該粗品溶解于MeOH(1mL)并用C18-反相硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用75％MeOH/水洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到53mg(80％)白色粉末形式的4.15mp 186-188℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.43(s，1H)，5.71(d，1H)，5.33(d，1H，D2O exch.)，5.30(d，1H，DzOexch.)，5.18(d，1H，D2O exch.)，4.46(q，1H)，4.10(m，1H)，3.91(m，1H)，3.71-3.62(m，6H)，2.01-1.93(m，4H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ155.54，130.83，129.01，124.82，123.38，116.72，116.57，115.72，88.60，85.45，70.07，69.59，68.49，60.99，52.27，25.26。HRMS(ES)m/zC18H19Cl2N3O4·Na·MeOH的計算值466.0912，實測值466.0915。
C18H19Cl2N3O4的分析計算值C，52.44；H，4.65；N，10.19；實測值C，52.13；H，4.58；N，9.71。
5，6-二氯-2-甲基氨基-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.18)。
將2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，125mg，0.33mmol)溶解于33％乙胺的乙醇溶液(10mL)中并將所得的溶液在室溫下攪拌30分鐘。然后，將該溶劑蒸發(fā)至約1mL并用EtOAc(50mL)對其進(jìn)行稀釋。將該混懸液用H2O(20mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種黃色殘余物。將該殘余物溶解于MeOH(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用20％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種澄清的粘性殘余物，將其溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用75％MeOH/H2O進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種白色固體，將其用MeOH/H2O重結(jié)晶，得到56mg(43％)白色微晶固體形式的4.18mp 241-242℃；Rf0.5(20％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，8.24(s，1H)，7.97(q，1H，D2O exch.)，7.69(s，1H)，5.93(t，1H，D2O exch.)，5.91(d，1H)，5.34(d，1H，D2O exch.)，5.32(d，1H，D2Oexch.)，4.34(q，1H)，4.09(t，1H)，4.05(s，1H)，3.76-3.67(m，2H)，3.12(d，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ181.72，154.48，133.66，127.05，123.71，122.72，119.70，110.91，100.20，88.56，86.10，70.78，70.30，60.80，33.45。HRMS(ES)m/z C15H16Cl2N2O5+H的計算值375.0514，實測值375.0511。C15H16Cl2N2O51/4H2O的分析計算值C，47.45；H，4.38；N，7.38；實測值C，47.53；H，4.59；N，7.26。
5，6-二氯-2-異丙基氨基-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.19)。
將2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，171mg，0.45mmol)溶解于異丙基胺(10mL)中并將所得的溶液在室溫下攪拌16小時。然后，蒸發(fā)掉溶劑并將殘余物溶解于EtOAc(50mL)中。將該混懸液用H2O(20mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種黃色的糖漿。將該殘余物溶解于MeOH(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用20％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種澄清的粘性殘余物，將其溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用75％MeOH/H2O進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種白色固體，將其用MeOH/H2O重結(jié)晶，得到76mg(42％)白色微晶固體形式的4.19mp 143-145℃；Rf0.6(20％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，8.19(s，1H)，7.73(s，1H)，7.26(d，1H，D2O exch.)，5.87(d，1H，D2O exch.)，5.68(s，1H，D2O exch.)，5.37(d，1H，D2O exch.)，5.29(d，1H)，4.35(q，1H)，4.10(s，1H)，4.07(m，1H)，4.00(s，1H)，3.70(m，2H)，1.28(s，6H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ181.55，153.38，133.43，127.15，123.96，122.70，119.37，111.47，99.04，88.51，85.88，70.76，69.80，60.69，48.99，22.77，22.55。HRMS(ES)m/z C17H20Cl2N2O5·Na·CH3OH的計算值457.0909，實測值457.0912。C17H20Cl2N2O5·1/4 H2O的分析計算值C，49.53；H，5.13；N，6.80；實測值C，49.83；H，5.04；N，6.51。
5，6-二氯-2-甲氧基-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.25)。
將2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(5-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(見Chen等人；4.24，148mg，0.35mmol)溶解于無水MeOH(20mL)中，向其中加入甲醇鈉(21mg，0.39mmol)。將該溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后在真空下除去溶劑。將該殘余物混懸于10％NaHCO3水溶液中并將該混懸液用EtOAc(2×50mL)萃取。將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色固體。將該固體溶解于MeOH(1mL)并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用20％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種白色固體(回收材料的平衡是去保護(hù)的2-氯衍生物)。將該粗品溶解于MeOH中并用C18-反相硅膠色譜對其進(jìn)行處理，用75％MeOH/H2O進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到50mg(42％)白色晶狀固體形式的4.25mp198-199℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.34(s，1H)，8.31(s，1H)，5.84(d，1H)，5.41(d，1H，D2Oexch.)，5.30(t，1H，D2O exch.)，5.23(d，1H，D2O exch.)，4.41(s，4H)，4.13(s，1H)，3.95(d，1H)，3.69(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ183.28，160.04，129.51，125.21，124.83，124.68，121.12，114.73，100.30，86.81，85.93，71.06，69.75，64.78，61.18。HRMS(EI)m/zC15H15Cl2NO6的計算值375.0276，實測值375.0278。C15H15Cl2NO6的分析計算值C，47.89；H，4.02；N，3.72；實測值C，47.73；H，4.12；N，3.72。
5，6-二氯-2-甲氧基-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.26)。
將2，5，6-三氯-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.4，100mg，0.27mmol)溶解于無水MeOH(10mL)中，向其中加入甲醇鈉(100mg，1.9mmol)。將所得的溶液在回流下加熱2小時，然后將其冷卻至室溫并蒸發(fā)掉溶劑。將該固體殘余物用MeOH/H2O重結(jié)晶，得到68mg(63％)白色粉末形式的4.26mp245-246℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.65(s，1H)，5.80(d，1H)，5.37(d，1H，DaO exch.)，5.28(t，1H，D2O exch.)，5.20(d，1H，D2O exch.)，4.39-4.37(m，4H)，4.10(m，1H)，3.93(d，1H)，3.66(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ158.44，128.52，126.05，125.01，124.81，118.21，115.02，114.47，86.89，85.86，71.06，69.67，65.16，61.10，60.81。HRMS(EI)m/z C15H14Cl2N2O5的計算值372.0280，實測值372.0265。
C15H14Cl2N2O5的分析計算值C，48.28；H，3.78；N，7.51；實測值C，47.97；H，3.75；N，7.34。
2，5，6-三氯-3-[(4-脲亞氨基)亞甲基]-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.27)。
將2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，76mg，0.20mmol)溶解于甲醇(3mL)中，向其中加入鹽酸氨基脲的溶液(2.0M，0.20mL，0.40mmol)和2滴吡啶。將該溶液加溫至60℃10分鐘，然后將其在室溫下攪拌16小時，在此期間，形成一種細(xì)小的白色沉淀。將該混懸液在4℃下冷卻4小時，然后通過過濾收集所得的固體并用冷水對其進(jìn)行洗滌。將該固體真空干燥(0.5mmHg，65℃)12小時，得到一種白色晶狀固體，將其用MeOH重結(jié)晶，得到49mg(56％)白色粉末形式的4.27mp dec.＞250℃；Rf0.1(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H，D2O exch.)，8.50(s，1H)，8.48(s，1H)，8.39(s，1H)，8.07(s，1H)，6.40(s，2H，D2O exch.)，5.91(d，1H)，5.38(d，1H，D2O exch.)，5.35(t，1H，D2O exch.)，5.23(d，1H，D2Oexch.)，4.41(q，1H)，4.13(s，1H)，3.97(d，1H)，3.70(d，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ156.51，133.73，133.05，128.96，125.99，124.92，123.71，122.27，115.13，108.53，88.71，85.99，71.29，69.64，61.10。HRMS(EI)m/z C15H15Cl3N4O5的計算值436.0108，實測值436.090。C15H15Cl3N4O4S的分析計算值C，41.16；H，3.45；N，12.80；實測值C，40.97；H，3.67；N，12.63。
2，5，6-三氯-3-[(4-硫代脲亞氨基)亞甲基]-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.28)。
將2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，94mg，0.25mmol)溶解于甲醇(10mL)中，向其中加入硫代氨基脲(24mg，0.26mmol)。將該溶液在室溫下攪拌16小時，在此期間形成一種細(xì)小的白色沉淀。將該混懸液在4℃下冷卻4小時，然后通過過濾收集所得的固體并用冷水對其進(jìn)行洗滌。將該固體真空干燥(0.5mmHg，65℃)12小時，得到72mg(65％)白色粉末形式的4.28mp dec.＞225℃；Rf0.7(20％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H，D2O exch.)，8.53(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，8.19(s，1H，D2O exch.)，7.84(s，1H，D2O exch.)，5.94(d，1H)，5.41(d，1H，D2Oexch.)，5.37(t，1H，D2O exch.)，5.25(d，1H，D2O exch.)，4.42(q，1H)，4.15(m，1H)，3.99(m，1H)，3.72(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ177.23，137.32，133.09，126.22，125.28，123.50，122.63，115.06，108.11，88.84，86.11，71.35，69.63，61.08。HRMS(ES)m/zC15H15C13N4O4S·Na的計算值472.9777，實測值474.9789。
C15H15Cl3N4O4S·1/4 MeOH的分析計算值C，39.67；H，3.49；N，12.13；實測值C，39.43；H，3.29；N，12.06。
2，5，6-三氯-3-(N-羥基亞氨基亞甲基)-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.29)。
向2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，170mg，0.45mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入鹽酸甲氧基胺(39mg，0.56mmol)和碳酸氫鈉(49mg，0.48mmol)在水(2.0mL)中的溶液。將所得的混合物在室溫下攪拌16小時，然后，蒸發(fā)掉溶劑，得到一種淡黃色殘余物。將該殘余物混懸于20mL 5％硫代硫酸鈉水溶液中并用EtOAc(2×50mL)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(25mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種粉色殘余物。將該殘余物用C18-反相硅膠柱色譜(40×350mm)進(jìn)行處理，用75％MeOH/H2O進(jìn)行洗脫。匯集適宜的UV活性級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到124mg(70％)白色粉末形式的4.29。將一部分用Et2O/己烷重結(jié)晶，得到一種白色晶狀固體mp 208-209℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，8.54(s，1H)，8.22(s，1H)，8.19(s，1H)，5.93(d，1H)，5.37(m，2H，D2O exch.)，5.25(m，1H，D2Oexch.)，4.43(m，1H)，4.16(m，1H)，3.99(m，1H)，3.73(m，2H)。13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ141.30，133.03，128.48，125.85，124.73，124.05，121.76，115.31，106.70，88.81，86.02，71.39，69.65，61.11。HRMS(EI)m/z C14H13Cl3N2O5的計算值393.9890，實測值393.9892。C14H13Cl3N2O5·1/2Et2O的分析計算值C，44.41；H，4.19；N，6.47；實測值C，44.16；H，4.18；N，6.48。
2，5，6-三氯-3-(N-甲氧基亞氨基亞甲基)-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.30)。
向2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，103mg，0.27mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入鹽酸甲氧基胺(27mg，0.32mmol)和碳酸氫鈉(22mg，0.26mmol)在水(1.0mL)中的溶液。將所得的混合物在室溫下攪拌16小時，然后，蒸發(fā)掉溶劑，得到一種淡黃色殘余物。將該殘余物混懸于10mL 5％硫代硫酸鈉水溶液并用EtOAc(2×25mL)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種黃色殘余物。將該殘余物用C18-反相硅膠柱色譜(40×350mm)進(jìn)行處理，用80％MeOH/H2O進(jìn)行洗脫。匯集適宜的UV-活性級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種白色粉末。將該粉末用Et2O重結(jié)晶，得到45mg(41％)白色晶狀固體形式的4.30mp 197-198℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(s，1H)，5.93(d，1H)，5.42(d，1H，D2Oexch.)，5.40(t，1H，DzO exch.)，5.27(d，1H，DaOexch.)，4.42(q，1H)，4.14(m，1H)，4.00(d，1H)，3.96(s，3H)，3.71(m，2H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ141.84，133.04，129.74，126.09，125.03，123.82，121.70，115.46，105.59，88.85，86.13，71.43，69.65，61.84，61.09。HRMS(EI)m/zC15H15Cl3N2O5的計算值408.0047，實測值408.0047。C15H15Cl3N2O5的分析計算值C，43.98；H，3.69；N，6.84；實測值C，43.79；H，3.68；N，6.61。
2，5，6-三氯-3-[N-(甲氧基羰基氨基)亞氨基亞甲基]-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.31)。
將2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，122mg，0.32mmol)溶解于MeOH(10mL)中，向其中加入肼基甲酸甲酯(115mg，1.3mmol)。將所得的溶液在60℃的油浴上加熱16小時，然后將其冷卻至室溫并將其傾倒到100mL水中，蒸發(fā)掉溶劑至約50mL。將所得的混懸液冷卻至4℃，然后將其過濾并將固體用冷水(25mL)洗滌。將該固體用沸EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到123mg(85％)淡粉色晶狀固體形式的4.31mp 217-219℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.17(b，1H，D2Oexch.)，8.54(s，1H)，8.42(s，1H)，8.22(b，1H)，5.92(d，1H)，5.42-5.37(m，2H，D2O exch.)，5.25(d，1H，D2Oexch.)，4.43(q，1H)，4.15(d，1H)，3.98(d，1H)，3.72(b，5H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ153.88，133.17，129.33，126.08，124.96，124.06，122.17，115.34，108.59，88.76，86.03，71.30，69.73，69.62，61.07，52.04。HRMS(ES)m/zC16H16Cl3N3O6·Na的計算值474.0002，實測值473.9999。
C16H16Cl3N3O6·1/4 H2O的分析計算值C，42.03；H，3.64；N，9.19；實測值C，42.11；H，3.92；N，9.18。
2，5，6-三氯-3-[N-(乙?；被?亞氨基亞甲基]-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.32)。
將2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，109mg，0.29mmol)溶解于MeOH(5mL)中，向其中加入乙酰肼(acet肼)(85mg，1.1mmol)。將所得的溶液在45℃的油浴上加熱16小時，然后將其冷卻至室溫并將其傾倒到15mL水中。將所得的混懸液冷卻至4℃，然后過濾并用冷水(25mL)對固體進(jìn)行清洗。將該固體溶解于DMF(0.5mL)中并用C18-反相硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用75％MeOH/H2O進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種白色晶狀固體，將其用丙酮/MeOH重結(jié)晶，得到70mg(56％)白色微晶固體形式的4.32，其是不可分離的比例為60∶40的異構(gòu)體混合物mp270-271℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ11.25(s，1H，D2Oexch.)，8.56(s，1H)，8.27(s，1H)，8.18(s，1H)，5.94(d，1H)，5.40-5.36(m，2H，D2O exch.)，5.25(d，1H，D2Oexch.)，4.42(q，1H)，4.13(s，1H)，3.98(s，1H)，3.70(s，2H)，2.24(s，3H)；(次要異構(gòu)體)δ11.41(s，1H，D2Oexch.)，8.56(s，1H)，8.44(s，1H)，8.32(s，1H)，5.94(d，1H)，5.40-5.36(m，2H，D2O exch.)，5.25(d，1H，D2Oexch.)，4.42(q，1H)，4.13(s，1H)，3.98(s，1H)，3.70(s，2H)，1.95(s，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ171.39，135.98，133.15，129.73，126.01，124.96，123.86，121.69，115.41，108.31，88.78，86.09，71.41，69.66，61.10，20.36；(次要異構(gòu)體)δ165.24，138.70，133.12，129.82，126.06，124.96，123.99，122.17，115.33，108.51，88.78，86.09，71.41，69.66，61.10，21.67。HRMS(ES)m/zC16H16Cl3N3O5·Na的計算值458.0053，實測值458.0043。C16H16Cl3N3O5的分析計算值C，44.01；H，3.69；N，9.62；實測值C，43.76；H，3.75；N，9.67。
2，5，6-三氯-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚-3-甲酰胺肟(4.33)。
將2，5，6-三氯-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.4，107mg，0.28mmol)溶解于無水MeOH(5mL)和無水DMF(1mL)中，向其中加入鹽酸羥胺(0.50g，7.2mmo)和氫氧化鉀(0.39g，7.0mmol)。將所得的混懸液在室溫下攪拌16小時，然后將其傾倒到鹽水(25mL)和水(25mL)中，并將所得的水性混懸液用EtOAc(2×100mL)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種澄清的油狀物，將其溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用75％MeOH/H2O進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種淡黃褐色的固體，將其用MeOH/H2O重結(jié)晶，得到81mg(70％)淡黃褐色固體形式的4.33mp dec＞150℃；Rf0.4(20％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H，D2Oexch.)，8.47(s，1H)，7.97(s，1H)，5.95(d，1H)，5.78(s，2H，D2Oexch.)，5.36-5.33(m，2H，D2O exch.)，5.23(d，1H，D2Oexch.)，4.44(q，1H)，4.14(m，1H)，3.96(d，1H)，3.71(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ145.92，132.24，125.86，125.78，125.10，123.92，121.27，114.85，107.15，88.61，85.77，71.24，69.59，61.09。HRMS(EI)m/z C14H14Cl3N3O5的計算值408.9999，實測值408.9999。C14H14Cl3N3O5的分析計算值C，40.95；H，3.44；N，10.23；實測值C，40.89；H，3.61；N，10.08。
2，5，6-三氯-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚-3-亞甲氨酸(formimidate)甲酯(4.34)。
將2，5，6-三氯-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.4，107mg，0.28mmol)溶解于無水MeOH(10mL)中，將其在冰浴上冷卻至0℃。緩慢通過該溶液鼓入氯化氫氣體鼓泡2小時，然后將反應(yīng)容器緊緊密封，并將所得的溶液在室溫下攪拌24小時。將該酸性溶液用Et2O(20mL)稀釋并將其蒸發(fā)至干燥。將該固體殘余物混懸于10％NaHCO3水溶液(100mL)中并用EtOAc對其進(jìn)行萃取(3×100mL，強(qiáng)烈振搖)。將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色固體，將其溶解于DMF(0.5mL)中并用C18-反相硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用75％MeOH/H2O進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到64mg(58％)白色晶狀固體形式的4.34mp 248-249℃；Rf0.6(20％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.43(s，1H，D2Oexch.)，7.96(s，1H)，5.98(d，1H)，5.39(d，1H，D2Oexchx.)，5.37(t，1H，D2O exch.)，5.24(d，1H，D2Oexch.)，4.41(q，1H)，4.14(s，1H)，3.98(d，1H)，3.85(s，3H)，3.71(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ161.40，132.01，128.23，125.67，124.82，124.50，121.32，115.19，106.29，88.73，86.08，71.40，69.50，60.99，52.45。HRMS(EI)m/zC15H15Cl3N2O5的計算值408.0047，實測值408.0043。C15H15Cl3N2O5的分析計算值C，43.98；H，3.69；N，6.84；實測值C，43.97；H，3.81；N，6.75。
2，5，6-三氯-3-[N-(二甲基氨基)亞氨基亞甲基]-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.35)。
將2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，100mg，0.26mmol)溶解于MeOH(5mL)中，向其中加入偏-二甲基肼(0.5mL)。將所得的溶液在室溫下攪拌16小時，然后將其減壓蒸發(fā)，得到一種黃色殘余物。將該殘余物溶解于DMF(0.5mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到87mg(78％)白色粉末形式的4.35mp dec＞170℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，8.36(s，1H)，7.35(s，1H)，5.91(d，1H)，5.36-5.31(m，2H，D2O exch.)，5.21(d，1H，DzOexch.)，4.42(q，1H)，4.13(s，1H)，3.96(d，1H)，3.70(b，2H)，2.93(s，6H。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ133.01，125.64，125.62，125.37，124.26，124.04，121.97，114.85，110.14，88.58，85.75，71.18，69.66，61.14，42.58。HRMS(ES)m/zC16H18Cl2N3O4·Na的計算值444.0261，實測值444.0269。C16H18Cl3N3O4的分析計算值C，45.46；H，4.29；N，9.94；實測值C，45.79；H，4.61；N，10.06。
5，6-二氯-1-甲基-8-(β-D-呋喃核糖基)吡唑并[3，4-b]-吲哚(4.36)。
將2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，82mg，0.22mmol)溶解于甲醇(4mL)中，向其中加入甲基肼(0.5mL)。將該溶液在室溫下攪拌16小時，然后在真空下除去溶劑。將該殘余物混懸于20mL鹽水中并用EtOAc(2×20mL)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種黃色油狀物。將該油用C18-反相硅膠柱色譜(40×350mm)進(jìn)行處理，用75％MeOH/水進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到29mg(33％)淡黃色固體形式的4.36mp135-138℃；Rf0.6(20％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.94(s，1H)，7.73(s，1H)，5.95(d，1H)，5.38(d，1H，D2Oexch.)，5.25(m，2H，D2Oexch.)，4.21(q，1H)，4.13(m，1H)，4.05(s，3H)，3.97(m，1H)，3.74(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ146.23，139.94，128.98，123.94，122.80，120.16，119.24，115.28，109.15，88.91，85.71，71.94，68.75，60.89，37.81。HRMS(ES)m/zC15H15Cl2N3O4·Na·MeOH的計算值426.0599，實測值426.0593。
C15H15Cl2N3O4的分析計算值C，48.40；H，4.06；N，11.29；實測值C，48.13；H，4.16；N，11.12。
5，6-二氯-3-氨基-8-(β-D-呋喃核糖基)吡唑并[3，4-b]-吲哚(4.37)。
2，5，6-三氯-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.4，102mg，0.27mmol)溶解于水合肼(2mL)中，并將所得的溶液在室溫下攪拌30分鐘。將由此獲得的混懸液用水(8mL)稀釋，冷卻至0℃，將該混懸液過濾并將固體用水進(jìn)行洗滌。將該固體用MeOH/H2O重結(jié)晶，得到91mg(90％)白色晶狀固體形式的4.37mp 198-201℃；Rf0.3(20％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H，D2Oexch.)，7.76(s，1H)，7.27(s，1H)，5.81(d，1H)，5.78(b，1H，D2Oexch.)，5.31-5.28(m，2H，D2O exch.)，4.84(s，2H，D2Oexch.)，4.27(q，1H)，4.07(s，1H)，4.00(s，1H)，3.68(q，2H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ155.50，131.99，129.00，123.60，121.60，116.91，115.45，111.96，88.32，85.95，71.06，69.95，63.28，60.78。HRMS(EI)m/z C14H14Cl2N4O4的計算值372.0392，實測值372.0397。C14H14Cl2N4O4·1/4 H2O的分析計算值C，44.52；H，3.87；N，14.83；實測值C，44.63；H，4.10；N，14.72。
2，5，6-三氯-3-乙酰基-1-(5-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.43)。
將2，5，6-三氯-3-乙?；?1-(2，3-O-亞異丙基-5-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.40，375mg，0.79mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中并將其在室溫下攪拌5分鐘。然后，在真空下除去溶劑并將殘余物溶解于EtOAc(100mL)中。將該有機(jī)溶液用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種淡黃色的固體。將該固體溶解于MeOH(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種澄清的玻璃狀物，將其用沸己烷/CHCl3重結(jié)晶，得到318mg(93％)白色晶狀固體形式的4.43mp 178-179℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，7.97(s，1H)，6.07(d，1H)，5.56(d，1H，D2Oexch.)，5.48(d，1H，D2Oexch.)，4.46(dd，1H)4.42(dd，1H)，4.17-4.12(m，2H)2.63(s，3H)，2.16(s，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ192.21，170.27，133.05，132.43，126.18，126.12，125.76，122.32，113.93，113.25，89.30，82.57，71.45，68.84，63.43，30.76，20.85。
HRMS(ES)m/z C17H16Cl3NO6·Na的計算值457.9941，實測值457.9935。
C17H16Cl3NO6的分析計算值C，46.38；H，3.75；N，3.18；實測值C，46.43；H，3.70；N，3.40。
2，5，6-三氯-3-丙?；?1-(5-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.44)。
將2，5，6-三氯-3-乙?；?1-(2，3-O-亞異丙基-5-O-丙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.41，178mg，0.36mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中并將其在室溫下攪拌2分鐘。然后，在真空下除去溶劑并將殘余物溶解于EtOAc(100mL)中。將該有機(jī)溶液用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種淡黃色的固體。將該固體用MeOH重結(jié)晶，得到152mg(93％)白色晶狀固體形式的4.44mp 168-169℃；Rf0.6(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，7.97(s，1H)，6.07(d，1H)，5.54(d，1H，D2Oexch.)，5.46(d，1H，D2Oexch.)，4.46(dd，1H)，4.42(t，1H)，4.27(dd，1H)，4.17-4.12(m，2H)，3.03(q，2H)，2.16(s，3H)，1.12(t，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ195.16，170.26，132.45，132.35，126.10，126.03，125.87，122.39，113.87，112.87，89.27，82.52，71.42，68.83，63.41，35.08，20.84，7.91。
HRMS(ES)m/z C18H18Cl3NO6·Na的計算值472.0097，實測值472.0097。
C18H18Cl3NO6的分析計算值C，47.97；H，4.03；N，3.11；實測值C，47.74；H，3.99；N，3.39。
2，5，6-三氯-3-乙酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.46)。
將2，5，6-三氯-3-乙?；?1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.43，232mg，0.53mmol)溶解于無水MeOH(20mL)中，向其中加入甲醇鈉(35mg，0.65mmol)。將該溶液在室溫下攪拌45分鐘，然后在真空下除去溶劑。將該殘余物混懸于10％NaHCO3水溶液(50mL)中并將該混懸液用EtOAc(2×50mL)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色固體。將該固體用沸EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到170mg(81％)白色晶狀固體形式的4.46mp 249-250℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.41(s，1H)，6.07(d，1H)，5.45-5.42(m，2H，D2Oexch.)，5.30(d，1H，D2Oexch.)，4.44(q，1H)，4.17(d，1H)，4.03(d，1H)，3.75(b，2H)，2.63(s，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ192.17，133.10，132.38，126.21，126.00，125.73，122.00，115.44，112.99，88.97，86.39，71.63，69.54，60.97，30.72。HRMS(ES)m/zC15H14Cl3NO5·Na的計算值415.9835，實測值415.9843。C15H14Cl3NO5的分析計算值C，45.65；H，3.58；N，3.55；實測值C，45.75；H，3.78；N，3.61。
2，5，6-三氯-3-丙酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.47)。
將2，5，6-三氯-3-丙?；?1-(5-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.44，90mg，0.21mmol)溶解于無水MeOH(15mL)中，向其中加入甲醇鈉(14mg，0.26mmol)。將該溶液在室溫下攪拌40分鐘，然后在真空下除去溶劑。將該殘余物混懸于鹽水(50mL)和水(5mL)中，并將該混懸液用EtOAc(2×50mL)萃取。將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色固體。將該固體溶解于10％MeOH/CHCl3(1mL)中和用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種白色固體，將其用沸EtOAc重結(jié)晶，得到170mg(81％)白色晶狀固體形式的4.47mp 239-240℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.44(s，1H)，6.06(d，1H)，5.44-5.41(m，2H，D2Oexch.)，5.29(d，1H，D2Oexch.)，4.42(q，1H)，4.17(s，1H)，3.74(m，2H)，3.04(dd，2H)，1.12(t，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ195.17，132.45，132.41，126.13，125.91，125.84，122.09，115.39，112.60，88.90，86.36，71.58，69.54，60.97，35.05，7.98。HRMS(EI)m/zC16HxCl3NO5的計算值407.0094，實測值407.0089。C16H16Cl3NO5的分析計算值C，47.02；H，3.95；N，3.43；實測值C，46.85；H，3.96；N，3.47。
2，5，6-三氯-3-三氯乙?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.48)。
2，5，6-三氯-3-三氯乙?；?1-(5-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.45，94mg，0.19mmol)溶解于無水MeOH(20mL)中，向其中加入甲醇鈉(12mg，0.22mmol)。將該溶液在室溫下攪拌90分鐘，然后，在真空下除去溶劑。將該殘余物混懸于鹽水(40mL)和水(5mL)中，并將該混懸液用EtOAc(2×50mL)萃取。將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種黃色-橙色的固體。將該固體溶解于10％MeOH/CHCl3(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種白色固體，將其用MeOH/H2O重結(jié)晶，得到48mg(56％)淡黃色粉末形式的4.48mp 179-180℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.23(s，1H)，6.14(d，1H)，5.50(b，2H，DzOexch.)，5.34(b，1H，D2Oexch.)，4.44(t，1H)，4.19(dd，1H)，4.06(d，1H)，3.76(dq，2H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ173.47(J＝37Hz)，132.34，132.65，127.38，127.28，125.47，121.35，116.29，115.88(J＝289Hz)，106.90，89.42，86.88，71.96，69.49，60.86。19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ-72.34。HRMS(EI)m/z C15H11Cl3F3NO5的計算值446.9655，實測值446.9661。C15H11Cl3F3NO5的分析計算值C，40.16；H，2.47；N，3.12；實測值C，40.18；H，2.60；N，2.98。
2，5，6-三氯-3-甲基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.62)。
將2，5，6-三氯-3-甲基-1-(2，3-二脫氧-2，3-二脫氫-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.61，212mg，0.64mmol)溶解于丙酮(8mL)和水(1mL)中，向其中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.20g，1.7mmol)和2.5％四氧化鋨的叔-BuOH溶液(0.65mL，0.065mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌2小時，然后再次向其中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.20g，1.7mmol)并將該溶液在室溫下再攪拌16小時。然后，將該溶劑的體積降至約2mL，將該溶液傾倒到5％硫代硫酸鈉水溶液(30mL)中。將所得的混合物用EtOAc(2×30mL)進(jìn)行萃取并將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種橙色的油狀物。將該油狀物溶解于50％MeOH/CHCl3(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到144mg(62％)白色粉末形式的4.62mp190-191℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，7.82(s，1H)，5.86(d，1H)，5.28(d，2H，D2Oexch.)，5.19(d，1H，D2Oexch.)，4.40(q，1H)，4.11(s，1H)，3.93(d，1H)，3.69(s，2H)，2.21(s，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ132.47，127.73，124.60，123.18，119.53，114.58，107.99，88.66，85.46，79.19，71.14，69.68，61.21，8.34。HRMS(EI)m/z C14H14Cl3NO4的計算值364.9988，實測值364.9992。C14H14Cl3NO4·H2O的分析計算值C，44.76；H，4.02；N，3.73；實測值C，44.64；H，3.93；N，3.60。
2，3，5，6-四氯-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.74)。
將2，3，5，6-四氯-1-(2，3-二脫氧-2，3-二脫氫-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.72，0.30g，0.85mmol)溶解于丙酮(12mL)和水(3mL)中，向其中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.25g，2.1mmol)和2.5％四氧化鋨的叔-BuOH溶液(1.0mL，0.10mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌2小時。然后，再向其中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.25g，2.1mmol)并將該溶液在室溫下再攪拌16小時。然后，將溶劑體積降至約5mL并將該溶液傾倒到5％硫代硫酸鈉水溶液(125mL)中。將所得的混合物用EtOAc(2×100mL)萃取并將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種潮濕的黃色固體。將該粗品溶解于MeOH(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種黃色固體，將其用50％MeOH/CHCl3和己烷重結(jié)晶，得到0.60g(48％)白色粉末形式的4.74mp 197-198℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，7.77(s，1H)，5.90(d，1H)，5.40(d，1H，D2Oexch.)，5.37(t，1H，D2O exch.)，5.25(d，1H，D2Oexch.)，4.40(q，1H)，4.14(m，1H)，3.99(d，1H)，3.71(m，2H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ131.41，126.21，124.83，124.61，124.52，118.26，115.58，102.47，89.33，86.05，71.53，69.66，61.12。HRMS(EI)m/z C13H11Cl4NO4的計算值384.9442，實測值384.9450。C13H11Cl4NO4的分析計算值C，40.34；H，2.86；N，3.62；實測值C，40.24；H，2.86；N，3.46。
2，5，6-三氯-3-碘-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.75)。
將2，5，6-三氯-3-碘-1-(2，3-二脫氧-2，3-二脫氫-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.73，0.77g，1.7mmol)溶解于丙酮(24mL)和水(3mL)中，向其中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.51g，4.3mmol)和2.5％四氧化鋨的叔-BuOH溶液(1.7mL，0.17mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌2小時。然后，再向其中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.51g，4.3mmol)并將該溶液在室溫下再攪拌16小時。然后，將溶劑體積降至約5mL并將該溶液傾倒到5％硫代硫酸鈉水溶液(125mL)中。將所得的混合物用EtOAc(2×100mL)萃取并將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50mL)進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種潮濕的黃色固體。將該粗品溶解于MeOH(2mL)中并用硅膠柱色譜(50×450mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種黃色固體，將其用50％MeOH/CHCl3和己烷重結(jié)晶，得到0.60g(72％)白色晶狀固體形式的4.75mp 201-202℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.51(s，1H)，5.95(d，1H)，5.38(d，1H，D2Oexch.)，5.36(t，1H，D2O exch.)，5.23(d，1H，D2Oexch.)，4.39(q，1H)，4.13(m，1H)，3.97(d，1H)，3.70(m，2H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ132.95，131.08，129.77，125.88，124.68，121.19，115.32，89.83，85.90，71.44，69.59，61.10。HRMS(EI)m/z C13H11Cl3INO4的計算值476.8798，實測值476.87.98。C13H11Cl3INO4的分析計算值C，32.63；H，2.32；N，2.93；實測值C，32.65；H，2.37；N，2.90。
2，5，6-三氯-3-(2-呋喃基)-1-(2-脫氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.78)。
將2，5，6-三氯-3-(2-呋喃基)-1-(3，5-二-O-甲苯酰基-2-脫氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.76，142mg，0.22mmol)混懸于無水MeOH(10mL)中，向其中加入甲醇鈉(30mg，0.56mmol)。將該混懸液在室溫下攪拌45分鐘，直至該固體完全溶解。然后，在真空下除去溶劑，并將殘余物混懸于鹽水(50mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×50mL)萃取并將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種澄清的油狀物。將該油狀物溶解于CHCl3(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種淡黃色的固體，將其用10％MeOH/CHCl3和己烷重結(jié)晶，得到67mg(75％)白色晶狀固體形式的4.78mp140-141℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCIs)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.14(s，1H)，7.86(s，1H)，6.88(d，1H)，6.68(s，1H)，6.47(dd，1H)，5.42(d，1H，D2O exch.)，5.23(s，1H，D2Oexch.)，4.45(d，1H)，3.89(d，1H)，3.73(s，2H)，2.55(m，1H)，2.13(m，1H。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ146.54，142.25，132.30，125.61，124.39，124.09，122.64，120.75，114.98，111.51，106.91，104.87，87.25，85.04，69.98，60.91，38.97.HRMS(EI)m/z C17H14Cl3NO4的計算值400.9988，實測值400.9986。
C17H14Cl3NO4·1/4 H2O的分析計算值C，50.15；H，3.59；N，3.44；實測值C，50.17；H，3.65；N，3.43。
2，5，6-三氯-3-(3-噻吩基)-1-(2-脫氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.79)。
將2，5，6-三氯-3-(2-噻吩基)-1-(3，5-二-O-甲苯酰基-2-脫氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.77，159mg，0.24mmol)混懸于無水MeOH(12mL)中，向其中加入甲醇鈉(30mg，0.56mmol)。將該混懸液在室溫下攪拌90分鐘，直至該固體完全溶解。然后，在真空下除去溶劑，并將殘余物混懸于鹽水(50mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×50mL)萃取并將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種澄清的油狀物。將該油狀物溶解于CHCl3(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種淡黃色的固體將其用10％MeOH/CHCl3和己烷重結(jié)晶，得到84mg(82％)白色晶狀固體形式的4.79mp144-145℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，7.82(d，1H)，7.80(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.47(d，1H)，6.48(dd，1H)，5.41(d，1H，D2O exch.)，5.21(s，1H，D2Oexch.)，4.45(d，1H)，3.88(d，1H)，3.70(s，2H)，2.57(m，1H)，2.12(m，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ132.30，130.79，127.68，126.69，125.99，125.21，124.16，123.72，123.42，119.78，114.84，109.19，87.17，85.05，70.04，60.99，38.95。
HRMS(EI)m/z C17H14Cl3NO3S的計算值416.9760，實測值416.9760。
C17H14Cl3NO3S·1/4 H2O的分析計算值C，48.24；H，3.45；N，3.31；實測值C，48.17；H，3.49；N，3.32。
2，5，6-三氯-3-(2-呋喃基)-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.84)。
將2，5，6-三氯-3-(2-呋喃基)-1-(2，3-O-亞異丙基-5-O-甲氧基甲基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.82，105mg，0.21mmol)溶解于無水MeOH(10mL)中，向其中加入濃HCl水溶液(2mL)。將所得的混懸液在60℃的油浴上加熱45分鐘，然后將其冷卻至室溫并將其蒸發(fā)至沒有MeOH剩余。將剩余的水性混懸液用鹽水(25mL)稀釋并用EtOAc(2×40mL)萃取。將所合并的有機(jī)萃取物用10％NaHCO3(25mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種黑色的油狀物。將該油狀物溶解于10％MeOH/CHCl3(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到63mg(65％)淡灰色粉末形式的4.84mp 139-140℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCI3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.16(s，1H)，7.87(s，1H)，6.90(d，1H)，6.68(d，1H)，5.99(d，1H)，5.40(d，1H，D2O exch.)，5.37(t，1H，D2O exch.)，5.25(d，1H，D2Oexch.)，4.46(q，1H)，4.16(m，1H)，3.99(d，1H)，3.73(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ146.58，142.26，132.48，125.62，124.45，124.20，123.71，120.72，115.20，111.52，106.90，104.86，88.76，85.93，71.32，69.64，61.11。
HRMS(EI)m/z C17H14Cl3NO5的計算值416.9938，實測值416.9943。
C17H14Cl3NO5的分析計算值C，48.77；H，3.37；N，3.35；實測值C，48.96；H，3.46；N，3.24。
2，5，6-三氯-3-(3-噻吩基)-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.85)。
將2，5，6-三氯-3-(3-噻吩基)-1-(2，3-O-亞異丙基-5-O-甲氧基甲基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.83，175mg，0.34mmol)溶解于無水MeOH(10mL)中，向其中加入濃HCl水溶液(2mL)。將所得的混懸液在60℃的油浴上加熱45分鐘，然后將其冷卻至室溫并將其蒸發(fā)至沒有MeOH剩余。將剩余的水性混懸液用鹽水(25mL)稀釋并用EtOAc(2×40mL)萃取。將所合并的有機(jī)萃取物用10％NaHCO3(25mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種橙色的油狀物。將該油狀物溶解于10％MeOH/CHCl(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種淡黃色殘余物，將其用MeOH/H2O重結(jié)晶，得到110mg(75％)黃褐色固體形式的4.85mp 152-153℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.83(dd，1H)，7.82(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.48(dd，1H)，6.00(d，1H)，5.38(d，1H，D2O exch.)，5.35(t，1H，D2Oexch.)，5.23(d，1H，D2Oexch.)，4.48(q，1H)，4.16(m，1H)，3.99(d，1H)，3.73(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ132.50，130.86，127.66，126.69，126.08，125.22，124.46，124.21，123.69，119.75，115.04，109.15，88.83，85.78，71.24，69.66，61.16。
HRMS(EI)m/z C17H14Cl3NO4S的計算值432.9709，實測值432.9713。
C17H14Cl3NO4S的分析計算值C，46.97；H，3.25；N，3.22；實測值C，46.95；H，3.40；N，3.14。
2，5，6-三氯-3-甲酰甲基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.92)。
將2，5，6-三氯-3-[1-(2-甲氧基)乙烯基]-1-(2，3-O-亞異丙基-5-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.90，185mg，0.38mmol)溶解于無水MeOH(10mL)中，向其中加入濃HCl水溶液(2mL)。將所得的混懸液在60℃的油浴上加熱1小時，然后將其冷卻至室溫并將其蒸發(fā)至沒有MeOH剩余。將剩余的水性混懸液用鹽水(25mL)稀釋并用EtOAc(2×40mL)萃取。將所合并的有機(jī)萃取物用10％NaHCO3(25mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種黃色的油狀物。將該油狀物溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)和將該溶液在室溫下攪拌5分鐘。將溶劑蒸發(fā)至剩余大約1mL，并將剩余物傾倒到10％NaHCO3水溶液(50mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×50mL)萃取并將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色粉末。將該固體溶解于MeOH(1mL)中并用反相C18-硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用75％MeOH/H2O進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到93mg(62％)黃褐色粉末形式的4.92mp 119-121℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，8.41(s，1H)，7.84(s，1H)，5.89(d，1H)，5.34(d，1H，D2Oexch.)，5.31(t，1H，D2O exch.)，5.22(d，1H，D2Oexch.)，4.44(q，1H)，4.13(m，1H)，3.98-3.89(m，3H)，3.69(m，2H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ198.66，132.52，127.44，126.40，124.83，123.53，119.88，114.76，104.60，88.78，85.64，71.21，69.66，61.19，38.34。HRMS(EI)m/zC17H20Cl3NO6的計算值392.9938，實測值392.9950。C17H20Cl3NO6的分析計算值C，45.65；H，3.58；N，3.55；實測值C，45.48；H，3.91；N，3.48。
2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.97)。
將2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(2，3-O-亞異丙基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.95，139mg，0.34mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(5mL)中。將該溶液在室溫下攪拌5分鐘，然后將其蒸發(fā)至約1mL。將剩余物傾倒到5％Na2CO3水溶液(10mL)和鹽水(40mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×100mL)萃取，并將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種淡黃色的固體。將該固體溶解于DMF(0.5mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種白色固體，將其用沸己烷重結(jié)晶，得到86mg(70％)白色晶狀固體形式的4.97mp217-218℃；Rf0.6(10％MeOH/CHCIs)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.27(s，1H)，7.94(s，1H)，6.00(d，1H)，5.53(d，1H，D2Oexch.)，5.31(d，1H，D2Oexch.)，4.50(q，1H)，4.03(m，1H)，3.92(q，1H)，1.45(d，3H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.11，137.58，133.06，126.69，126.60，124.07，121.01，114.23，112.55，89.88，81.01，73.68，71.82，18.86。HRMS(EI)m/z C14H12Cl3NO4的計算值362.9832，實測值362.9836。C14H12Cl3NO4的分析計算值C，46.12；H，3.32；N，3.84；實測值C，46.07；H，3.44；N，3.79。
2，5，6-三氯-3-氰基-1-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.98)。
將2，5，6-三氯-3-氰基-1-(2，3-O-亞異丙基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.96，207mg，0.52mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(5mL)中。將該溶液在室溫下攪拌5分鐘，然后將其蒸發(fā)至約1mL。將剩余物傾倒到5％Na2CO3水溶液(10mL)和鹽水(40mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×100mL)萃取，并將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種淡黃色的固體。將該固體溶解于DMF(0.5mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種白色固體，將其用10％MeOH/CHCl3和己烷重結(jié)晶，得到152mg(82％)白色晶狀固體形式的4.98mp 227-228℃；Rf0.6(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.96(s，1H)，5.96(d，1H)，5.54(d，1H，D2Oexch.)，5.31(d，1H，D2Oexch.)，4.46(q，1H)，4.02(m，1H)，3.91(q，1H)，1.44(d，3H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ135.31，132.36，127.17，126.49，125.32，119.96，114.54，112.70，90.46，86.63，81.09，73.62，71.94，18.82。HRMS(EI)m/z C14H11Cl3N2O3的計算值359.9835，實測值359.9836。C14H11Cl3N2O3·1/5 H2O的分析計算值C，46.04；H，3.15；N，7.67；實測值C，45.90；H，3.15；N，7.66。
2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(5-脫氧-5-疊氮基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.102)。
將2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(2，3-O-亞異丙基-5-脫氧-5-疊氮基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.100，168mg，0.38mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中。將該溶液在室溫下攪拌2分鐘，然后將其蒸發(fā)至約1mL。將剩余物傾倒到10％Na2CO3水溶液(50mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×50mL)萃取，并將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色固體。將該固體溶解于10％MeOH/CHCl3(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種淡黃色固體，將其用沸CHCl3重結(jié)晶，得到117mg(76％)淡黃色晶狀固體形式的4.102mp 160-161℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCI3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.28(s，1H)，8.20(s，1H)，6.03(d，1H)，5.63(d，1H，D2Oexch.)，5.47(d，1H，D2Oexch.)，4.48(q，1H)，4.13(q，1H)，4.09(q，1H)，3.87(d，2H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.18，137.72，132.86，126.71，126.69，124.15，114.87，112.60，89.30，83.30，71.37，69.53，51.56。HRMS(EI)m/z C14H11Cl3N4O4的計算值403.9846，實測值403.9833。C14H11Cl3NO4·1/20CHCl3的分析計算值C，41.00；H，2.71；N，13.61；實測值C，40.90；H，2.69；N，13.64。
2，5，6-三氯-3-氰基-1-(5-脫氧-5-疊氮基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.103)。
將2，5，6-三氯-3-氰基-1-(2，3-O-亞異丙基-5-脫氧-5-疊氮基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.101，216mg，0.49mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中。將所得的溶液在室溫下攪拌2分鐘，然后將其蒸發(fā)至約1mL。將剩余物傾倒到10％NaHCO3水溶液(50mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×50mL)萃取，并將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色固體，將其用沸CHCl3重結(jié)晶，得到165mg(84％)白色粉末形式的4.103mp 161-162℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.98(s，1H)，5.97(d，1H)，5.63(d，1H，D2Oexch.)，5.47(d，1H，D2Oexch.)，4.45(q，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.86(d，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ135.53，132.15，127.21，126.62，125.39，119.93，115.18，112.66，89.93，86.69，83.37，71.48，69.51，51.52。HRMS(EI)m/z C14H10Cl3N5O3的計算值400.9849，實測值400.9834。C14H10Cl3N5O3·1/20 CHCl3的分析計算值C，41.30；H，2.48；N，17.14；實測值C，41.15；H，2.53；N，16.93。
2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.107)。
將2，5，6-三氯-3-甲?；?1(2，3-O-亞異丙基-5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.105，133mg，0.31mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(5mL)中。將該溶液在室溫下攪拌5分鐘，然后將其蒸發(fā)至約1mL。將剩余物傾倒到10％NaHCO3水溶液(50mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×50mL)萃取，并將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種淡黃色的固體。將該固體溶解于DMF(0.5mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種白色固體，將其用10％MeOH/CHCl3和己烷重結(jié)晶，得到82mg(68％)白色晶狀固體形式的4.107mp 207-208℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.28(s，1H)，8.02(s，1H)，6.08(d，1H)，5.67(d，1H，DaOexch.)，5.55(d，1H，D2Oexch.)，4.83(dq，1H)，4.75(dq，1H)，4.40(q，1H)，4.23(m，1H)，4.20(dd，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.87，138.51，133.49，127.43，127.35，124.93，121.74，115.27，113.21，89.80，84.43，83.84，72.29，69.32。19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)-228.57。HRMS(EI)m/z C14H11Cl3FNO4的計算值380.9738，實測值380.9734。C14H11Cl3FNO4的分析計算值C，43.95；H，2.90；N，3.66；實測值C，43.90；H，2.98；N，3.55。
2，5，6-三氯-3-氰基-1-(5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.108)。
將2，5，6-三氯-3-氰基-1-(2，3-O-亞異丙基-5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.106，133mg，0.31mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(5mL)中。將該溶液在室溫下攪拌5分鐘，然后將其蒸發(fā)至約1mL。將剩余物傾倒到10％NaHCO3水溶液(50mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×50mL)萃取，并將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色固體，將其用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到150mg(88％)白色晶狀固體形式的4.108mp 246-247OC；Rf 0.6(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，6.01(d，1H)，5.66(d，1H，D2Oexch.)，5.55(d，1H，D2Oexch.)，4.84(m，1H)，4.74(m，1H)，4.36(q，1H)，4.22-4.16(m，1H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ135.67，132.07，127.25，126.62，125.52，120.00，114.91，112.68，89.83，86.60，83.96，83.11，71.75，68.59.19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)-228.54。HRMS(EI)m/z C14H10Cl3FN2O3的計算值377.9741，實測值377.9751。C14H10Cl3FN2O3的分析計算值C，44.30；H，2.66；N，7.38；實測值C，44.46；H，2.76；N，7.14。
5，6-二氯-2-甲氧基-3-甲?；?1-(2-脫氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.114)。
將3-甲?；?2，5，6-三氯-1-[3，5-二-O-(對-甲苯酰基)-2-脫氧-β-D-呋喃核糖基]吲哚(4.113，198mg，0.33mmol)混懸于無水MeOH(10mL)中，向其中加入甲醇鈉(75mg，1.4mmol)。將該混懸液在室溫下攪拌16小時，其后，該溶液變澄清。然后，在真空下除去溶劑，將該殘余物混懸于水(50mL)中并用EtOAc(2×100mL)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(25mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種潮濕的固體。將該粗品溶解于MeOH(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種白色固體。將該固體用溫?zé)岬腗eOH重結(jié)晶，得到82mg(68％)白色晶狀固體形式的4.114mp186-187℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.29(s，1H)，8.22(s，1H)，6.32(dd，1H)，5.37(b，1H，D2Oexch.)，5.15(b，1H，D2Oexch.)，4.43(s，3H)，4.41(m，1H)，3.83(d，1H)，3.68(m，2H)，2.53(m，1H)，2.11(m，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ183.22，159.16，129.40，125.04，124.73，124.66，121.11，114.24，100.02，87.29，82.99，70.07，64.16，61.03，38.43。HRMS(EI)m/zC15H15Cl2NO5的計算值359.0327，實測值359.0320。C15H15Cl2NO5·1/2H2O的分析計算值C，48.80；H，4.37；N，3.79；實測值C，48.48；H，4.61；N，3.61。
2，5，6-三氯-3-乙酰基-1-(2-脫氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.117)。
將2，5，6-三氯-3-乙?；?1-[3，5-二-O-(p-甲苯?；?-2-脫氧-β-D-呋喃核糖基]吲哚(4.116，0.62g，1.0mmol)混懸于無水MeOH(50mL)中，向其中加入甲醇鈉(220mg，4.1mmol)。將該混懸液在室溫下攪拌16小時，其后，該溶液先變澄清，然后形成一種沉淀。使該混懸液在4℃下靜置4小時，然后過濾，將固體用冷MeOH(10mL)清洗。將該固體用溫?zé)岬腗eOH重結(jié)晶，得到0.28g(74％)白色晶狀固體形式的4.117mp dec.＞200℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCIs)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，8.37(s，1H)，6.49(dd，1H)，5.43(s，1H，D2Oexch.)，5.26(s，1H，DzOexch.)，4.45(m，1H)，3.89(d，1H)，3.72(m，2H)，2.60(s，3H)，2.49(m，1H)，2.13(m，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ192.13，132.15，131.99，126.12，125.50，125.65，121.96，115.25，112.85，87.55，85.43，69.81，60.67，47.10，30.68。HRMS(EI)m/zC15H14Cl3NO4的計算值376.9988，實測值376.9982。C15H14Cl3NO4的分析計算值C，47.58；H，3.73；N，3.70；實測值C，47.52；H，3.95；N，3.59。
2，5，6-三氯-3-氰基-1-(2-脫氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.119)和5，6-二氯-2-甲氧基-3-氰基-1-(2-脫氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.120)。
將2，5，6-三氯-3-氰基-1-[3，5-二-O-(p-甲苯?；?-2-脫氧-β-D-呋喃核糖基]吲哚(4.118，366mg，0.63mmol)混懸于無水MeOH(30mL)中，向其中加入甲醇鈉(82mg，1.5mmol)。將該混懸液在室溫下攪拌16小時，然后在真空下除去溶劑，將該殘余物混懸于鹽水(100mL)和水(10mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×100mL)萃取，并將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種粘性殘余物。將該殘余物溶解于DMF(0.5mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種白色固體。將該固體溶解于DMF(0.5mL)中并用C18-反相硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用75％MeOH/H2O進(jìn)行洗脫。將包含迅速洗脫下來的物質(zhì)的級分匯集并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到47mg(21％)白色粉末形式的4.120。將包含緩慢洗脫下來的物質(zhì)的級分匯集并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到120mg(53％)白色粉末形式的4.119。4.120mp222-223℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.62(s，1H)，6.26(dd，1H)，5.54(d，1H，D2Oexch.)5.12(t，1H，D2Oexch.)，4.38(s，4H)，3.81(m，1H)，3.67(m，2H)，2.50(m，1H)，2.07(m，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ157.80，128.43，126.08，124.90，124.71，118.18，114.76，114.67，87.35，83.09，70.04，64.86，61.02，60.62，38.35。HRMS(電噴霧)m/zC15H14Cl2N2O4·Na的計算值379.0228，實測值379.0246。
C15H14Cl2N2O4·1/5 H2O的分析計算值C，49.93；H，4.02；N，7.76；實測值C，50.29；H，4.04；N，7.76。4.119mp187-188℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，7.94(s，1H)，6.42(dd，1H)，5.45(d，1H，D2Oexch.)，5.28(t，1H，D2Oexch.)，4.45(d，1H)，3.90(d，1H)，3.72(m，2H)，2.50(m，1H)，2.19(m，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ134.68，131.90，127.11，126.41，125.45，119.62，116.11，112.82，87.74，85.98，85.95，69.77，60.69。HRMS(ES)m/z C14H11Cl3N2O3·Na的計算值382.9733，實測值382.9747。C14H11Cl3N2O3·1/5 H2O的分析計算值C，46.04；H，3.15；N，7.67；實測值C，46.22；H，3.18；N，7.67。
2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(5-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.122)。
將2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(2，3-O-亞異丙基-5-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.121，540mg，1.2mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中并將其在室溫下攪拌5分鐘。然后，在真空下除去溶劑并將殘余物溶解于EtOAc(100mL)中。將該有機(jī)溶液用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色粉末，將其用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到420mg(86％)白色晶狀固體形式的4.122mp154-155℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.31(s，1H)，8.00(s，1H)，6.04(d，1H)，5.60(d，1H，D2Oexch.)，5.49(d，1H，D2O exch.)，4.48(dd，1H)，4.43(s，1H)，4.28(dd，1H)，4.17(dq，2H)，2.16(s，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.13，170.25，137.73，132.84，126.71，126.70，124.21，121.07，114.52，112.52，89.14，82.82，71.63，68.92，63.45，20.83。HRMS(ES)m/zC16H14Cl3NO6·Na的計算值433.9784，實測值433.9795。C16H14Cl3NO6·1/4EtOAc的分析計算值C，45.92；H，3.63；N，3.15；實測值C，46.19；H，3.68；N，3.18。
2，5，6-三氯-3-氰基-1-(5-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.124)。
將2，5，6-三氯-3-氰基-1-(2，3-O-亞異丙基-5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.123，2.45g，5.3mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(25mL)中并將該溶液在室溫下攪拌2分鐘。然后，在真空下除去溶劑并將殘余物溶解于EtOAc(100mL)中。將該有機(jī)溶液用10％NaHCO3水溶液(100mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種淡黃色的固體。將該固體溶解于DMF(1mL)中并用硅膠柱色譜(50×450mm)對其進(jìn)行處理，用7.5％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種白色固體，將其用CHCl3/己烷重結(jié)晶，得到1.85g(83％)白色晶狀固體形式的4.124mp 103-104℃；Rf0.6(10％MeOH/CHCIs)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.98(s，1H)，5.96(d，1H)，5.58(d，1H，D2O exch.)，5.47(d，1H，D2O exch.)，4.45(dd，1H)，4.38(q，1H)，4.25(dd，1H)，4.14(dq，2H)，2.13(s，3H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ170.22，135.57，132.11，127.19，126.64，125.49，119.99，114.86，112.65，89.80，86.62，82.87，71.71，68.90，63.43，20.80。HRMS(EI)m/z C16H13Cl3N2O5的計算值417.9890，實測值417.9883。C16H13Cl3N2O5的分析計算值C，45.79；H，3.12；N，6.68；實測值C，45.78；H，3.08；N，6.53。
2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(5-O-丙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.128)。
將2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(2，3-O-亞異丙基-5-O-丙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.125，169mg，0.35mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中并將其在室溫下攪拌2分鐘。然后，在真空下除去溶劑并將殘余物溶解于EtOAc(100mL)中。將該有機(jī)溶液用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種淡黃色的固體。將該固體溶解于10％MeOH/CHCl3(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種淡黃色固體，將其用沸EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到112mg(72％)淡黃色晶狀固體形式的4.128mp 139-140C；Rf 0.6(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.28(s，1H)，8.01(s，1H)，6.04(d，1H)，5.60(d，1H，D2Oexch.)，5.48(d，1H，D2Oexch.)，4.48(dd，1H)，4.42(q，1H)，4.29(dd，1H)，4.20(q，1H)，4.14(m，1H)，2.44(q，2H)，1.08(t，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.20，173.53，137.77，132.86，126.71，126.69，124.25，121.08，114.50，112.53，89.11，82.86，71.66，68.95，63.43，26.84，8.94.HRMS(EI)m/z C17H16Cl3NO6的計算值435.0043，實測值435.0042。C17H16Cl3NO6的分析計算值C，46.76；H，3.69；N，3.21；實測值C，46.91；H，3.76；N，3.14。
2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(5-O-丁?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.129)。
將2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(2，3-O-亞異丙基-5-O-丁?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.126，164mg，0.33mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中并將其在室溫下攪拌2分鐘。然后，在真空下除去溶劑并將殘余物溶解于EtOAc(100mL)中。將該有機(jī)溶液用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種淡黃色的固體。將該固體溶解于10％MeOH/CHCl3(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種淡黃色固體，將其用沸EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到111mg(74％)淡黃色晶狀固體形式的4.129mp 128-129℃；Rf0.6(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.29(s，1H)，8.01(s，1H)，6.04(d，1H)，5.61(d，1H，D2Oexch.)，5.49(d，1H，D2Oexch.)，4.51(dd，1H)，4.43(q，1H)，4.28(dd，1H)，4.20(q，1H)，4.12(m，1H)，2.44(m，2H)，1.59(q，2H)，0.90(t，3H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.22，172.68，137.80，132.86，126.74，126.70，124.28，121.11，114.52，112.55，89.10，82.86，71.64，68.98，63.32.17.92，13.41。
HRMS(EI)m/z C18H18Cl3NO6的計算值449.0200，實測值449.1096。
C18H18Cl3NO6的分析計算值C，47.97；H，4.03；N，3.11；實測值C，48.21；H，4.24；N，3.10。
2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(5-O-甲氧基羰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.130)。
將2，5，6-三氯-3-甲?；?1-(2，3-O-亞異丙基-5-O-甲氧基羰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.127，191mg，0.40mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中并將其在室溫下攪拌2分鐘。然后，在真空下除去溶劑并將殘余物溶解于EtOAc(100mL)中。將該有機(jī)溶液用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種淡黃色的固體。將該固體溶解于10％MeOH/CHCl3(1mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種淡黃色固體，將其用MeOH/H2O重結(jié)晶，得到126mg(72％)淡黃色晶狀固體形式的4.130mp 148-149℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.27(s，1H)，8.00(s，1H)，6.05(d，1H)，5.63(寬峰，1H，D2O exch.)，5.51(寬峰，1H，D2Oexch.)，4.49-4.41(m，3H)，4.21(q，1H)，4.17(m，1H)，3.76(s，3H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.16，154.94，137.81，132.88，126.87，126.77，124.18，121.02，114.53，112.55，88.96，82.60，71.40，69.02，67.02，54.87。HRMS(EI)m/zC16H14Cl3NO7的計算值436.9836，實測值436.9834。C16H14Cl3NO7的分析計算值C，43.81；H，3.22；N，3.19；實測值C，43.68；H，3.39；N，3.18。
5，6-二氯-2-溴-3-甲?；?1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.136)。
將5，6-二氯-2-溴-3-甲?；?1-(2，3-O-亞異丙基-5-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.135，257mg，0.51mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中并將該溶液在室溫下攪拌5分鐘。將溶劑蒸發(fā)至剩余約1mL，將剩余物傾倒到10％NaHCO3水溶液(50mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×50mL)萃取并將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色粉末。將該固體溶解于DMF(0.5mL)中并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用10％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種白色固體，將其用EtOAc和己烷重結(jié)晶，得到220mg(93％)白色晶狀固體形式的4.136mp 159-160℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.99(s，1H)，6.06(d，1H)，5.58(d，1H，D2Oexch.)，5.49(d，1H，D2Oexch.)，4.49(dd，1H)，4.43(q，1H)，4.27(dd，1H)，4.19(q，1H)，4.15(m，1H)，2.17(s，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ185.55，170.26，134.00，128.64，126.60，126.52，125.35，120.87，114.87，114.49，90.45，82.73，71.50，68.86，63.41，20.86。HRMS(EI)m/zC16H14BrCl2NO6的計算值464.9381，實測值464.9383。C16H14BrCl2NO6的分析計算值C，43.01；H，3.61；N，2.87；實測值C，43.31；H，3.81；N，2.85。
5，6-二氯-2-溴-3-甲?；?1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.137)。
將5，6-二氯-2-溴-3-甲酰基-1-(5-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.136，101mg，0.22mmol)溶解于無水MeOH(10mL)中，向其中加入甲醇鈉(25mg，0.46mmol)。將該溶液在室溫下攪拌15分鐘，直至起始材料被消耗掉(TLC)。向其中加入水(30mL)并將該溶液蒸發(fā)至MeOH被完全除去。將殘余的水性混懸液用EtOAc(3×30mL)萃取并將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水(20mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色固體。將該固體溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用75％MeOH/H2O進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種白色固體，將其用MeOH和H2O重結(jié)晶，得到43mg(47％)淡黃褐色粉末形式的4.137mp 210-211℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.69(s，1H)，8.28(s，1H)，6.06(d，1H)，5.49-5.43(m，2H，D2O exch.)，5.31(d，1H，D2Oexch.)，4.44(q，1H)，4.18(m，1H)，4.04(d，1H)，3.77-3.71(m，2H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ185.53，134.05，128.85，126.58，126.47，125.31，120.56，116.00，114.68，90.27，86.55，71.69，69.62，60.98。HRMS(EI)m/z C14H12BrCl2NO5的計算值422.9276，實測值422.9271。C14H12BrCl2NO5的分析計算值C，39.56；H，2.85；N，3.30；實測值C，39.77；H，3.03；N，3.32。
5，6-二氯-2-溴-3-氰基-1-(5-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.139)。
將5，6-二氯-2-溴-3-氰基-1-(2，3-O-亞異丙基-5-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.138，184mg，0.36mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(5mL)中。將所得的溶液在室溫下攪拌2分鐘，然后將其蒸發(fā)至約1mL。將剩余的溶液傾倒到10％NaHCO3水溶液(50mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×50mL)萃取并將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種白色固體。將該固體用沸EtOAc和己烷重結(jié)晶，得到149mg(88％)白色晶狀固體形式的4.139mp103-105℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCIs)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.97(s，1H)，5.97(d，1H)，5.58(d，1H，D2O exch.)，5.48(d，1H，D2O exch.)，4.48(dd，1H)，4.39(q，1H)，4.27(dd，1H)，4.18(q，1H)，4.14(m，1H)，2.16(s，3H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ170.24，132.95，126.92，126.81，126.54，125.65，119.79，114.75，113.63，91.19，90.20，82.81，71.62，68.85，63.40，20.84。
5，6-二氯-2-溴-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚-3-甲酰胺肟(4.140)。
羥胺在無水MeOH中的溶液是通過將氫氧化鉀(1.83g，33mmol)加入到溶解于無水MeOH(20mL)中的鹽酸羥胺(2.50g，36mmol)中并將其攪拌10分鐘來進(jìn)行制備的。將所得的固體濾出并用冷無水MeOH(10mL)對其進(jìn)行洗滌，并在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下使用濾液。將5，6-二氯-2-溴-3-氰基-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.139，133mg，0.29mmol)溶解于羥胺在MeOH的粗溶液中并將其在室溫下攪拌4天。然后，在真空下除去溶劑，將固體殘余物溶解于鹽水(40mL)中。將該水性混懸液用EtOAc(2×50mL)萃取，將所合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一種淡黃色的固體。將該固體溶解于MeOH(1mL)并用硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用20％MeOH/CHCl3進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種淡黃色的固體。將該固體溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相硅膠柱色譜(40×350mm)對其進(jìn)行處理，用75％MeOH/H2O進(jìn)行洗脫。匯集包含產(chǎn)物的級分并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到一種淡黃色的固體，將其用MeOH/H2O重結(jié)晶，得到54mg(41％)淡黃色粉末形式的4.140mp slow dec＞170℃；Rf0.5(20％MeOH/CHCIs)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H，D2O exch.)，8.48(s，1H)，7.89(s，1H)，5.99(d，1H)，5.76(s，2H，D2O exch.)，5.35(t，1H，D2O exch.)，5.31(d，1H，D2O exch.)，5.22(d，1H，D2O exch.)，4.45(q，1H)，4.15(t，1H)，3.96(d，1H)，3.72(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ146.18，133.16，127.04，124.88，123.77，120.74，115.72，114.86，110.61，90.17，85.68，71.21，69.55，61.07。HRMS(ES)m/z C14H14BrCl2N3O5+H的計算值453.9572，實測值453.9570。C14H14BrCl2N3O5·1/4MeOH的分析計算值C，36.96；H，3.26；N，9.07；實測值C，37.11；H，3.22；N，8.85。
5，6-二氯-2-溴-3-乙?；?1-(2-脫氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.143)。
將5，6-二氯-2-溴-3-乙酰基-1-[3，5-二-O-(對-甲苯?；?-2-脫氧-β-D-呋喃核糖基]吲哚(4.142，1.24g，1.7mmol)混懸于無水MeOH(75mL)中，向其中加入甲醇鈉(250mg，4.6mmol)。將該混懸液在室溫下攪拌2小時，其后，該溶液首先變澄清，然后形成一種沉淀。向其中加入水(100mL)，將該混懸液蒸發(fā)至沒有MeOH剩余。將剩余的固體濾出并用MeOH/H2O重結(jié)晶兩次，得到475mg(68％)白色晶狀固體形式的4.143mp slow dec.＞235℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.37(s，1H)，6.56(dd，1H)，5.46(s，1H，D2O exch.)，5.31(s，1H，D2O exch.)，4.48(d，1H)，3.92(d，1H)，3.76(s，2H)，2.65(s，3H)，2.48(m，1H)，2.13(ddd，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ192.59，133.20，126.74，125.89，125.77，121.91，121.80，115.94，115.32，87.59，87.30，69.84，60.66，39.23(DMSO下)，30.95。HRMS(EI)m/z C15H14BrCl2NO4的計算值420.9483，實測值420.9493。C15H14BrCl2NO4的分析計算值C，42.58；H，3.34；N，3.31；實測值C，42.77；H，3.25；N，3.22。
B.生物學(xué)評估細(xì)胞培養(yǎng)操作。用補(bǔ)加了10％牛血清或10％胎牛血清(HFF細(xì)胞)的具有Hanks鹽[MEM(H)]或Earle鹽[MEM(E)]的最小基本培養(yǎng)基(MEM)以單層培養(yǎng)物形式來進(jìn)行KB、BSC-1、和HFF細(xì)胞的常規(guī)生長和傳代。改變碳酸氫鈉濃度以滿足所需的緩沖容量。根據(jù)常規(guī)方法用位于HEPES緩沖鹽溶液中的0.05％胰蛋白酶加0.02％EDTA以1∶2至1∶10稀釋物來使細(xì)胞傳代。30病毒學(xué)(Virological)操作。HCMV的Towne菌株——噬斑純化(plaque-purified)的隔離種群P0是由Dr.Mark Stinski，Universityof Iowa提供的。在大多數(shù)實驗中使用HSV-1的KOS菌株，其是由Dr.Sandra K.Weller，University of Connecticut提供的。儲備HCMV是如之前詳細(xì)描述的那樣(Turk等人，AgentsChemother.1987，31，544-550，其在這里被引入作為參考)，通過以每個細(xì)胞＜0.01成斑單位(p.f.u.)的感染多重性對HFF細(xì)胞進(jìn)行感染來進(jìn)行制備的。高滴度的HSV-1儲備是如之前也詳細(xì)進(jìn)行了描述的那樣(見Turk等人)，通過以＜0.1的m.o.i對KB細(xì)胞進(jìn)行感染來進(jìn)行制備的。如之前所述的那樣(Prichard等人，J.Virol.Methods1990，28，101-106，其在這里被引入作為參考)，對于HCMV而言，病毒滴度是用HFF細(xì)胞的單層培養(yǎng)物來進(jìn)行測定的，對于HSV-1而言，其是用BSC-1細(xì)胞的單層培養(yǎng)物來進(jìn)行測定的。簡單地說，如上面所述的那樣將HFF或BSC-1細(xì)胞安置于96-孔培養(yǎng)皿中并將其在37℃下培養(yǎng)一整夜。第二天，用HCMV或HSV-1對這些培養(yǎng)物進(jìn)行接種，并在該96-孔板剩余的11列中以1∶3的比例系列稀釋。在病毒吸附后，用新鮮培養(yǎng)基代替該接種物并對HCMV而言將該培養(yǎng)物培養(yǎng)七天，對于HSV-1而言將該培養(yǎng)物培養(yǎng)兩或三天。在具有該稀釋物的孔中在20-倍放大率下對斑塊進(jìn)行計數(shù)，其每孔有5至20個斑塊。根據(jù)下式來計算病毒滴度滴度(p.f.u./mL)＝斑塊數(shù)×5×3n；其中n表示用于對孔(對其中的斑塊進(jìn)行計數(shù))進(jìn)行感染的病毒的第n次稀釋。
HCMV斑塊降低試驗。用上面詳細(xì)描述的方法以約100p.f.u.HCMV/cm2細(xì)胞片的數(shù)量對24孔簇皿(cluster dishes)中的HFF細(xì)胞進(jìn)行感染。在病毒吸附后，用生長介質(zhì)對被制備為10mg/ml位于DMSO中的儲備液形式的該化合物進(jìn)行稀釋并將其以四至八個所選擇的濃度將其加入到二個孔中。在將其在37℃下培養(yǎng)7-10天后，固定細(xì)胞片，用結(jié)晶紫染色并如上所述的那樣對微觀斑塊進(jìn)行計數(shù)。以與不存在藥物時所觀察到的數(shù)目相比，存在各種濃度藥物的情況下斑塊數(shù)目降低的百分比形式來計算藥物作用。
HSV-1 ELISA。用ELISA(Prichard等人，AntiviralRes.1990，14，181-206，其在這里被引入作為參考)來探測HSV-1。在每孔200μL MEM(E)加10％牛血清中以每孔10,000 BSC-1個細(xì)胞的數(shù)量對九十六孔簇皿進(jìn)行播種。在將其在37℃下培養(yǎng)一整夜后，向其中一式四份地加入所選擇濃度的藥物和以100p.f.u./孔的濃度加入HSV-1。在將其在37℃下培養(yǎng)3天后，除去培養(yǎng)基，阻斷這些板，向其中加入辣根過氧化物酶軛合的兔抗-HSV-1抗體。在除去包含抗體的溶液后，對這些板進(jìn)行清洗，然后通過每孔加入150μL作為底物的四甲基聯(lián)苯胺來顯色。用H2SO4來終止該反應(yīng)并在450和570nm下來對吸光度進(jìn)行讀數(shù)。以與不存在藥物情況下用病毒獲得的吸光度相比，在存在各種濃度的藥物情況下吸光度降低百分比的形式來計算藥物作用。
細(xì)胞毒性試驗。用兩種不同的試驗來進(jìn)行常規(guī)的細(xì)胞毒性試驗。(i)通過對不受在斑塊試驗中所用病毒影響的細(xì)胞進(jìn)行顯微鏡檢查來對靜止HFF細(xì)胞中所產(chǎn)生的細(xì)胞毒性進(jìn)行測定(Turk等人，AgentsChemother.1987，31，544-550，其在這里被引入作為參考)。(ii)如前述通過結(jié)晶紫染色和對從被染色細(xì)胞上洗脫下來的染料進(jìn)行分光光度定量來確定KB細(xì)胞的兩個群體倍增數(shù)期間化合物的作用(Prichard等人，Antiviral Res.1991，35，1060-1065，其在這里被引入作為參考)。簡單地說，以每孔3000-5000個細(xì)胞的數(shù)量用KB細(xì)胞對96-孔簇皿進(jìn)行播種。在將其在37℃下培養(yǎng)一整夜后，在六至八個濃度下一式四份地加入試驗化合物。將這些板在CO2恒溫箱中在37℃下培養(yǎng)48小時，清洗，用95％乙醇固定，用0.1％結(jié)晶紫染色。向其中加入酸性乙醇并在570nm下在被設(shè)計用來對96-孔ELISA試驗板進(jìn)行讀數(shù)的分光光度計中對這些板進(jìn)行讀數(shù)。
數(shù)據(jù)分析。通過用前面試驗中獲得的參數(shù)的抑制百分比對對數(shù)藥物濃度進(jìn)行線性回歸來用劑量響應(yīng)關(guān)系對藥物作用進(jìn)行定量。由該回歸線的直線部分來計算百分之五十抑制濃度(IC50′s)。在所有的試驗中都使用包含陽性對照(對HSV-1而言為阿昔洛韋，對HCMV而言為GCV，和對細(xì)胞毒性而言為2-乙?；拎ち虼s氨基脲)的樣品。
上面說明書中所提及的所有公開物和專利在這里都被引入作為參考。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是可以對本發(fā)明的上述方法和系統(tǒng)進(jìn)行各種不脫離本發(fā)明范圍和主旨的修改和變化。雖然已經(jīng)用特定的優(yōu)選實施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是應(yīng)當(dāng)清楚的是，所要保護(hù)的本發(fā)明不會不適當(dāng)?shù)厥艿皆擃愄囟▽嵤┓桨傅南拗?。實際上，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的用于進(jìn)行本發(fā)明的所述方式的各種變型都落在下面權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種包含式(I)所述化合物的組合物，其中式(I)如下所示 其中R1是烷基C1-10；鏈烯基C1-10；芳基C1-10，包括雜芳基；HEM(羥基乙氧基甲氧基)、DHPM(二羥基丙氧基甲基)；五呋喃糖基和吡喃戊糖基(D或L)(α或β)、四呋喃糖基(D或L)(α或β)；R2是-NR8R9，其中R8和R9可以不同或相同并選自烷基(C1-10)、鏈烯基(C1-10)、芳基、雜芳基、芳基烷基；鹵素、氰基、硫醇、烷基硫醇、(C1-10)、或烷氧基(C1-10)；R3是氰基；C＝NR12，其中R12可以是烷基、烷基胺、脲、硫脲；-CXNH2，其中X可以是＝S、＝O、＝NH、＝N-NH2、＝NOH、＝N-NHR；-RC＝O，其中R可以是H、烷基(C1-10)；-CH2-C-R，其中R可以是H、烷基(C1-10)；雜環(huán)、噻吩、呋喃、咪唑、四唑、咪唑烷、噻唑、三唑；或硝基；和R4-R7是鹵素，其中R4-R7可以是相同或不同的鹵素基團(tuán)或氫；R4-R7可以是具有不同并置的鹵素的硝基或疊氮基，或者R4-R7還可以表示具有鹵素、硝基和疊氮基的不同烷基(C1-6)。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說的化合物選自化合物4.33、化合物4.46、化合物4.97、化合物4.117、化合物4.122、化合物4.137、4.140、和化合物4.143組成的組。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說的化合物選自化合物4.117和4.143。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說的化合物具有抗病毒活性。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所說的化合物具有至少85的選擇指數(shù)。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其還包含可藥用的載體或可藥用的衍生物。
7.一種包含式(I)所述化合物的組合物，其中式(I)如下所示 其中R1是i)選自D或L-核糖、D或L-木糖、D或L-阿拉伯糖、D或L-來蘇糖、D或L-赤蘚糖、D或L蘇糖的分子；ii)所說分子的2-脫氧、3-脫氧、5-脫氧、5-O-乙?；⒑?，3-二脫氧衍生物；iii)所說分子和所說衍生物的α或β-端基異構(gòu)體；iv)烷基(C1-10)；v)芳烷基；vi)雜芳基；vii)HEM(羥基乙氧基甲氧基)、DHPM(二羥基丙氧基甲基)；viii)或HEM&DHPM的結(jié)構(gòu)變型；R2是NR8R9，其中R8＝R9H、CH3、C2H5異丙基、環(huán)丙基；鹵素、氯、溴；-O-R10，其中R10＝CH3、C2H5、CH2C6H5；-S-R11，其中R11＝H、CH3、C2H5、或CH2C6H5；R3是氰基；C＝NR12，其中R12是脲、被取代的脲、硫脲、被取代的硫脲；-CXNH2，其中X是＝O、＝S、＝NOH、＝N-NH2；-CR＝O，其中R是H、CH3、C2H5、C3H7；-CH2-RC＝O，其中R是H、CH3、C2H5、C3H7；或環(huán)代雜環(huán)；和R4-R7選自使用鹵素基團(tuán)Cl、Br、F或I和硝基以及疊氮基的取代變型。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所說的化合物選自化合物4.33、化合物4.46、化合物4.97、化合物4.117、化合物4.122、化合物4.137、4.140、和化合物4.143組成的組。
9.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所說的化合物選自化合物4.117和4.143。
10.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所說的化合物具有抗病毒活性。
11.如權(quán)利要求10所說的組合物，其中所說的化合物具有至少85的選擇指數(shù)。
12.如權(quán)利要求7所述的組合物，其還包含可藥用的載體或可藥用的衍生物。
13.一種包含式(I)所述化合物的組合物，其中式(I)如下所示 其中R1是D-呋喃核糖基、2′-脫氧-D-呋喃核糖基、5′-O-乙?；?D-呋喃核糖基、5′-O-乙?；?2′-脫氧-D-呋喃核糖基、2′，3′，5′-三-O-乙?；?D-呋喃核糖基、3′-5′-二-O-乙?；?2′-脫氧-D-呋喃核糖基；或5′-脫氧-D-呋喃核糖基、2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脫氧-D-呋喃核糖基；R2是-NR8R9，其中R8＝R9＝H、CH3、C2H5，R8＝H R9＝異丙基或環(huán)丙基；其中R2＝Cl、Br；R3是氰基；C＝NR12，其中R12＝脲、硫脲；-CXNH2，其中X是＝O、＝S、＝NOH、＝N-HN-R；-RC＝O，其中R＝H、CH3、C2H5、C3H7；噻吩基、或呋喃基；和R4-R7是選自氯、溴、氫或硝基的環(huán)外基團(tuán)。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中所說的化合物選自化合物4.33、化合物4.46、化合物4.97、化合物4.117、化合物4.122、化合物4.137、4.140、和化合物4.143組成的組。
15.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中所說的化合物選自化合物4.117和4.143。
16.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中所說的化合物具有抗病毒活性。
17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其中所說的化合物具有至少85的選擇指數(shù)。
18.如權(quán)利要求13所述的組合物，其還包含可藥用的載體或可藥用的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供了新化學(xué)化合物以及其應(yīng)用方法。本發(fā)明特別是提供了吲哚衍生物(例如如式(I)所示的化合物)和相關(guān)化合物以及用吲哚衍生物和相關(guān)化合物作為治療劑治療許多病癥的治療劑的方法，所說的病癥包括與病毒感染和心血管疾病有關(guān)的那些病癥。
文檔編號A61K31/7052GK1882333SQ200480034566
公開日2006年12月20日 申請日期2004年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月7日
發(fā)明者L·B·湯森, J·C·德拉奇 申請人:密執(zhí)安州立大學(xué)董事會