一種羥基酮類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種酬類化合物的合成方法，更尤其是設(shè)及一種徑基酬類化合物的合 成方法，屬于有機合成尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機化學(xué)尤其是醫(yī)藥領(lǐng)域中，徑基酬類化合物是眾多生物活性分子的結(jié)構(gòu)組成 部分，并可作為許多藥物化合物的合成中間體來使用。因此，研究徑基酬類化合物的新型合 成方法是科研工作者所普遍關(guān)注的關(guān)鍵問題之一。
[0003] 隨著我國對科研創(chuàng)新的投入加大W及科學(xué)家多年的實驗積累，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)陸 續(xù)報道了多種有關(guān)徑基酬類化合物的合成方法，例如：
[0004]化en化engqun等（"An Efficient Method for the Synthesis of 曰-Hy化oxya化Ar}d Ketones", Synthesis,2008, 3205-3208)報道了一種在過一硫酸氨 鐘復(fù)合鹽的存在下，氧化烷基芳基酬得到徑基酬類化合物的方法，其反應(yīng)式如下： 陽0化]
[0006] Gary Jing Chuang等（"ADinuc1ear Pal1adium CatalyStfor a-Hydroxylation of Carbonyls with〇2", J. Am. Qiem. Soc. ,2011, 133, 1760-1762)報道 了一種采用分子氧為氧化劑的化學(xué)和區(qū)域選擇性制備徑基酬類化合物的方法，其反應(yīng)式如 下：
[0007]
[0008]此外，Mas址ito Ochiai等（"lodobenzene-Catalyzed r-Acetoxylation of Ketones. In Situ Generation of Hypervalent(Diacyloxyiodo)benzenes Using m-Qiloroperbenzoic Acid", J. Am. Qiem. Soc. ,2005, 127, 12244-1224f5)還報道了一種通過 艦苯酬類化合物的乙酷氧化反應(yīng)而得到徑基酬類的合成方法。
[0009] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了徑基酬類化合物的多種合成方法。但現(xiàn)有的運些方 法仍然存在著例如安全系數(shù)低、收率不夠理想W及底物應(yīng)用范圍不夠?qū)挼葐栴}，運嚴重制 約了方法在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。
[0010] 因此，如何研發(fā)徑基酬類化合物的新型合成方法，仍是目前該領(lǐng)域中的研究熱點 和重點所在，也正是基于如此的考慮，本發(fā)明人從而完成了本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷和尋求徑基酬類化合物的新型合成方法，本發(fā)明 人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容設(shè)及一種下式（II)所示徑基酬類化合物的 合成方法，所述方法包括：在室溫下，向有機溶劑中依次加入下式（I)化合物、催化劑和助 劑，并攬拌混合10-20分鐘，然后升溫至50-60°C，再加入氧化劑，并保溫攬拌反應(yīng)2-3小時， 反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理，從而得到所述式（II)化合物，
[0013]
[0014] 其中，Ri選自H、面素或Ci-Ce烷基； 陽01引 R2選自Ci-Ce烷基。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔 下基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述面素為面族元素，例如可為F、C1、化或I。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為亞蹄酸鋼與艦化祕的混合物，其中亞 蹄酸鋼與艦化祕的摩爾比為1:1-2,例如可為5或1:2。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為1-芐基-3-甲基咪挫雙（Ξ氣甲燒橫 酷）亞胺鹽、N-下基-N-甲基贓晚雙（Ξ氣甲燒橫酷）亞胺鹽或N-下基-N-甲基化咯燒 雙（Ξ氣甲燒橫酷）亞胺鹽中的任意一種，最優(yōu)選為1-芐基-3-甲基咪挫雙（Ξ氣甲燒橫 酷）亞胺鹽。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為叔下基過氧化氨（TBHP)、二乙酸艦苯 (化1 (OAc)2)、過硫酸鐘、過氧化二月桂酷或2, 3-二氯-5, 6-二氯基-1，4-苯釀值DQ)中的 任意一種，最優(yōu)選為2, 3-二氯-5, 6-二氯基-1，4-苯釀值DQ)。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為DMF(N，N-二甲基甲酯胺）、DMS0 (二 甲基亞諷）、四氨巧喃燈HF)、2-甲基四氨巧喃（2-MeTHF)、乙臘或1,4-二氧六環(huán)中的任 意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為DMF(N，N-二甲基甲酯胺）與2-甲基四氨巧喃 (2-MeTH巧的混合物，其中DMF(N，N-二甲基甲酯胺）與2-甲基四氨巧喃（2-MeTH巧的體積 比為1:2。
[0022] 其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況 進行合適的選擇與確定，例如其用量大小W方便反應(yīng)進行和后處理即可，在此不再進行詳 細描述。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0. 1-0. 2， 即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的亞蹄酸鋼與艦化祕的總摩爾用量的 比為 1:0. 1-0. 2,例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 2-0. 3,例 如可為 1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。 陽02引在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式訊化合物與氧化劑的摩爾比為1:1. 4-2,例 如可為 1:1. 4、1:1. 6、1:1.8或 1:2。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將 反應(yīng)液自然冷卻至室溫，加入去離子水稀釋并充分洗涂，然后過濾，向濾液中加入丙酬萃取 2-3次，合并有機相，無水硫酸鋼干燥、減壓濃縮，殘留物過300-400目的硅膠柱色譜，W體 積比1:2的乙酸乙醋和氯仿的混合液進行洗脫，從而得到所述式（II)化合物。
[0027] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種徑基酬類化合物的合成方法，所述方法通過使用獨 特的雙組份催化劑外，還單獨加入了助劑組分，從而有效形成了復(fù)合催化體系，同時還對溶 劑體系和氧化劑種類進行了優(yōu)化選擇，運些因素的綜合作用結(jié)果是大幅提高了物料轉(zhuǎn)化效 率而獲得了更多的產(chǎn)品，且反應(yīng)條件溫和，具有良好的市場應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0028] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但運些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。 陽〇29] 實施例1
[0030]
[0031] 在室溫下，向適量有機溶劑（為體積比1:2的DMF與2-MeTHF的混合物）中，依次 加入lOOmmol上式（I)化合物、lOmmol催化劑（為5mmol亞蹄酸鋼與5mmol艦化祕的混合 物）和20mmol助劑1-芐基-3-甲基咪挫雙（Ξ氣甲燒橫酷）亞胺鹽，并攬拌混合10分鐘， 然后升溫至50°C，再加入140mmol氧化劑孤Q，并在該溫度下保溫攬拌反應(yīng)3小時；
[0032] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，加入去離子水稀釋并充分洗涂，然后過 濾，向濾液中加入丙酬萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鋼干燥、減壓濃縮，殘留物過 300-400目的硅膠柱色譜，W體積比1:2的乙酸乙醋和氯仿的混合液進行洗脫，從而得到上 式（II)化合物，產(chǎn)率為96.8%。 陽0；33] iHNMR(CDC!3, 400MHz) :δ7. 92 (d,J= 7.6Hz, 2H)，7. 61 (t,J= 7. 2Hz,IH)，7. 51 (t,J= 7.6Hz, 2H)，5. 10-5. 07 (m,IH)，3. 73 (d,J=6. 4Hz,IH)，1.8 5-1. 81 (m,IH)，1. 54-1. 41 (m, 3H)，1. 40-1. 36 (m,IH)，1. 21-1. 1 (m, 2H)，0. 85 (dd,J=6. 4, 4. 4Hz,6H)。
[0034] 實施例2
[0035]
[0036] 在室溫下，向適量有機溶劑（為體積比1:2的DMF與2-MeTHF的混合物）中，依次 加入lOOmmol上式（I)化合物、15mmol催化劑（為5mmol亞蹄酸鋼與lOmmol艦化祕的混 合物）和25mmol助劑1-芐基-3-甲基咪挫雙（Ξ氣甲燒橫酷）亞胺鹽，并攬拌混合15分 鐘，然后升溫至55°C，再加入170mmol氧化劑DDQ，并在該溫度下保溫攬拌反應(yīng)2. 5小時；
[0037] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，加入去離子水稀釋并充分洗涂，然后過 濾，向濾液中加入丙酬萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鋼干燥、減壓濃縮，殘留物過 300-400目的硅膠柱色譜，W體積比1:2的乙酸乙醋和氯仿的混合液進行洗脫，從而得到上 式（II)化合物，產(chǎn)率為96.6%。 陽cm]iHNMR(CDCI3, 400MHz) :δ7. 87(d,J=8. 4Hz, 2H)，7. 50(d,J= 8. 4Hz, 2H)，5. 08(dd,J= 7. 2, 3. 2Hz,IH)，1. 88-1. 81(m,IH)，1. 59-1. 50(m,2H)，1. 48-1. 42 (m,IH)，1. 36 (s, 9H)，0. 92 (t,J= 7.細z, 3H)。
[0039] 實施例3
[0040]
[0041] 在室溫下，向適量有機溶劑（為體積比1:2的DMF與2-MeTHF的混合物）中，依次 加入lOOmmol上式（I)化合物、20mmol催化劑（為8mmol亞蹄酸鋼與12mmol艦化祕的混 合物）和30mmol助劑1-芐基-3-甲基咪挫雙（Ξ氣甲燒橫酷）亞胺鹽，并攬拌混合20分 鐘，然后升溫至60°C，再加入200mmol氧化劑DDQ，并在該溫度下保溫攬拌反