氮雜雙環(huán)衍生物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于農(nóng)藥領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種氮雜雙環(huán)衍生物及其制備和應(yīng)用， 具體地，是作為殺線蟲劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 線蟲動物口（學(xué)名；Nematoda)是動物界中最大的口之一，為假體腔動物，有超過 28, 000個已被記錄的物種，尚有大量種尚未命名。許多線蟲已經(jīng)成功演化為動植物的寄生 蟲，在農(nóng)業(yè)，畜牧業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟損失，據(jù)保守估計，植物寄生線蟲在世界范圍內(nèi)每年 對農(nóng)林業(yè)造成的經(jīng)濟損失達1000億美元。目前只有少數(shù)化學(xué)藥劑可有效防治線蟲的危害。 例如；漠甲焼，1,3-二氯丙帰，有機磯和氨基甲酸醋類殺線蟲劑。但送些商品化的殺線蟲劑 都是高毒化合物，對環(huán)境造成嚴重的破壞。
[0003] 5-HT3受體主要為口控陽離子通道，2000年Ranganathan,R.等克隆出秀麗隱桿線 蟲（Caenorh油ditiselegans)體內(nèi)具有通過口控氯離子通道來調(diào)節(jié)線蟲行為功能的5-居 色胺受體巧-HTsce)。該口控陰離子通道，控制線蟲的攝食行為，有著不同于所哺乳動物5-HT 受體的新藥理學(xué)特征，5-HT3ee對人5-HT3受體的專一配體無響應(yīng)，相反，它對H環(huán)類哺乳動 物5-HTz受體配體米安舍林（Mianserin)和美賽西平（Methiothepin)有響應(yīng)。送個結(jié)果 說明秀麗隱桿線蟲中存在著一類與人5-HT3A和5-HT3B截然不同的5-居色胺能口控離子通 道。專利W001/61000報道了從線蟲中克隆的與哺乳動物5-HT3受體同源性較高的受體蛋 白單元，該受體蛋白與線蟲的咽泉有著關(guān)聯(lián)。哺乳動物5-HT3受體的選擇性配體MDL72222 對該泉收縮頻率有著生物學(xué)影響。同時，測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)MDL72222展現(xiàn)出對線蟲、棉鈴蟲 化emipteraarmigera)和喊蟲（Myzuspersicae)的存活和生長控制的活性。然而，本領(lǐng)域 在送方面的研究還不是很多。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一類結(jié)構(gòu)新穎的氮雜雙環(huán)的衍生物。
[0005] 本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的制法和用途，尤其是在殺線蟲領(lǐng)域中的應(yīng) 用，從而起到保護植物的作用。
[0006] 本發(fā)明的第一方面提供了一種氮雜雙環(huán)衍生物或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽，其具有 式（A)所示結(jié)構(gòu)，
[0007]
[000引 式中，
[0010] 其中，n為2、3或4斯為氨或取代的或未取代的Cl~C15烷基化為氨、取代的 或未取代的Cl~C15烷基、取代的或未取代的C2~C15帰基、取代的或未取代的C2~C15 快基、取代的或未取代的巧~ClO芳基、取代的或未取代的C2~C8雜芳基、取代的或未取 代的巧~ClO芳基-Cl~C15烷基、取代的或未取代的C2~C8雜芳基-Cl~C15烷基、取 代的或未取代的巧~ClO芳基-C2~C15帰基、取代的或未取代的Cl~C15烷基撰基、取 代的或未取代的Cl~C15烷氧基撰基、取代的或未取代的Cl~C15烷基礙醜基、取代的或 未取代的Cl~C15烷氧基礙醜基、取代的或未取代的巧~ClO芳基礙醜基、取代的或未取 代的Cl~C15烷基醜氧基撰基、取代的或未取代的巧~ClO芳基-Cl~C15烷氧基-撰 基、取代的或未取代的巧~ClO芳基撰基、取代的或未取代的巧~ClO芳氧基撰基、取代 的或未取代的C2~C8雜環(huán)烷基、取代的或未取代的氨基甲醜基、或二硫代駿基；其中，所述 取代的是指被選自下組的一個或多個（優(yōu)選1個、2個、3個或4個）取代基所取代；因素、 氯基、硝基、居基、氨基、Cl~C6烷基、因代的Cl~C6烷基（包括氣代的Cl~C6烷基、氯 代的Cl~C6烷基、漠代的Cl~C6烷基、賄代的Cl~C6烷基）、C1~C6烷氧基、駿基、氨 基甲醜基（NHz-(C= 0)-)、Cl~C6烷氧基撰基、Cl~C6亞烷基二氧基（-O-Cl~C6亞焼 基-0-)、Cl~C6醜基氨基（Cl~C6醜基-NHz-)、亞氨酸基（N=C-C00H)和磯酸基；
[0011] X為氧或氮；Z為撰基或亞甲基；Y不存在，或為氮或亞甲基；
[0012] Ri為取代的或未取代的Cl~C15烷基、取代的或未取代的C2~C15帰基、取代的 或未取代的C2~C15快基、取代的或未取代的C3~C15環(huán)烷基、取代的或未取代的C2~ C15雜環(huán)烷基、取代的或未取代的Rii-C2~C15雜環(huán)烷基、取代的或未取代的巧~ClO芳基、 或取代的或未取代的C2~C8雜芳基；其中，Ru為Cl~C15烷基、巧~ClO芳基或C2~ C8雜芳基；所述取代的是指被選自下組的一個或多個（優(yōu)選1個、2個、3個或4個）取代基 所取代：因素、氯基、硝基、氨基、阱基、居基、Cl~C6醜基氨基、Cl~C6烷基、居基Cl~C6 烷基、因代的Cl~C6烷基（包括氣代的Cl~C6烷基、氯代的Cl~C6烷基、漠代的Cl~ C6烷基、賄代的Cl~C6烷基）、C1~C6烷氧基、因代Cl~C6烷氧基、C2~C6帰基、C2~ C6帰氧基、C2~C6快基、Cl~C6烷氧基撰基、巧~ClO芳基和C2~C8雜環(huán)烷基。
[0013] 在另一優(yōu)選例中，上述基團中，雜芳基或雜環(huán)烷基是指含有選自N、S和0中一個或 多個（優(yōu)選1個、2個或3個）雜原子的基團。
[0014] 在另一優(yōu)選例中，Rs為氨或取代的或未取代的Cl~C6烷基。
[0015] 在另一優(yōu)選例中，Rs為氨或甲基。
[0016] 在另一優(yōu)選例中，Rz為氨、取代的或未取代的Cl~C6烷基、取代的或未取代的 C2~C6帰基、取代的或未取代的C2~C6快基、取代的或未取代的巧~ClO芳基、取代的 或未取代的C2~C8雜芳基、取代的或未取代的巧~ClO芳基-Cl~C6烷基、取代的或未 取代的C2~C8雜芳基-Cl~C6烷基、取代的或未取代的巧~ClO芳基-C2~C6帰基、 取代的或未取代的Cl~C6烷基撰基、取代的或未取代的Cl~C6烷氧基撰基、取代的或未 取代的Cl~C6烷基礙醜基、取代的或未取代的Cl~C6烷氧基礙醜基、取代的或未取代 的巧~CIO芳基礙醜基、取代的或未取代的Cl~C6烷基醜氧基撰基、取代的或未取代的 巧~ClO芳基-Cl~C6烷氧基-撰基、取代的或未取代的巧~ClO芳基撰基、取代的或未 取代的巧~ClO芳氧基撰基、取代的或未取代的C2~C8雜環(huán)烷基、取代的或未取代的氨 基甲醜基、或二硫代駿基。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，Rz為氨、取代的或未取代的Cl~C6烷基、取代的或未取代的 巧~ClO芳基-Cl~C6烷基、取代的或未取代的C2~C8雜芳基-Cl~C6烷基、取代的或 未取代的Cl~C6烷氧基撰基。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，Rz為氨、取代的或未取代的甲基、取代的或未取代的化巧基-甲 基、取代的或未取代的喔哇基-甲基、取代的或未取代的苯基-甲基、取代的或未取代的了 基、取代的或未取代的己基、取代的或未取代的異丙基、取代的或未取代的己氧基撰基、取 代的或未取代的予基。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，Rz為甲基、己基、異丙基、了基、己氧撰基、予基、2-氯喔哇-5-甲 基、6-氯化巧-3-甲基、2-氯予基、4-氣予基、化巧-3-甲基、4-硝基予基、4-異丙基予基、 4-氯予基、4-氯基予基、3-氯予基、2-氣予基。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，所述取代的是指被選自下組的一個或多個取代基所取代；因素、 氛基、硝基、居基、氨基、Cl~C3烷基、因代的Cl~C3烷基（包括氣代的Cl~C3烷基、氯 代的Cl~C3烷基、漠代的Cl~C3烷基、賄代的Cl~C3烷基）、C1~C3烷氧基、駿基、氨 基甲醜基（NHz-(C= 0)-)、Cl~C3烷氧基撰基、Cl~C3亞烷基二氧基（-O-Cl~C3亞焼 基-0-)、Cl~C3醜基氨基（Cl~C3醜基-NHz-)、亞氨酸基（N=C-C00H)和磯酸基。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，所述取代的是指被選自下組的一個或多個取代基所取代：氯、硝 基、叔了基、氣、氯基。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，Ri為取代的或未取代的Cl~C6烷基、取代的或未取代的C2~ C6帰基、取代的或未取代的C2~C6快基、取代的或未取代的C3~C6環(huán)烷基、取代的或未取 代的C2~C6雜環(huán)烷基、取代的或未取代的Rii-C2~C6雜環(huán)烷基、取代的或未取代的巧~ ClO芳基、或取代的或未取代的C2~C8雜芳基；其中，R。為Cl~C6烷基、巧~ClO芳基 或C2~C8雜芳基。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，Ri為取代的或未取代的Cl~C6烷基、取代的或未取代的 Rii-C2~C6雜環(huán)烷基、取代的或未取代的巧~ClO芳基、或取代的或未取代的C2~C8雜 芳基。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，Ri為取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的化巧基、取代的 或未取代的異丙基、取代的或未取代的蔡基、取代的或未取代的巧喃基、取代的或未取代的 苯基-異嗯哇基、取代的或未取代的化巧-異嗯哇基、取代的或未取代的巧喃-異嗯哇基、 取代的或未取代的喔吩-異嗯哇基、取代的或未取代的甲基-異嗯哇基、取代的或未取代的 己基-異嗯哇基。
[00巧]在另一優(yōu)選例中，所述取代的是指被選自下組的一個或多個（優(yōu)選1個、2個、3個或4個）取代基所取代：因素、氛基、硝基、氨基、阱基、居基、Cl~C3醜基氨基、Cl~C3焼 基、居基Cl~C3烷基、因代的Cl~C3烷基（包括氣代的Cl~C3烷基、氯代的Cl~C3 烷基、漠代的Cl~C3烷基、賄代的Cl~C3烷基）、C1~C3烷氧基、因代Cl~C3烷氧基、 C2~C3帰基、C2~C3帰氧基、C2~C3快基、Cl~C3烷氧基撰基X5~ClO芳基和C2~ CS雜環(huán)烷基。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，所述取代的是指被選自下組的一個或多個（優(yōu)選1個、2個、3個 或4個）取代基所取代：氯基、甲基、甲氧基、賄、漠、氯、氣、硝基、己醜基、S氣甲基、苯基。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，所述氮雜雙環(huán)衍生物為選自下組的化合物：
[0028]
[0029] 式中，〇、乂、￥、2、町、1?2和1?3定義同前。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，所述氮雜雙環(huán)衍生物為選自下組的化合物：
[00礎(chǔ) 式中，n、X、Y、Ri、R2和Rs定義同前。
[0033] 在另一優(yōu)選例中，所述氮雜雙環(huán)衍生物為選自下組的化合物：

[003引 式中，Ri、R2、R3、Rii定義同前。
[0037] 本發(fā)明第二方面提供了一種農(nóng)藥組合物，其包含（a)本發(fā)明第一方面所述氮雜雙 環(huán)衍生物或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽；化）農(nóng)藥學(xué)上可接受的載體。
[0038] 在另一優(yōu)選例中，所述組合物還含有其它活性物質(zhì)，所述其它活性物質(zhì)選自；殺蟲 劑、巧劑、殺菌劑、殺瞞劑、殺線蟲劑、殺真菌劑或生長控制劑。
[0039] 本發(fā)明第H方面提供了本發(fā)明第一方面所述氮雜雙環(huán)衍生物或其農(nóng)藥學(xué)上可接 受的鹽或本發(fā)明第二方面所述的農(nóng)藥組合物在制備殺線蟲組合物中的應(yīng)用。
[0040] 在另一優(yōu)選例中，所述線蟲為松材線蟲、南方根結(jié)線蟲、甜菜包囊線蟲、馬鈴墓金 線蟲、大豆包囊線蟲，甘墓莖線蟲，粟線蟲、水稻子尖線蟲。
[0041] 本發(fā)明第四方面提供了一種氮雜雙環(huán)衍生物的制備方法，
[0042] 所述方法（a)包括步驟；在惰性溶劑中，將化合物6和化合物7進行反應(yīng)，從而得 到化合物（III);
[0043]
[0044] 式中，Ri、Rz定義同前；
[0045] 或所述方法化）包括步驟；在惰性溶劑中，將化合物6和化合物9進行反應(yīng)，從而 得到化合物（V);
[0046]
[0047] 式中，Ri、Rz定義同前；
[0048] 或所述方法（C)包括步驟；在惰性溶劑中，將化合物5和化合物12進行反應(yīng)，從而 得到化合物（IV);
[0049]
[0050] 式中，Ri、Rz定義同前；
[0051] 或所述方法（d)包括步驟；在惰性溶劑中，將化合物17和化合物12進行反應(yīng)，從 而得到化合物（VI);
[0052]
[00閲式中，Ri、Rz定義同前；
[0054] 或所述方法（e)包括步驟；在惰性溶劑中，將化合物20和化合物12進行反應(yīng)，從 而得到化合物（VII);
[00 巧]
[005引式中，Ri、R2、R3定義同前；
[0057] 或所述方法（f)包括步驟；在惰性溶劑中，將化合物21和化合物22進行反應(yīng)，從 而得到化合物（VIII);
[00則式中，R2、Ru定義同前。
[0060] 本發(fā)明第四方面提供了一種殺線蟲和/或預(yù)防線蟲方法，所述方法包括將本發(fā)明 第一方面所述氮雜雙環(huán)衍生物或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽或本發(fā)明第二方面所述農(nóng)藥組合 物施加于遭受或可能遭受蟲害的植物體或其周圍的±壤或環(huán)境中。
[0061] 在另一優(yōu)選例中，所述氮雜雙環(huán)衍生物或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽或所述農(nóng)藥組合 物的施用濃度為0. 〇5-200ppm;較佳地，為0. 1-100卵m;更佳地，為0. 5-50ppm。
[0062] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可W互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實施方式】
[0063] 本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，首次合成了一類結(jié)構(gòu)新穎的氮雜雙環(huán)類衍生 物，送類化合物具有優(yōu)異的殺線蟲活性，有助于線蟲五居色胺受體的進一步研究。在此基礎(chǔ) 上，發(fā)明人完成了本發(fā)明。
[0064] 術(shù)語
[0065] 術(shù)語"Cl~C15烷基"指具有1-15個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、己 基、丙基、異丙基、1-了基、2-了基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基或類似基團?？蓛?yōu)選 為Cl~C6烷基或Cl~C3烷基。
[0066] 術(shù)語"Cl~C15烷氧基"指具有1-15個碳原子的