專利名稱：一種雙吲哚生物堿衍生物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于合成醫(yī)藥、化工領(lǐng)域，主要涉及一種雙吲哚生物堿衍生物及其合成方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
具有的雙吲哚生物堿衍生物在自然界廣泛存在，是天然產(chǎn)物和藥物的重要骨架結(jié)構(gòu)。2010在Science上報道了一種雙吲哚生物堿衍生物在抗瘧疾具有非常好的效果(Science 2010，329，1175-1180)。同年，新加坡Novartis研究院同時報道了結(jié)構(gòu)優(yōu)化的雙吲哚生物堿衍生物抗瘧疾化合物(J.Med.Chem.2010，53，5155-5164)。最近中國科學(xué)院熱帶農(nóng)業(yè)研究所從熱帶植物中也分離得到雙吲哚生物堿衍生物(Org.Lett.2013，DOI:
10.1021/O14002619)。但是，傳統(tǒng)的具有雙吲哚生物堿衍生物化學(xué)合成方法是以吲哚為原料經(jīng)過四步反應(yīng)合成雙吲哚生物堿衍生物(J.Med.Chem.2010，53，5155-5164)，存在著成本高，產(chǎn)率低，操作繁瑣的缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)合成方法中所存在的以上缺點，提出了一步合成具有兩個手性中心雙吲哚生物堿衍生物的合成方法，具有原料簡單易得、操作方法簡單方便等有優(yōu)點。利用本發(fā)明合成方法能夠高收率得到高非對映選擇性雙吲哚生物堿衍生物。本發(fā)明合成得到的雙吲哚生物堿衍生物具有高效原子經(jīng)濟性，高選擇性，高收率等優(yōu)點。本發(fā)明提出了一種雙吲哚生物堿衍生物的合成方法，以重氮化合物、吲哚衍生物、靛紅衍生物為原料，以醋酸銠為催化劑，以有機溶劑為溶劑，經(jīng)過一步反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物所述雙吲哚生物堿衍生 物。本發(fā)明合成反應(yīng)如以下反應(yīng)式⑴所示:
\OH j|4
N2______^
rCo、!廣
%2 Z^k
2 (I)其中，R1包括氫，烷基，烷氧基，鹵素；R2包括烷基，芳基，硅基；R3、R4包括氫，烷基，燒氧基， 素；R5包括氧，甲基，節(jié)基。本發(fā)明合成反應(yīng)中，原料及催化劑的摩爾比的范圍為，重氮化合物:吲哚衍生物:靛紅衍生物:醋酸銠=2:1:1: 0.01 1: 2: 2: 0.001。其中，所述方法包括以下步驟:先將所述吲哚衍生物、醋酸銠、靛紅衍生物溶于所述有機溶劑中形成原料溶液，然后，在-10 50°C下，在原料溶液中加入重氮化合物溶液，反應(yīng)得到所述雙吲哚生物堿衍生物。其中，所述重氮化合物溶液是將所述重氮化合物溶于所述有機溶劑中所形成的溶液。本合成反應(yīng)中，進一步地，將反應(yīng)得到的所述雙吲哚生物堿衍生物進行分離純化。其中，所述分離純化步驟采用柱層析。優(yōu)選地，是用體積比為乙酸乙酯:石油醚=1: 20 1: 5的溶液進行柱層析。其中，所述有機溶劑包括氯代烷烴、醚類、甲苯、二甲苯。本發(fā)明還提出了一種利用本發(fā)明合成方法制備得到的如結(jié)構(gòu)式(2)所示的雙吲哚生物堿衍生物。本發(fā)明的目的之一是創(chuàng)新地提出一種由簡單易得的原料，通過高收率制備出如結(jié)構(gòu)式(2)表示的一系列雙吲哚生物堿衍生物的新的化合物:
權(quán)利要求
1.一種雙吲哚生物堿衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法以重氮化合物、吲哚衍生物、靛紅衍生物為原料，以醋酸銠為催化劑，以有機溶劑為溶劑，經(jīng)過一步反應(yīng)，得到如式(2)所示的所述雙吲哚生物堿衍生物； 所述合成反應(yīng)如反應(yīng)式(1)所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙吲哚生物堿衍生物的合成方法，其特征在于，所述原料及催化劑的摩爾比為重氮化合物吲哚衍生物靛紅衍生物醋酸銠=2 : I : I : O. 01 1:2:2: 0.001。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙吲哚生物堿衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法是在-10 50°C下，在原料吲哚衍生物、靛紅衍生物、醋酸銠中加入重氮化合物溶液發(fā)生反應(yīng)；其中，所述重氮化合物溶液是所述重氮化合物在所述有機溶劑中形成的溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙吲哚生物堿衍生物的合成方法，其特征在于，進一步地，所述合成方法包括分離純化步驟。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的雙吲哚生物堿衍生物的合成方法，其特征在于，所述分離純化是用體積比為乙酸乙酯石油醚=I : 20 I : 5的溶液進行柱層析。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙吲哚生物堿衍生物的合成方法，其特征在于，所述有機溶劑包括氯代烷烴、醚類、甲苯、二甲苯。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求I合成方法所得到的雙吲哚生物堿衍生物。
8.如權(quán)利要求7所述雙吲哚生物堿衍生物在制備抗瘧疾的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雙吲哚生物堿衍生物的合成方法，以重氮化合物、吲哚衍生物與靛紅衍生物為原料，以醋酸銠為催化劑，以有機溶劑為溶劑，在-10～50℃下經(jīng)過一步反應(yīng)，得到所述吲哚生物堿衍生物。本發(fā)明合成方法具有高效原子經(jīng)濟、高選擇性、高收率的優(yōu)勢，催化劑用量低，操作簡單安全等優(yōu)點。本發(fā)明得到的雙吲哚生物堿衍生物可作為活性分子前體適用于醫(yī)藥化工領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。
文檔編號C07D209/38GK103254112SQ20131013424
公開日2013年8月21日 申請日期2013年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月17日
發(fā)明者胡文浩, 邱晃, 金偉峰, 劉順英, 付蕾, 孫遲 申請人:華東師范大學(xué)