專利名稱：具有降低刺激性的芐達賴氨酸滴眼劑和制備方法及其應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及滴眼劑的藥物，尤其是涉及芐達賴氨酸滴眼劑(莎普愛思)和制備方法及應用，該滴眼劑具有降低刺激性的特點。
背景技術(shù)：
莎普愛思0.5％芐達賴氨酸(Bendazac Lysine，BDL)滴眼劑的商品名，屬醛糖還原酶抑制劑，是新一代抗白內(nèi)障藥物，主治早期老年性白內(nèi)障，芐達賴氨酸(Bendazac Lysine，BDL)是AR抑制劑中，唯一在國外已上市用于治療白內(nèi)障的藥物。BDL在國外經(jīng)過廣泛的動物實驗和臨床研究后，首先由Anglini制藥集團，作為治療白內(nèi)障的有效藥物在意大利上市(1983)，隨后世界上20多個國家先后注冊。1988年已登載于USAN中，在國外經(jīng)過廣泛的動物實驗和臨床研究后，有0.5g的片劑和0.5％的滴眼液兩種。用于治療，老年性皮質(zhì)性或囊下性白內(nèi)障，均認為有效。國內(nèi)。江蘇省藥物研究所，眼科藥理專家嚴漢英教授領(lǐng)導的課題組于1989年在江蘇省科委立題進行應用基礎(chǔ)研究，打通了合成路線，得到了純品，進行了初步的藥效學研究，1990年開始與浙江平湖制藥廠(現(xiàn)莎普愛思制咬有限公司)合作，按二類新藥要求，進行開發(fā)性研究，改進了合成工藝，提高了得率。1991年評審通過列入國家“八五”重點科技攻關(guān)項目。1994年芐達賴氨酸滴眼液和片劑同時取得衛(wèi)生部藥政局新藥臨床研究批件[(94)XL-53號]。由上海醫(yī)科大學眼耳鼻喉科醫(yī)院為組長的國內(nèi)在四所醫(yī)科大學的五個臨床單位進行了臨床研究，(上海醫(yī)科大學眼耳喉鼻科醫(yī)院，上海第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院眼科，浙江醫(yī)科大學第一，二醫(yī)院眼科，南京醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院眼科)采用雙盲、隨機抽樣，安慰劑對照法進行II期臨床多中心試驗。對311例562只眼睛的早期老年性白內(nèi)障，用“莎普愛思”一日三次，早，中晚各滴一次每次2滴，療程6個月，臨床研究結(jié)果表明總有效率為71.13％，，結(jié)果和安慰劑比，莎普愛思能明顯提高視力，裂隙燈觀察和晶狀攝影顯示，晶狀體混濁度有明顯改善，結(jié)合其它指標綜合分析，“莎普愛思”的有效率為71.13％，對照組為31.36％，說明“莎普愛思”對延緩老年性白內(nèi)障，改善視力有確切療效.不良反應以瞬間燒灼感為主，國內(nèi)外大量研究表明這種燒灼感對眼睛沒有損傷，隨著用藥時間的延長而減輕，也不會產(chǎn)生過敏反應.是一種安全，確有療效的抗白內(nèi)障新藥.1997年9月抗白內(nèi)障新藥—芐達賴氨酸原料藥及滴眼劑通過衛(wèi)生部新藥評審中心的評審，取得新藥證書和生產(chǎn)批文[(97)衛(wèi)藥準字X-219號]，[(97)衛(wèi)藥準字X-220號]。1997年12月在北京由中華醫(yī)學會召開中華醫(yī)學會，制定本品的III期臨床試驗方案，隨后發(fā)布了中華醫(yī)學會(97)醫(yī)會藥事第31號文件，由北京同仁醫(yī)院牽頭，在北京，上海，廣州，南京，杭州等五大城市30多家醫(yī)院開展了III期臨床試驗，1998年8月完成III期結(jié)束，，結(jié)果臨床試驗總有效率為73.7％，總有效率及不良反應均和II期臨床研究結(jié)果一致。本品于1998年投入生產(chǎn)，2004年被國家批準為OTC藥品。浙江平湖制藥廠享有原料藥和制劑的獨家生產(chǎn)權(quán)，是國內(nèi)用于眼科的第一個國家二類新藥。它的研制成功，標志著藥物治療白內(nèi)障成為現(xiàn)實。
因該藥在臨床使用中有一過性灼燒感的不良反應，產(chǎn)生疼痛和流淚現(xiàn)象，尤其是初診患者，這樣常常影響了病人繼續(xù)用藥的信心。

發(fā)明內(nèi)容
1.發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于提供一種能降低刺激性的芐達賴氨酸滴眼劑和制備方法及其應用。
2.技術(shù)方案一種能降低刺激性的芐達賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分數(shù)配比而制成的藥劑芐達賴氨酸0.25-1％增稠劑0.001-1.0％緩沖對0.01-5％防腐劑0.001-0.5％等滲劑0.2-2.0％降低眼液刺激性物質(zhì)0.25-2.0％注射用水 92.5-99.0％制成 1000ml上述的增稠劑包括羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、β環(huán)糊精、卡波姆、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一種。
上述的防腐劑包括三氯叔丁醇、硫柳汞鈉、對羥基苯甲酸甲酯與丙酯混合物、對羥基苯甲酸乙酯、苯扎溴銨、苯扎氯銨、氯化苯甲烴銨中的一種。
上述的緩沖劑包括磷酸二氫鈉.2H2O和磷酸氫二鈉.12H2O、硼酸和硼砂、硼酸和醋酸鈉、硼酸和無水碳酸鈉中的一種。
上述的等滲劑包括氯化鈉、氯化鉀、甘油，硼酸和硼砂中的一種。
上述的降低眼液刺激性物質(zhì)為L-賴氨酸。
一種制備芐達賴氨酸滴眼劑的方法，其制備步驟如下1).取上述處方量的增稠劑，用新鮮注射用水浸泡過夜，攪拌加熱，保溫，冷卻至室溫，濾過，得A液，備用；2).取上述處方量的芐達賴氨酸，加入新鮮注射用水攪拌加熱，保溫，攪拌均勻后得B液，備用；3).用新鮮注射用水100ml分別溶解上述處方量的等滲劑、緩沖劑、防腐劑，依次加入上述A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后測定PH值及含量，經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。
上述步驟1中注射用水為全量的2/5-2/4，加熱溫度60°-100℃，保溫10-60分鐘。
上述步驟2中用注射水為全量的1/5-1/4，攪拌加熱50°-90℃，保溫10-60分鐘。
上述步驟3中測定的PH為6.8-7.8及含量90-110％。
臨床試驗方案由于芐達賴氨酸滴眼劑的原處方在動物的眼刺激性試驗中，“一次滴眼后多次觀察”及“多次滴入后長期觀察”均未觀察到刺激性，因此，常規(guī)評價刺激性方法不能靈敏地檢出原處方的刺激性。我們查閱文獻后，認為最實用的方法，還是采用自愿受試者主訴滴入后的刺激性作為初步篩選的指標，我們從原處方的各種輔料和濃度的變更著手，主藥不變。本試驗進行10次對原處方改進，每當一次改進，由3-5名本制藥廠藥物研究所工作人員志愿人員進行單盲試驗.依刺激性感覺和充血情況作為初篩方法(附件1芐達賴氨酸滴眼液刺激性臨床試驗研究初篩表).當篩出改進的處方一經(jīng)成熟，進行六個月的穩(wěn)定性試驗考察通過后，進行臨床試驗.
附件1芐達賴氨酸滴眼液刺激性臨床試驗研究初篩表

附件2芐達賴氨酸滴眼液刺激性臨床試驗研究設(shè)計方案0.5％芐達賴氨酸滴眼液刺激性研究的實施方案(一)研究理由該藥商品名為“莎普愛思”，是由國家衛(wèi)生部批準的抗白內(nèi)障二類新藥，批文將(97)衛(wèi)藥試字x-37號，主治早期老年性白內(nèi)障。，因該藥在臨床使用中有一過性灼燒感的不良反應，雖不損傷眼睛但為了減少病人痛苦，增加順應性，現(xiàn)將浙江平湖莎普愛思制藥有限公司研制改進后的滴眼液(批號041228)進行和原處方滴眼液對眼刺激性比較研究。
由于原處方滴眼液在動物對眼刺激性研究中無論一次或多次滴眼均未觀察到明顯的刺激性反應，因此不能用常規(guī)評價眼刺激的方法來判斷，最實用的方法還是采用志愿受試者滴眼后，主訴癥狀和觀察外眼變化為指標。為了使試驗過程中做到盡可能客觀公正，故制訂以下實施方案(二)研究目的判斷新研制的滴眼液對滴眼后的刺激性反應和原處方滴眼液有否明顯區(qū)別。
(三)實施方案1.受試者100名南京醫(yī)科大學的年學生和教職工，男女兼有，經(jīng)眼科醫(yī)生檢查內(nèi)外眼正常者，裂隙燈檢查陰性，按自身左右眼配對設(shè)計方案，雙盲法進行；2.采取坐位滴眼法，由眼科醫(yī)師翻開下眼皮將一滴眼藥滴入下穹窿內(nèi)，自滴入后由記錄員按下碼表，由自愿者對眼部疼痛反應舉手示意，若左眼有痛感伸出左手表示疼痛開始，疼痛消失時即將手放下。記錄員再按碼表停止計時，計算反應持續(xù)時間。右眼類推。并按附表3分A、B、C、D四級反應判斷反應強度，同時打分，以使實施過程，主持人，實驗記錄醫(yī)師和志愿者均不知何眼滴何藥。
3.原始數(shù)據(jù)交東南大學醫(yī)學院衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室進行統(tǒng)計分析后揭盲。
4.由統(tǒng)計工作者和實驗負責者寫出符合客觀情況的總結(jié)報告。
附(1)0.5％芐達賴氨酸滴眼液刺激性研究記錄表編號姓名性別年齡職業(yè)地址眼病情況(近視＿＿結(jié)膜炎和角膜炎＿＿青光眼＿＿白內(nèi)障＿＿虹膜炎＿＿葡萄膜炎＿＿眼底?。撸咂渌奂玻撸?
表1第一次用藥


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 03.有益效果本發(fā)明的滴眼劑是通過添加降低眼液刺激性物質(zhì)L-賴氨酸；或用更改緩沖劑并用它來調(diào)節(jié)PH為6.8-7.8，還可通過更改增稠劑、防腐劑、等滲劑之后，對眼的刺激性有顯著改善，而且藥物對眼的刺激性反應時間縮短。
具體實施例方式
實施例1能降低刺激性的芐達賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分數(shù)配比所制成的藥劑(在原處方中增加了L-賴氨酸)芐達賴氨酸 0.5％羥丙甲基纖維素 0.135％磷酸二氫鈉.2H2O0.0185％磷酸氫二鈉.12H2O 0.233％氯化鈉 0.81％硫柳汞鈉0.001％L-賴氨酸0.25％加注射用水至1000ml制成1000ml
制備1.取處方量的羥丙甲基纖維素，用新鮮注射用水(全量的2/4)浸泡過夜，攪拌加熱煮沸，保溫30分鐘，冷卻至室溫，濾過，得A液；2.取處方量的氯化鈉，加入新鮮注射用水(全量的1/4)攪拌加熱至90℃，保溫30分鐘，再加入處方量芐達賴氨酸，攪拌均勻后得B液；3.用新鮮注射用水100ml分別溶解處方量的L-賴氨酸、磷酸氫二鈉、硫柳汞鈉及磷酸二氫鈉，依次加入A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后測定PH值7.5及含量105％，經(jīng)3#砂芯漏斗濾至澄明后供分裝用。
眼刺激性試驗和原處方比較，眼刺激性由原處方++→+++降為+，示眼刺激性有明顯減輕，新處方穩(wěn)定性預試驗，結(jié)果與原處方比較，基本一致。
實施例2 降低刺激性的芐達賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分數(shù)配比所制成的藥劑芐達賴氨酸0.25％玻璃酸鈉或0.1％[聚乙二醇]0.1％氯化鈉0.74％三氯叔丁醇0.25％L-賴氨酸 2.0％加注射用水制成 1000ml制備1.取處方量的玻璃酸鈉或[聚乙二醇]，用新鮮注射用水(全量的2/4)浸泡過夜，攪拌加熱至90℃保溫30分鐘，冷卻至室溫，濾過，得A液；2.取處方量的氯化鈉加入新鮮注射用水(全量的1/4)攪拌煮沸，保溫30分鐘，再加入處方量芐達賴氨酸，攪拌均勻，得B液；3.用新鮮注射用水100ml分別溶解處方量的三氯叔丁醇，L-賴氨酸，依次加入A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后用1N鹽酸(或氫氧化鈉溶液)調(diào)PH至7.5，測定含量103％，經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。
眼刺激性試驗和原處方比較，防腐劑由硫柳汞鈉改用三氯叔丁醇后，眼刺激性由原處方++→+++降為+，示眼刺激性有明顯減輕.
實施例3 降低刺激性的芐達賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分數(shù)配比所制成的藥劑芐達賴氨酸0.5％甲基纖維素或 0.2％[β環(huán)糊精]0.1％氯化鉀0.74％對羥基苯甲酸甲酯與丙酯0.023％+0.011％甘油 10ml加注射用水制成 1000ml制備1.取處方量中的甲基纖維素或[β環(huán)糊精]，用新鮮注射用水(全量的2/4)將上述增稠劑中的一種分別浸泡過夜，攪拌煮沸保溫30分鐘，冷卻至室溫，濾過，得A液；2.取處方量的氯化鉀，加入新鮮注射用水(全量的1/4)攪拌煮沸，保溫30分鐘，再加處方量芐達賴氨酸，攪拌均勻后，得B液；3.用新鮮注射用水100ml分別溶解處方量的對羥基苯甲酸甲酯與丙酯，甘油，分別依次加入上述A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后用1N鹽酸(或氫氧化鈉溶液)調(diào)PH值至7.4，測定含量101％，經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。
眼刺激性試驗和原處方比較，眼刺激性減輕雖不明顯.但發(fā)生眼刺激性時間有延遲.
實施例4 降低刺激性的芐達賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分數(shù)配比所制成的藥劑芐達賴氨酸0.75％聚維酮0.5％硼酸 1.2％醋酸鈉0.5％5％苯扎溴銨或 0.2ml[對羥基苯甲酸乙酯]0.006％氯化鈉0.74％加注射用水制成 1000ml
制備1.取處方量的聚維酮，用新鮮注射用水(全量的2/4)浸泡過夜。攪拌煮沸保溫30分鐘，冷卻至室溫，濾過，得A液；2.取處方量的氯化鈉，加入新鮮注射用水(全量的1/4)攪拌煮沸，保溫30分鐘，再加入處方量芐達賴氨酸，攪拌30分鐘，攪拌均勻后，得B液；3.用新鮮注射用水100ml分別溶解處方量的硼酸和醋酸鈉，5％苯扎溴銨或[對羥基苯甲酸乙酯]，依次加入A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后測定PH值7.7及含量99％，經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。
眼刺激性試驗和原處方比較，眼刺激性降為+，示眼刺激性有顯著減輕.
實施例5 降低刺激性的芐達賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分數(shù)配比所制成的藥劑芐達賴氨酸 0.5％聚乙烯醇0.1％硼酸1.2％無水碳酸鈉 0.5％氯化苯甲烴銨0.005％甘油Sml加注射用水制成1000ml制備1.取處方量的聚乙烯醇，用新鮮注射用水(全量的2/4)浸泡過夜。攪拌加熱至70℃保溫30分鐘，冷卻至室溫，經(jīng)濾過，得A液；2.取處方量芐達賴氨酸，加入新鮮注射用水(全量的1/4)，攪拌30分鐘，攪拌均勻后，得B液；；3.用新鮮注射用水100ml分別溶解處方量的硼酸，無水碳酸鈉、氯化苯甲烴銨，甘油，依次加入A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后測定PH值7.5及含量98％，再經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。
刺激性試驗和原處方比較，眼刺激性由原處方++→+++降為+，示眼刺激性有顯著減輕.且眼刺激性有延遲.
實施例6 降低刺激性的芐達賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分數(shù)配比所制成的藥劑芐達賴氨酸 0.5％卡波姆， 0.2％硼酸 1.2％硼砂Na2B4O7.10H2O 0.38％氯化鈉 0.74％苯扎氯銨 0.01％加注射用水制成 1000ml制備1.取處方量的卡波姆，用新鮮注射用水(全量的2/4)浸泡過夜，攪拌煮沸保溫30分鐘，冷卻至室溫，經(jīng)濾過，得A液；2.取處方量的氯化鈉，加入新鮮注射用水(全量的1/4)攪拌煮沸，保溫30分鐘，再加入處方量芐達賴氨酸，攪拌溶解均勻后，得B液；3.用新鮮注射用水100ml分別溶解處方量的硼酸，硼砂Na2B4O7.10H2O及苯扎氯銨，依次加入A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后測定PH值7.4及含量98％，過濾至澄明后供分裝用。
眼刺激性試驗和原處方比較，眼刺激性由原方++→+++降為+，示眼刺激性有顯著減輕.
實施例7 降低刺激性的芐達賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分數(shù)配比所制成的藥劑組成芐達賴氨酸 0.5％羥丙甲基纖維素 0.2％三氯叔丁醇 0.25％硼酸 1.2％硼砂Na2B4O7.10H2O 0.38％甘油或 8ml[氯化鈉] 0.74％制成 1000ml
制備1.取處方量的硼酸和硼砂，分別加入新鮮注射用水(全量)攪拌，加熱70℃，溶解.分別將硼酸和硼砂經(jīng)配比調(diào)節(jié)PH為7.6的緩沖液備用；2.加入處方量的甘油或[氯化鈉]，充分溶解的處方量的三氯叔丁醇，再加入上述已加熱緩沖液(全量的1/4)過夜；備用；3.取處方量的羥丙甲基纖維素，用已加熱緩沖液(全量的1/4)浸泡過夜，攪拌加熱保溫30分鐘，冷卻至室溫，備用；4.將上述步驟2和3備用液攪拌混勻后，加入處方量的芐達賴氨酸，攪拌均勻；5.再用步驟1緩沖液稀釋至全量，測得PH值7.5及含量100％，經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。
按上述實施處方配置而成的批號為041228，按自身對照單盲隨機進行臨床試驗，結(jié)果見實施例8。
實施例8芐達賴氨酸滴眼劑刺激性試驗自身對照單盲隨機試驗統(tǒng)計分析報告(日期2005/1/27，批號為041228)一、基礎(chǔ)資料描述在入組的100例中，男性56例(56％)，女性44例(44％)。平均年齡為26.92±11.18歲，最大年齡為72歲，最小年齡為20歲，年齡的四分位間距范圍為21-24歲。
(注隨機號為48號，董××，男，72歲。)二、試驗藥與對照藥的比較1得分情況比較表1-1兩組得分基本情況

表1-1結(jié)果表明兩組t檢驗顯示試驗組與對照組的得分的差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。如果應用秩和檢驗，兩組檢驗結(jié)果得u＝12.019，P＜0.001。
表1-2兩組得分的配對比較

表1-2結(jié)果表明對照組與試驗組得分差值的均數(shù)為4.28±2.35，應用自身配對t檢驗，得t＝18.22，P＜0.001。應用配對符號秩和檢驗，得秩和為2185.5，P＜0.001。
結(jié)論不論兩組t檢驗或秩和檢驗，還是自身配對t檢驗或配對符號秩和檢驗結(jié)果都說明試驗組與對照組差異均有統(tǒng)計學意義，試驗組的得分較對照組的得分低，得分越低則刺激性越小。
2反應強度分級比較表2兩組反應強度分級

根據(jù)試驗設(shè)計規(guī)定反應強度分級標準3級(8-10分)灼燒感及刺痛明顯，流淚多；2級(5-7分)有灼痛感和刺痛明顯；1級(3-4分)有輕微灼燒感，刺痛不明顯；0級(0-2分)無灼燒感和刺痛。
應用秩和檢驗，表2結(jié)果表明試驗組與對照組反應強度的差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。試驗組流淚的發(fā)生率為0％，對照組流淚的發(fā)生率為20％，應用Fisher精確檢驗得P＜0.001，說明兩組流淚的發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計學意義。以兩組有無灼痛感及刺痛和流淚作比較，卡方值為162.58，P＜0.0001，說明兩組間灼痛感及刺痛和流淚等不良反應有顯著差異。
3反應持續(xù)時間比較
表3-1兩組藥物反應持續(xù)時間比較

表3-1結(jié)果表明秩和檢驗得u＝12.171，P＜0.001。說明試驗組與對照組藥物反應的持續(xù)時間差異具有統(tǒng)計學意義。
表3-2兩組藥物反應持續(xù)時間自身配對比較

表3-2結(jié)果表明受試者用對照組后藥物反應持續(xù)時間與用試驗組后藥物反應持續(xù)時間差值的均數(shù)為59.62±41.49秒，應用配對t檢驗，得t＝14.37，P＜0.001。如果應用配對符號秩和檢驗，秩和為2174.5，P＜0.001。
結(jié)論不論成組t檢驗或秩和檢驗，還是自身配對t檢驗或配對符號秩和檢驗結(jié)果都說明試驗組與對照組藥物反應的持續(xù)時間差異均有統(tǒng)計學意義，對照組物反應的持續(xù)時間較試驗組物反應的持續(xù)時間長。
4反應起始時間比較表4-1兩組藥物反應起始時間比較

表4-1結(jié)果表明秩和檢驗得，試驗組與對照組藥物反應起始時間差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。
表4-2兩組藥物反應起始時間自身配對比較

表4-2結(jié)果表明應用配對符號秩和檢驗，得秩和2024，P＜0.001。和原方比較，示眼刺激性有明顯減輕.
實施例9 批號為041228的穩(wěn)定性試驗本品分別經(jīng)4500LX強光照射10天、60℃、室溫空氣中放置10天，各項考察指標與放置前無明顯變化，表明本品對光、熱、均基本穩(wěn)定。本品經(jīng)模擬上市包裝，在40℃、相對濕度75％條件下放置6個月和長期留樣考察6個月測定有關(guān)物質(zhì)及含量與0天比較均無明顯變化。
結(jié)論本品經(jīng)影響因素試驗，加速試驗及室溫考察6個月試驗，結(jié)果表明各項指標無明顯變化。本品應置25℃以下保存，有效期可暫定為二年。本品制備工藝簡便，方法可行，質(zhì)量可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種能降低刺激性的芐達賴氨酸滴眼劑，由下列組分和含量百分數(shù)配比而制成的藥劑芐達賴氨酸0.25-1％增稠劑0.001-1.0％緩沖劑0.01-5％防腐劑0.001-0.5％等滲劑0.2-2.0％降低眼液刺激性物質(zhì)0.25-2.0％注射用水 92.5-99％制成 1000ml
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芐達賴氨酸滴眼劑，其特征在于所述的增稠劑包括羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚維酮、β環(huán)糊精、卡波姆、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芐達賴氨酸滴眼劑，其特征在于所述的防腐劑包括三氯叔丁醇、硫柳汞鈉、對羥基苯甲酸甲酯與丙酯混合物、對羥基苯甲酸乙酯、苯扎溴銨、苯扎氯銨、氯化苯甲烴銨中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芐達賴氨酸滴眼劑，其特征在于所述的緩沖劑包括磷酸二氫鈉.2H2O和磷酸氫二鈉.12H2O、硼酸和硼砂、硼酸和醋酸鈉、硼酸和無水碳酸鈉中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芐達賴氨酸滴眼劑，其特征在于所述的等滲劑包括氯化鈉、氯化鉀、甘油、硼酸和硼砂中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芐達賴氨酸滴眼劑，其特征在于所述的降低眼液刺激性物質(zhì)為L-賴氨酸。
7.一種制備權(quán)利要求1芐達賴氨酸滴眼劑的方法，其制備步驟如下1).取處方量的增稠劑，用新鮮注射用水浸泡過夜，攪拌加熱保溫，冷卻至室溫，濾過得A液，備用；2).取處方量的芐達賴氨酸，加入新鮮注射用水攪拌加熱，保溫，攪拌均勻后，得B液，備用；3).用新鮮注射用水100ml分別溶解處方量的等滲劑、緩沖劑、防腐劑，依次加入上述A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌混勻，冷卻后測定PH值及含量，經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的芐達賴氨酸滴眼劑的制備方法，其特征在于在步驟1中注射用水為全量的2/5-2/4，加熱溫度60°-100℃，保溫10-60分鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的芐達賴氨酸滴眼劑的制備方法，其特征在于在步驟2中用注射水為全量的1/5-1/4，攪拌加熱50°-90℃，保溫10-60分鐘。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的芐達賴氨酸滴眼劑的制備方法，其特征在于在步驟3中測定的PH為6.8-7.8及含量90-110％。
11.權(quán)利要求1的芐達賴氨酸滴眼劑在制備治療白內(nèi)障藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種能降低刺激性的芐達賴氨酸滴眼劑及其制備方法，該滴眼液由芐達賴氨酸、增稠劑、緩沖劑、防腐劑、等滲劑、降低眼液刺激性物質(zhì)和注射用水等組分所制成；其制備方法是首先將增稠劑用注射水浸泡過夜、攪拌、加熱保溫，去上浮泡沫，冷卻后過濾，得A液備用；其次取芐達賴氨酸，加注射水攪拌加熱保溫，攪拌均勻后得B液備用；最后用注射水分別溶解等滲劑、緩沖劑、防腐劑、并依次加入A液和B液，再用注射水稀釋至全量，經(jīng)攪拌均勻冷卻后測量pH及含量，經(jīng)過濾至澄明后供分裝用。本發(fā)明滴眼劑克服了現(xiàn)有芐達賴氨酸滴眼劑刺激性強的缺點，該滴眼劑是治療白內(nèi)障的理想藥物。
文檔編號A61P27/02GK1762350SQ20051009458
公開日2006年4月26日 申請日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月28日
發(fā)明者張銀娣, 陳德康, 吳建偉, 金弟, 沈建平, 丁虹彬, 金葉 申請人:浙江平湖莎普愛思制藥有限公司