um。起始壓力：226 己；溫度：50°C。注射體積：2.0化+洗涂。流量：1.0ml/min。檢測：204nm。A:水巧％ ACN，77-2%，在7111111中，保持1111111.;8:0.1%肥00山18%無梯度；(：:]\160山5-80%，在7111111中，保持 Imin。樣品準(zhǔn)備：2mg/ml ACN。保留時間：0-酸5.93min，二酸6 . ISmin，a-酸6.89min，二醋 6.96min〇
[0145] ee測定化PLC):柱：Chiralpak IA-3 IOOx 4.6mm，3um;91 己，2ml/min;溫度：30°C。 注射體積：10.0化。檢測：206nm。A:正庚燒，80 % ; B: EtOH，20 %。樣品準(zhǔn)備:4mg/ml EtOH。保 留時間:D-對映異構(gòu)體2.2Imin對映異構(gòu)體2.7Imin
[0146] (S)2-乙酷胺基-4-[4-[(3-氣苯基）甲氧基]苯胺基]-4-氧代下酸甲醋（10)
[0147] 在-10°(：用化將（5)-3-乙酷胺基-4-甲氧基-4-氧代下酸(9)(3.78邑，20111111〇1)和4-甲基嗎P林（2.12g，21mmol)在20ml乙臘（20ml)中的預(yù)制成的溶液加入至氯甲酸異下醋 (2.73g，20mmol)在乙臘(50ml)中的溶液并在-10°C繼續(xù)攬拌0.化。在加入4-(3-氣節(jié)氧基） 苯胺鹽酸鹽(5)(5.07邑，20111111〇1)后，在-10°(：用化加入4-甲基嗎嘟（2.43邑，24111111〇1)(形成白 色懸浮液)并在-l〇°C繼續(xù)攬拌化。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，?0ml水水解并攬拌過夜。將 晶體懸浮液過濾，用水（20ml)洗涂并干燥（55 °C/10毫己/1化），提供6.58g(84.7 % )產(chǎn)物 (10)，為白色晶體粉末，mp. 167-170°(：，[日]〇2日=-7.0(DMF;C = DcZh NMR(400MHz，DMS0-d6)S 1.84(s，3H)，2.70&2.78(ABX，JAB=15.6Hz，JAx = 7.0Hz，JBx = 5.9Hz，各lH)，3.61(s，3H)， 4.64(q，J- 7.0Hz，lH)，5.09(s，2H)，6.95(d，J = 9. IHz，2H) ,7.11-7.19(m，lH) ,7.24-7.30 (m，2H)，7.38-7.47(m，lH)，7.48(d，J = 9.1Hz，2H)，8.32(d，J = 7.5Hz，lH)，9.87(s，lH)。 ESI-MS(m/z)389.3[M+H] 乂 20 此 iFN2〇5(388.40)的分析計算值.計算值:C，61.85;H，5.45;F， 4.89;N，7.21;0,20.60。實測值:C，61.81;H，5.53;F，4.89;N，7.11;0,20.63。
[014引 （S)-3-乙酷氨基-丫 -下內(nèi)醋（3)
[0149] k天冬氨酸酢，N-簇基，叔下醋化-Boc-天冬氨酸?。?br>[0150] 在容納有化OH 15%(1105g)的反應(yīng)器中分份加入心天冬氨酸(260g)，從而保持溫 度低于30°C。之后將混合物用甲醇(351血)稀釋并在30-35°C溫?zé)?。在該溫度，加入二碳酸?叔下醋(511 g)在甲醇(204mL)中的溶液，同時將抑通過添加化OH 30 % (326mL)保持在9.3至 9.5之間并且保持溫度在30至35°(：之間。化后，加入乙酸乙醋（156〇1111)，將混合物在5°(：冷卻 并加入鹽酸32.5% (595mL)(保持溫度低于10°C) W將pH帶到3.0-3.5。在室溫，將水相排出 并用乙酸乙醋萃取。將合并的有機層用鹽水洗涂，然后將溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。將剩余物置于甲苯 (650mL)中并通過在真空下共沸蒸饋除去水。在用30分鐘在25-30°C加入乙酸?。?29mU 1.23當(dāng)量)后，將混合物攬拌另外比。然后將混合物在30-35°C溫?zé)岵埌?-10小時。在冷卻 至室溫后，加入正庚燒（1825mL)并形成沉淀，將所述沉淀在10°C攬拌化，然后濾出。將濕的 濾餅用正庚燒洗涂并在真空下在40°C干燥從而提供所需的產(chǎn)物kBoc-天冬氨酸酢，為白色 固體(348.9g，83% 收率）。典型的 Ih-NMR 信號化 MSO-ds)在 1.40ppm(s，9H)，2.8^pm(dd，lH)， 3.20ppm(dd，lH)，4.60ppm(m，lH)，7.75(d，巡-Boc)。
[0151] 氨基甲酸，[(3S)-四氨-5-氧代-3-巧喃基]-1,1-二甲基乙醋（Boc-(S)-3-氨基-丫-下內(nèi)醋）
[0152] 在反應(yīng)器中，制備NaBH4( 17.5g)在THF(202mL)中的懸浮液并將其在0-5°C冷卻。逐 滴加入kboc-天冬氨酸?。?0g)在THF(300mL)中的溶液，W保持溫度低于5°C。之后將反應(yīng) 混合物在〇-5°C攬拌另外化，直至實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，然后將其通過逐滴加入至50mL在0-5°C冷 卻的水而巧滅。將所得的混合物在10-20°C攬拌30min，然后通過加入30%的巧樣酸水溶液 將抑由10.3調(diào)至3.5-4.0。在真空下將THF饋出并將剩余物溶解在乙酸乙醋（250血）中，分離 有機相并將水相用乙酸乙醋萃取。將合并的有機相用鹽水洗涂然后在真空中濃縮。在將甲 苯(250mL)加入到剩余物后，通過共沸蒸饋除去水，加入乙酸乙醋（250mL)和碳酸氨鋼10% 溶液。在分離和干燥后，將有機相在真空下濃縮，然后通過加入正庚燒來完成沉淀。在20-25 °C和在0-5°C攬拌后，將固體濾出，用正庚燒洗涂并且最終在真空下在50°C干燥。產(chǎn)物是白 色粉末36.5g(80%收率)并且由兩種區(qū)域異構(gòu)體3S-和2S-的Boc-(S)-氨基-丫-下內(nèi)醋的 80:20混合物組成）。所需的3S異構(gòu)體的ee是98%。典型的Ih-NMR信號(DMS0-d6)，3S異構(gòu)體在 2.80ppm(dd，1H)和7.45ppm(bs，s_Boc)，2S異構(gòu)體在2.15ppm(m，1H)和7.35卵m(d，巡-Boc)。
[0153] (4S)-2(3H)-巧喃酬，4-氨基二氨-，鹽酸鹽（（S)-3-氨基-丫-下內(nèi)醋鹽酸鹽）
[0154] 將容納有boc-(S)-3-氨基-丫-下內(nèi)醋（114g;0.544mmol)在250mL的乙酸異丙醋中 的懸浮液的反應(yīng)器在20-25°C攬拌30min。然后逐滴加入肥1在乙酸異丙醋中的溶液(480mM l，63mmol)，而溫度是受控的。在添加結(jié)束時，將混合物在約25°C攬拌過夜。最后將固體濾 出，用乙酸異丙醋洗涂并在真空下干燥，從而提供74,2g的（S)-3-氨基-丫-下內(nèi)醋鹽酸鹽， 其具有100%純度和99.1 %收率。其由兩種區(qū)域異構(gòu)體3S-和2S-的產(chǎn)物(3)的80: 20混合物 組成。典型的Ih-NMR信號（DMSO-ds)在2.35ppm(m，對于2S異構(gòu)體），2.60ppm(dd，1H)，3. Oppm (ddaH)8.8ppm(bs,M-Boc)〇
[0巧5]備選地，在化且4頸的反應(yīng)器中，在氮氣下，將74.?的（S)-3-氨基-丫-下內(nèi)醋鹽酸 鹽(0.539摩爾)懸浮在丙酬(880g)中。將所得的懸浮液在20-25°C攬拌30min，然后逐滴加入 乙酸酢55.1g(0.539摩爾），之后在約5°C分份加入150.4g碳酸鐘。將反應(yīng)混合物在0-5°C攬 拌化，直至轉(zhuǎn)化完全。之后將反應(yīng)物在20-25°C溫?zé)峄?，將鹽濾出并用丙酬洗涂。將濾液在真 空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干燥，然后加入1.化乙酸異丙醋并將懸浮液加熱，直至其變成稍微混濁的 溶液(70-75°C)。在通過娃藻±墊過濾后，將濾液在化內(nèi)緩慢冷卻至10-15°C，將所得的懸浮 液在該溫度攬拌化，過濾并將濾餅用乙酸異丙醋洗涂，從而在干燥后提供42.9g所需的產(chǎn)物 (3) (59%收率，99%純度，<1 %的2S區(qū)域異構(gòu)體）
【主權(quán)項】
1. 一種式1的化合物的晶體多晶型物2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式1的化合物的晶體多晶型物A，其特征在于，X射線粉末衍射 圖Κ2-Θ度數(shù)的值表示的特征峰在約~3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項所述的晶體多晶型物A，其特征在于，所述X射線粉末衍射 圖如圖1中所示。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式1的化合物的晶體多晶型物B，其特征在于，X射線粉末衍射 圖Κ2-Θ度數(shù)的值表示的特征峰在約5. 根據(jù)權(quán)利要求1或5中任一項所述的晶體多晶型物B，其特征在于，所述X射線粉末衍 射圖如圖4中所示。6. -種經(jīng)由W下路線A合成根據(jù)權(quán)利要求1所述的式1的化合物的方法10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成式1的化合物的方法，所述方法還包括:使式6的化合物 反應(yīng)成式7的化合物11. 根據(jù)權(quán)利要求8-10中任一項所述的合成式1的化合物的方法，所述方法還包括:使 式3的化合物與式5的化合物反應(yīng)成式6的化合物12. 根據(jù)權(quán)利要求8-11中任一項所述的合成式1的化合物的方法，所述方法還包括:使 式2的化合物反應(yīng)成式3的化合物13. 根據(jù)權(quán)利要求8-9中任一項所述的合成式1的化合物的方法，所述方法還包括:使式 10的化合物反應(yīng)成式6的化合物14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的合成式1的化合物的方法，所述方法還包括:使式9的化合物 反應(yīng)成式10的化合物15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的合成式1的化合物的方法，所述方法還包括:使式8的化合物 反應(yīng)成式9的化合物o'16. 根據(jù)權(quán)利要求8-9或12-14中任一項所述的合成式1的化合物的方法，所述方法還包 括:使式9的化合物與式5的化合物反應(yīng)成式10的化合物幻17. 根據(jù)權(quán)利要求8-15中任一項所述的合成式1的化合物的方法，所述方法還包括:使 式4的化合物反應(yīng)成式5的化合物19. 通過根據(jù)權(quán)利要求8-18中任一項所述的方法制備的式1的化合物。20. 根據(jù)任一項權(quán)利要求所述的式1的化合物，其用作藥物。21. 根據(jù)任一項權(quán)利要求所述的式1的化合物，其用于治療性和/或預(yù)防性治療阿爾茨 海默病。22. 如上所述的本發(fā)明。
【專利摘要】本發(fā)明提供制備晶體的N-[(3S)-1-[4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酰胺的方法。還公開的是所述化合物的多晶型物以及可用作本發(fā)明的方法中的中間體的化合物。
【IPC分類】C07D207/273
【公開號】CN105705487
【申請?zhí)枴緾N201480059060
【發(fā)明人】奧拉夫·格羅斯曼, 斯特凡·希爾德布蘭德, 羅蘭·邁耶, 米開朗琪羅·斯卡洛內(nèi), 烏爾斯·施維特, 比特·沃斯, 烏爾里?！こ?
【申請人】豪夫邁·羅氏有限公司
【公開日】2016年6月22日
【申請日】2014年10月27日
【公告號】CA2920070A1, WO2015063001A1