一種利奧西呱的制備方法
【專利說(shuō)明】-種利奧西狐的制備方法 -、技術(shù)領(lǐng)域：
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種抗血栓栓塞性疾病藥物的合成方法，具體設(shè)及一種利奧西狐的制 備方法。 二、【背景技術(shù)】：
[0002] 利奧西狐（riociguat)是用于治療肺動(dòng)脈高壓（pulmonaryhypertension, PH)藥物，主要針對(duì)慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（c虹onict虹om-boembolicpulmonary hypertension,CTEPH)和肺動(dòng)脈高壓（pulmonaryarterialhypertension,PAH)，其化學(xué)名 稱為：N-[4, 6-二氨基-2-[I-[(2-氣苯基）甲基]-IH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]-5-喀 晚基]-N-甲基氨基甲酸甲醋，其結(jié)構(gòu)式如下所示。
[0003]
[0004] 目前，現(xiàn)有利奧西狐的合成方法是W1-(2-氣芐基）-lH-化挫并巧，4-b]化 晚-3-甲脈鹽酸鹽上的兩個(gè)氮原子作為雙親核試劑，與苯基偶氮丙二臘，在甲醇鋼強(qiáng)堿的 條件下直接合成喀晚環(huán)得到中間體3,中間體3用鈕碳或雷尼儀做催化劑加氨還原得到= 胺中間體4,中間體4的5-位的氨基具有較強(qiáng)的親核性，在堿性條件下直接與氯甲酸甲醋反 應(yīng)得到中間體5,中間體5用鋼氨或六甲基二娃基胺基裡去氨再用艦甲燒甲基化，得到利奧 西狐（參見(jiàn)CN1665811A;US7173037B2)，其合成路線如下所示： 陽(yáng)0化]
[0006] 現(xiàn)有合成方法存在W下缺陷：（I)第一步用二甲基甲酯胺DMF做反應(yīng)溶劑，溶劑回 收困難，含DMF的大量廢水污染嚴(yán)重；(2)第二步產(chǎn)品含量低，雜質(zhì)多，某些雜質(zhì)容易帶到最 終產(chǎn)品，導(dǎo)致最終產(chǎn)品新增雜質(zhì)多，純化困難；（3)第=步用化晚做溶劑，味道大，毒性大； (4)第四步中，中間體5總會(huì)有部分殘留，很難反應(yīng)完全，成為最終產(chǎn)品中一個(gè)主要的大雜 質(zhì)（原研藥物中約為0.04%,運(yùn)由合成方法導(dǎo)致的，增加六甲基二娃基胺基裡和艦甲燒的 量會(huì)導(dǎo)致水解和其它雜質(zhì)生成，并且增加較大成本，過(guò)少則原料殘留較多，無(wú)法精制合格或 多次結(jié)晶損失較大），運(yùn)一雜質(zhì)和目的產(chǎn)物利奧西狐性質(zhì)相近，導(dǎo)致精制困難，單雜難W控 制到0. 1%W下?，F(xiàn)有文獻(xiàn)一般采用柱層析的方法提高目的產(chǎn)物的純度，運(yùn)增加了生產(chǎn)成 本，難W適應(yīng)工業(yè)上的放大生產(chǎn)，或者采用多種溶劑體系結(jié)晶，運(yùn)會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品回收率極低， 也不具備工業(yè)生產(chǎn)上的應(yīng)用價(jià)值。
[0007] 因此，若要通過(guò)現(xiàn)有的合成工藝方法得到含量99%W上、單雜小于0.05%的藥用 級(jí)別的利奧西狐純品，生產(chǎn)成本是非常高的，放大生產(chǎn)更是存在很多技術(shù)問(wèn)題要解決。由于 存在上述缺陷，使得對(duì)于現(xiàn)有的利奧西狐的合成方法和生產(chǎn)工藝迫切需要做進(jìn)一步的改進(jìn) 和優(yōu)化，W便能夠大規(guī)模、低成本合成高純度的利奧西狐，運(yùn)也是該技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的研究熱點(diǎn) 和重點(diǎn)之一，更是本發(fā)明得W完成的動(dòng)力和出發(fā)點(diǎn)所在。 H、
【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0008] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是：為了克服利奧西狐現(xiàn)有合成技術(shù)中存在的總收率 低、操作麻煩和純化困難等技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種總收率較高、操作簡(jiǎn)化、易于工業(yè)化 生產(chǎn)的利奧西狐的制備方法。
[0009] 為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：
[0010] 本發(fā)明提供一種利奧西狐的制備方法，所述制備方法包括W下步驟：
[0011] 曰、首先將1-(2-氣芐基）-IH-化挫并巧，4-b]化晚-3-甲脈鹽酸鹽即化合物1加 入反應(yīng)容器中，然后加入溶劑和強(qiáng)堿加熱至回流；在回流狀態(tài)下滴加2-氨基丙二酷胺即化 合物2溶液，滴加時(shí)間為20~40min，滴加完后進(jìn)行回流反應(yīng)2~4h;反應(yīng)后所得反應(yīng)液經(jīng) 過(guò)處理得到2-[1-(2-氣芐基）-1護(hù)化挫并巧，4-6]化晚-3-基]喀晚-4,5,6-^胺即化 合物3 ;
[0012] 所述化合物1、化合物2和強(qiáng)堿S者之間的摩爾比為1 :0. 9~1. 1:1~1. 5 ;所述 化合物1與溶劑二者之間加入量的比例為Ig:5~IOmL;所述化合物2溶液是由化合物2 與溶劑按照Ig:5mL的比例混合溶解配制而成；
[0013] 該步驟的化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0015]b、將步驟a中所得化合物3和碳酸二甲醋即化合物4溶于甲醇中，然后在20~ 30°C下攬拌反應(yīng)5~化；反應(yīng)后所得反應(yīng)液經(jīng)濃縮、析晶，得到化合物5即4, 6-二氨 基-2-[ 1-(2-氣芐基）-IH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]-5-喀晚基氨基甲酸甲醋（該化 合物5詳見(jiàn)參考文獻(xiàn)W02003095451A1);
[0016] 所述化合物3與化合物4之間的摩爾比為1 :0. 9~1. 3 ;所述化合物3與甲醇二 者之間加入量的比例為Ig:5~10血；
[0017] 該步驟的化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0019]c、將步驟b所得化合物5和強(qiáng)堿溶于甲醇中，然后在-10~0°C下滴加艦甲燒，滴 加時(shí)間為10~30min;滴加完后在-5~5°C下攬拌反應(yīng)2~化，接著升溫至20~30°C繼 續(xù)反應(yīng)1~化；反應(yīng)后所得反應(yīng)液經(jīng)分層、萃取、濃縮和析晶，得到利奧西狐粗品；
[0020] 所述化合物5、艦甲燒和強(qiáng)堿S者之間加入量的摩爾數(shù)比為1 :0. 9~1. 1:1. 5~ 2. 0 ;所述化合物5與甲醇二者之間加入量的比例為Ig:5~10血；
[0021] 該步驟的化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0023] t將步驟C所得利奧西狐粗品采用乙醇和二甲基亞諷DMSO體系進(jìn)行重結(jié)晶，得到 利奧西狐精制品。
[0024] 根據(jù)上述的利奧西狐的制備方法，步驟a中所述溶劑為甲醇或乙醇。
[0025] 根據(jù)上述的利奧西狐的制備方法，步驟a中所述強(qiáng)堿為甲醇鋼、乙醇鋼或氨化鋼。
[0026] 根據(jù)上述的利奧西狐的制備方法，步驟a中進(jìn)行回流反應(yīng)的溫度為60~65°C。
[0027] 根據(jù)上述的利奧西狐的制備方法，步驟a中所述反應(yīng)后所得反應(yīng)液經(jīng)過(guò)處理得到 化合物3,處理具體操作為：將所得反應(yīng)液降至室溫，然后減壓蒸除溶劑，所得剩余物中加 入體積數(shù)為剩余物質(zhì)量數(shù)2~4倍的乙酸乙醋、析出固體；然后進(jìn)行過(guò)濾，所得濾餅依次采 用水和乙酸乙醋進(jìn)行洗涂、過(guò)濾，過(guò)濾后所得固體在60~80°C、真空度為0. 08~0. 095MPa 的條件下干燥化，得到化合物3。
[0028] 根據(jù)上述的利奧西狐的制備方法，步驟b中所述濃縮、結(jié)晶的具體操作過(guò)程為：將 反應(yīng)后所得反應(yīng)液在40~60°C、真空度0. 08~0. 095MPa條件下減壓蒸除溶劑，剩余物中 加入乙酸乙醋進(jìn)行攬拌，析出固體過(guò)濾，所得濾餅于60~80°C、真空度為0. 08~0. 095MPa 下干燥化，得到化合物5。
[0029] 根據(jù)上述的利奧西狐的制備方法，步驟C中所述強(qiáng)堿為甲醇鋼、乙醇鋼或氨化鋼。
[0030] 根據(jù)上述的利奧西狐的制備方法，步驟C中所述反應(yīng)液經(jīng)分層、萃取、濃縮和析 晶，具體操作過(guò)程為：
[0031] 所得反應(yīng)液中加入飽和氯化錠澤滅反應(yīng)、分層，取有機(jī)相，水相用乙酸乙醋萃取兩 次；合并所得有機(jī)相，將有機(jī)相在60~70°C、真空度0. 08~0. 095MPa下減壓蒸除溶劑， 所得剩余物中加入水進(jìn)行攬拌，析出固體進(jìn)行過(guò)濾，所得濾餅于60~80°C、真空度0. 08~ 0. 095MPa下干燥 12 ~20h。
[0032] 根據(jù)上述的利奧西狐的制備方法，步驟d中重結(jié)晶的具體操作為：
[0033] 將利奧西狐粗品加入反應(yīng)器中，然后加入無(wú)水乙醇加熱至75~80°C，接著加入二 甲基亞諷DMSO至固體溶解，并加入活性炭回流反應(yīng)30min，反應(yīng)后進(jìn)行熱過(guò)濾，所得濾液冷 卻至20°C，攬拌析晶化；析晶后過(guò)濾，所得濾餅于60~80°C、真空度0. 08~0. 095MPa下 干燥12~20h，得到利奧西狐成品；
[0034] 所述利奧西狐粗品與無(wú)水乙醇、DMSO之間加入量的比例為Ig:20血：10血；所述利 奧西狐粗品與活性炭之間加入的質(zhì)量比例為20 :0. 8~1. 2。
[0035] 本發(fā)明的積極有益效果：
[0036] 1、本發(fā)明W1-(2-氣芐基）-lH-化挫并巧，4-b]化晚-3-甲脈鹽酸鹽為起始原料， 經(jīng)一步反應(yīng)直接制得=胺中間體，避免使用高壓催化加氨反應(yīng)，從而降低工藝條件，極大簡(jiǎn) 化工藝操作，提高反應(yīng)收率，使總收率得到提高，使本發(fā)明合成工藝更適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0037] 2、本發(fā)明合成工藝中采用無(wú)毒、環(huán)保的碳酸二甲醋代替劇毒的氯甲酸甲醋，從而 在很大程度上降低了對(duì)環(huán)境的污染，提高了操作安全性，更易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[003引 3、本發(fā)明合成工藝中采用乙醇/DMSO混合溶劑體系對(duì)利奧西狐粗品進(jìn)行重結(jié)晶， 能夠得到高純度的利奧西狐精制品，其純度大于99. 5%，單個(gè)雜質(zhì)小于0. 1 %。
[0039] 4、本發(fā)明合成工藝所有步驟反應(yīng)條件溫和，有效降低了對(duì)能源的消耗，同時(shí)總收 率高，成品純度好，操作簡(jiǎn)單，適合于高純度利奧西狐的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。 四、
【附圖說(shuō)明】： W40] 圖1本發(fā)明實(shí)施例1所得利奧西狐的液相色譜圖譜；
[0041] 圖2本發(fā)明實(shí)施例1所得利奧西狐的H-NMR圖譜。 五、【具體實(shí)施方式】：
[0042]W下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。 陽(yáng)043] 實(shí)施例1 : W44] 本發(fā)明利奧西狐的制備方法，詳細(xì)步驟如下： W45] a、首先將31g(0.ImoU1-(2-氣芐基）-IH-化挫并巧，4-b]化晚-3-甲脈鹽酸鹽即 化合物1加入500血反應(yīng)瓶中，然后加入150血甲醇和5. 4g(0.Imol)甲醇鋼，加熱至回流； 在65°C下滴加2-氨基丙二酷胺即化合物2溶液（該溶液由11. 7g(0.lmol)2-氨基丙二酷胺 溶于50mL甲醇中配制而成），滴加時(shí)間為30min，滴加完后進(jìn)行回流反應(yīng)化，停止反應(yīng)；將 所得反應(yīng)液降至室溫，然后減壓蒸除溶劑，所得剩余物中加入IOOmL乙酸乙醋，有大量固體 生成、過(guò)濾，所得濾餅依次用100血水和100血乙酸乙醋進(jìn)行洗涂、過(guò)濾，所得固體于65°C、 真空度0.09MPa干燥化，得到28.4g2-[l-(2-氣芐基）-lH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基] 喀晚-4, 5, 6-S胺即化合物3 (收率為80% );
[0046] b、向500血反應(yīng)瓶中加入步驟a所得的28. 4g化OSmoU化合物3、150血甲醇、 7. 3g(0.OSmo1)碳酸二甲醋（化合物4)，在25 °C下攬拌反應(yīng)化；反應(yīng)結(jié)束后，將所得反應(yīng)液 在50°C、真空度0. 09M化下減壓蒸除溶劑，所得剩余物中加入150mL乙酸乙醋攬拌15min、 過(guò)濾，所得濾餅于65°C、真空度0. 09M化下干燥化，得到28. 5g4, 6-二氨基-2-[I- (2-氣節(jié) 基）-IH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]-5-喀晚基氨基甲酸甲醋（化合物5)(收率86% );
[0047] C、取 250血反應(yīng)瓶，加入 28. 5g(0. 07mol) 4, 6-二氨基-2-[1- (2-氣芐基）-IH-化 挫并巧，4-b]化晚-3-基]-5-喀晚基氨基甲酸甲醋（化合物5)、150mLDMF和2. 5g氨化 鋼，攬拌下降溫至-5°C，然后緩慢滴加4. 3mL(0. 069mol)艦甲燒，滴加時(shí)間為IOmin;滴加完 后于(TC下攬拌反應(yīng)化，然后升至25°C攬拌反應(yīng)化；反應(yīng)后所得反應(yīng)液中加入50mL飽和氯 化錠澤滅反應(yīng)、分層，取有機(jī)相，水相用乙酸乙醋萃取兩次，每次用乙酸乙醋50mL;合并有 機(jī)相，將有機(jī)相在65°C、真空度0. 09MPa下減壓蒸除溶劑，所得剩余物中加入IOOmL水?dāng)埌?20min、過(guò)濾，所得濾餅于65°C、真空度0. 09MPa下干燥過(guò)夜，