制備4-((1r,2s,5r)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)哌 ...的制作方法
【專利說明】制備4- ((1R, 2S, 5R) -6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙 環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲釀胺基)脈啶-1-甲酸叔丁基酯 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及N-保護(hù)的6-(哌啶-4-基氨基甲酰基)哌啶-3-基磺酸酯的制備 方法。這些磺酸酯適合于用作中間體,通過一系列的其它方法步驟,這種中間體用于合成 7_氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺和酯。本發(fā)明還涉及制備β內(nèi)酰胺酶抑 制劑(2S,5R)-7-氧代-Ν-哌啶-4-基-6-(硫酰氧基(sulfoxy))-l,6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1] 辛烷-2-甲酰胺的最終方法步驟。
[0002] 發(fā)明背景 某些7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺是β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑, 并且當(dāng)與β-內(nèi)酰胺抗生素結(jié)合使用時(shí),可以有效治療細(xì)菌感染。參見,例如,國(guó)際專利申 請(qǐng)公開W02009/091856,它公開了 7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺,以 及由包含酰胺側(cè)鏈的酮氧化锍鐵葉立德(內(nèi)鐵鹽,ketosulfoxoniumylide)中間體合成 它們的方法,其中,使用Ir、Rh或Ru催化劑,葉立德中間體被環(huán)化為5-氧代-哌啶-2-甲 酰胺。類似地,Baldwin等人公開了在銠催化劑的存在下,內(nèi)酯衍生的β-酮氧化锍鑰葉 立德(ketosulfoxoniumylide)轉(zhuǎn)化為β-氧代氮雜環(huán)。參見,Baldwin等人,1993,J 18:1434-1435。Mangion等人公開了銥催化的氧化锍鐵葉立 德(sulfoxoniumylide)的X-H嵌入(例如,N-H嵌入)。參見,Mangion等人,2009,(5/芯 11:3566-3569 和Mangion等人,2011,(?%Zeii. 13:5480-5483。
[0003] 美國(guó)專利申請(qǐng)公開US2003/0199541公開了制備氮雜雙環(huán)化合物的方法,它用作 藥物,尤其是殺菌劑。國(guó)際專利申請(qǐng)公開W02008/039420公開了用作β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 的某些7-氧代-2, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-甲酰胺的制備方法。
[0004] 國(guó)際專利申請(qǐng)公開W02010/126820公開了Ν-保護(hù)的氧代-氮雜環(huán)烷基甲酸的烷 基酯的制備方法。這些酯可以用作合成7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰 胺和酯的中間體。
[0005] 本發(fā)明概述 本發(fā)明提供了制備式III化合物的方法
所述方法包括: (Β)使式II的內(nèi)酯
與式II-Am的氮雜環(huán)烷基胺接觸:
而后在叔胺堿的存在下,與式II-Su的磺酰鹵接觸: R4-S02ff(II-Su) 獲得式III的化合物,其中: PS1是第一個(gè)胺保護(hù)基,它與所連接的氨基氮形成氨基甲酸酯、芐胺或磺酰胺;pw是第二個(gè)胺保護(hù)基,選自:(i)氨基甲酸酯,和(ii)芐胺; k是等于0、1或2的整數(shù); R2和R3定義如下: (a)R2是H、C丨6烷基、-0-C丨6烷基、-Ο-Si(-C丨6烷基)3或-Ο-Si(-C丨6烷基)(-苯基)2, 每個(gè)R3獨(dú)立地是Η或Ci6烷基;或 (b) 替代地和條件是,k是1或2,R2和鄰近于R2的R3以及各自相連接的碳原子一起 形成任選被1至3個(gè)取代基取代的C5 7環(huán)烷基,每個(gè)取代基獨(dú)立地是Ci6烷基、-0-Ci6烷 基、-Ο-Si(-Q6烷基)3或-Ο-Si(-Ci6烷基)(-苯基)2;任何其它的R3是Η或Ci6烷基; R4是: (1)任選被1至3個(gè)取代基取代的苯基,每個(gè)取代基獨(dú)立地是Q4烷基、Ci4鹵代烷 基、-0-Q4烷基、-O-Ci4鹵代烷基、Cl、Br、F或N02; ⑵C14烷基;或 (3)C14鹵代烷基; R5是氛或Ci3烷基; R6和R8獨(dú)立地是H、C丨3烷基、-0-C丨3烷基或-N(-C丨3烷基)2; 每個(gè)R7和R9獨(dú)立地是Η或Ci6烷基; W是鹵素;p是0、1或2 ; q是0、1或2 ; p+q=0、1、2 或 3。
[0006]化合物III可以用作在與一系列其它步驟(如下所述)組合的匯集合成7-氧 代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺和2-甲酸酯(其可以用作β-內(nèi)酰胺酶抑 制劑(BLI))中的中間體。使用化合物III,還提供了更好的靈活性,這是因?yàn)?,它為適合于 用作BLI的7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲酸酯提供了更直接的途徑。相 比于Mangion等人(2011,OrgLett13:5480-5483)所描述的方法,總的合成步驟的數(shù)量 減少,并且費(fèi)用和過程質(zhì)量強(qiáng)度降低。與Mangion等人(2011,OrgLett13:5480-5483) 中的方法相比較,使用這種方法,替換了許多毒性的、昂貴的或難以操作的試劑。此外,使用 化合物III,能夠引入酰胺側(cè)鏈,這種酰胺側(cè)鏈在合成步驟初期對(duì)于所需的反應(yīng)條件處于化 學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)。另外,除去Boc保護(hù)基的改進(jìn)方法,使產(chǎn)率提高,并且降低過程質(zhì)量強(qiáng)度。
[0007] 本發(fā)明的其它實(shí)施方案、方面和特征進(jìn)一步記載在隨后的說明書、實(shí)施例和附加 權(quán)利要求中,或可從其中顯而易見的獲得。
[0008] 本發(fā)明的詳細(xì)說明 本發(fā)明(換句話說在此指的是"方法P")包括制備式III化合物的方法,所述方法包括 在上面的本發(fā)明概述中列出的步驟B。步驟B包括:使內(nèi)酯與胺直接進(jìn)行親核開環(huán),不使用 偶合試劑。步驟B避免了使用替代的過程,例如形成重氮酮或酮氧化锍鑰葉立德來進(jìn)行環(huán) 化,該過程需要昂貴的過渡金屬或爆炸性的危險(xiǎn)物,例如重氮甲烷。在某些實(shí)施方案中,步 驟B還可以提供高產(chǎn)率;即,95%的產(chǎn)率或更高。在合成β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(2S,5R)-7-氧 代-Ν-哌啶-4-基-6-(硫酰氧基)-1,6_二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷-2-甲酰胺的過程中,式 III的化合物用作中間體。合成(2S,5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(硫酰氧基)-1,6_二 氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺的全過程部分地縮短,這是因?yàn)樗鼜牟煌脑祥_始。
[0009] 選擇不同的保護(hù)基,使得在高產(chǎn)率下進(jìn)行取代,避免了多步的保護(hù)/脫保護(hù),以及 形成大量副產(chǎn)物。恰當(dāng)和合適地選擇保護(hù)基和活性劑,所使用的選擇性反應(yīng)條件能夠使取 代期間(步驟C)的副產(chǎn)物最小化。這些新的保護(hù)基使得氫化操作可以進(jìn)行,而不需要?jiǎng)趧?dòng) 量大的試劑和副產(chǎn)物形成的監(jiān)測(cè),這是因?yàn)椴辉傩枰Wo(hù)基的切換步驟(步驟E)。最后,最 終脫保護(hù)步驟的一組新條件產(chǎn)生高產(chǎn)率和清潔的反應(yīng),避免形成副產(chǎn)物(步驟G)。
[0010]總的說來,在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了高產(chǎn)率(總產(chǎn)率~42%)、高處理能力 和低成本。與現(xiàn)行的途徑相比較,該方法在總的合成過程中還去掉了幾個(gè)步驟(與以前途 徑的12個(gè)獨(dú)立步驟相比較,新發(fā)明有7個(gè)獨(dú)立的步驟)。通過用可以借助于生物催化所獲 得的中間體來替代銥催化的反應(yīng),新發(fā)明還提供了改進(jìn)的持續(xù)性。
[0011] 在步驟B中,胺保護(hù)基PS1與它所連接的氨基氮組合,可以形成氨基甲酸酯或 芐胺或磺酰胺。合適的氨基甲酸酯、芐胺和磺酰胺保護(hù)基以及它們的形成和斷裂方法描 述在下列文南犬中protectiveGroupsinOrganicChemistry,ed.J.F.ff.McOmie, PlenumPress, 1973 和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganic Synthesis,JohnWiley&Sons, 3rdedition, 1999,and2ndedition, 1991。在一個(gè)實(shí) 施方案中,PG1 是:(1)_C(=0) -0-(CH2)。fCHzCH^ (2)-C(=0) -0-CH2-AryB,其中,AryB是任選 被1至3個(gè)取代基取代的苯基,每個(gè)取代基獨(dú)立地是鹵素、-N02、4烷基或-0-Ci4烷基, (3)-C(=0)-0-Q4烷基,或(4)-CH2-AryC,其中,AryC是任選被1至3個(gè)取代基取代的苯基, 每個(gè)取代基獨(dú)立地是鹵素、-N02、4烷基或-0-Ci4烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中,PS1是叔 丁氧羰基(Boc)、稀丙氧基羰基(Alloc)、節(jié)氧羰基(Cbz)、對(duì)甲氧基節(jié)氧羰基、對(duì)硝基節(jié)氧 羰基、對(duì)溴芐氧羰基、對(duì)氯芐氧羰基、2, 4-二氯芐氧羰基或芐基。在又另一個(gè)實(shí)施方案中, Ρω是Boc。在又另一個(gè)實(shí)施方案中,pu是由磺酰鹵產(chǎn)生的磺?;?,例如,甲磺酰氯、氯甲磺 酰氯、二氯甲磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)三氟甲基苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、對(duì)溴苯磺酰氯、對(duì)氟 苯磺酰氯、對(duì)甲氧基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯和2, 4-二氯苯磺酰氯、氯 甲磺酰氯、對(duì)三氟甲基苯磺酰氯、對(duì)溴苯磺酰氯和2, 4-二氯苯磺酰氯、氯甲磺酰氯、對(duì)三氟 甲基苯磺酰氯和對(duì)溴苯磺酰氯。優(yōu)選的磺酰鹵是2-硝基苯磺酰氯。
[0012] PS2是胺保護(hù)基,它在PS1基團(tuán)不穩(wěn)定的條件下是穩(wěn)定的。換言之,PS2是在適合于除 去p"的條件下不能斷裂的基團(tuán)。pm在與它所連接的氨基氮的組合中,合適地是氨基甲酸烷 基酯、氨基甲酸芳基酯、氨基甲酸乙烯基酯、氨基甲酸烯丙基酯、乙酰胺(包括三氟乙酰胺) 或芐胺。合適的? <:2基團(tuán)包括8〇(3、0?、411〇(3、對(duì)甲氧基-芐基和芐基。優(yōu)選的?(:2是8〇(3。
[0013] 式II-Am的胺可以如下制備:例如,將相應(yīng)的酮還原胺化,或?qū)⑾鄳?yīng)的亞胺 氫化物還原。適合于制備式Π-Am的胺的方法的進(jìn)一步說明可以在下列文獻(xiàn)中得到: RichardLarock,ComprehensiveOrganicTransformations. 2ndedition,ffiley-VCH PublishersInc, 1999,pp753-879。
[0014] 步驟B在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑包括:DCE、THF、DMF、NMP、DMS0、1,4-二噁 烷、二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯、三氟甲苯、2-甲基-THF和乙腈。優(yōu)選的溶劑是THF 和乙腈。
[0015] 在步驟B中,可以在大約25°C至大約100°C下,用2至72小時(shí)或10至72小時(shí)加 入式II-Am的胺,典型地在大約60 °C至大約85°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行,用8至24小時(shí)或15 至24小時(shí)。本文使用的術(shù)語"大約"可以指的是±5%、±10%或±15%的偏差。
[0016] 在步驟B中,可以合適地在叔胺堿的存在下加入式II-Su的磺酰鹵,加入時(shí)間為10 分鐘至10小時(shí),優(yōu)選30分鐘至90分鐘。
[0017] 合適的叔胺的種類包括:TEA、DIPEA、4-NMM和4-二甲基氨基吡啶。4-二甲基氨基 吡啶是優(yōu)選的堿。每當(dāng)量的化合物III,堿的典型使用數(shù)量在大約1至大約3當(dāng)量的范圍, 更典型的使用數(shù)量在大約1. 1至大約2當(dāng)量的范圍(例如,大約1. 6當(dāng)量)。
[0018] 適合在步驟B中使用的示例性的磺酰鹵包括:甲磺酰氯、氯甲磺酰氯、二氯甲磺酰 氯、苯磺酰氯、對(duì)三氟甲基苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、對(duì)溴苯磺酰氯、對(duì)氟苯磺酰氯、對(duì)甲氧 基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯和2, 4-二氯苯磺酰氯。一種合適的磺酰鹵 包括:氯甲磺酰氯、對(duì)三氟甲基苯磺酰氯、對(duì)溴苯磺酰氯和2, 4-二氯苯磺酰氯。另一種合適 的磺酰齒包括:氯甲磺酰氯、對(duì)三氟甲基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯和對(duì)溴苯磺酰氯。優(yōu)選 的磺酰鹵是對(duì)三氟甲基苯磺酰氯。另一種優(yōu)選的磺酰鹵是2-硝基苯磺酰氯。每當(dāng)量的化 合物III,磺酰鹵的典型使用數(shù)量在大約1至大約2當(dāng)量的范圍,更典型的使用數(shù)量在大約 1至大約1.5當(dāng)量的范圍(例如,大約1.3當(dāng)量)。
[0019] 在步驟B中,可以在大約0°C至大約50°C的溫度下加入式II-Su的磺酰鹵,典型地 在大約l〇°C至大約30°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行,加入時(shí)間為30