Vegfr-2不可逆抑制劑及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及化合物通式I所包含的一系列及含有送些化 合物的藥用組合物W及它們的醫(yī)療用途，特別是作為VEGFR-2激酶不可逆抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命的重大疾病之一，抗腫瘤藥物在腫瘤的臨床治療中 發(fā)揮著重要的作用。多年來，抑制血管新生已成為治療腫瘤的一個重要策略，其研究具有重 要的學術(shù)和現(xiàn)實意義。
[0003] VEGFR-2 作為 VEGF (Vascular 化dothelial Growth Factor,血管內(nèi)皮細胞生長因 子）促血管生成功能的主要受體，與多種疾病如腫瘤、牛皮鮮、類風濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性 視網(wǎng)膜病變等密切相關(guān)。尤其是在腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及腫瘤的多藥耐藥性方面作用顯著。因 此，VEGFR-2已成為治療送些疾病特別是腫瘤的理想祀點。目前，抑制VEGFR-2的信號傳導 已成為抗腫瘤研究中最為活躍的研究領(lǐng)域之一，已有多個VEGFR-2抑制劑進入各期臨床試 驗并顯示出良好的應(yīng)用前景。
[0004] 研究發(fā)現(xiàn)，由于腫瘤細胞遺傳的不穩(wěn)定性，傳統(tǒng)的細胞毒類抗腫瘤藥物極易產(chǎn)生 耐藥性；已經(jīng)證實，腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移必須依賴于新血管的形成，因此抑制腫瘤介導的血管 生成為抗腫瘤治療提供了一個非細胞毒性的重要途徑。在目前已知的參與腫瘤血管形成 調(diào)控的多種細胞因子和生長因子中，血管內(nèi)皮生長因子（VEG巧是最關(guān)鍵的刺激因子；而 VEGF只能和位于血管內(nèi)皮細胞膜上的特異性受體（VEGFR)結(jié)合，導致VEGFR的自磯酸化隨 后激活位于胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路才會出現(xiàn)新血管的生成，研究表明，VEGFR被激活后可分別通 過PI3K-Akt，Raf-MEK-Erk和P38-MAPK通路提高血管的滲透性和內(nèi)皮細胞的活力，促進內(nèi) 皮細胞的增殖和遷移，并最終誘導了腫瘤新血管的形成。送表明VEGFR與腫瘤的發(fā)生發(fā)展 密切相關(guān)；同時血管內(nèi)皮細胞在遺傳學上是穩(wěn)定的，不易產(chǎn)生變異而導致耐藥性。因此，W VEGH?為祀標的小分子抑制劑的開發(fā)成為當前抗腫瘤研究的熱點。
[0005] 近幾年，多種韓!向VEGFR抑制劑藥物如Sorafenib,化zopanib,Sunitinib等被成 功推向了市場用于各種腫瘤的治療。連續(xù)的幾種小分子酪氨酸激酶抑制劑的成功上市極大 地激發(fā)了研究人員開發(fā)新型、高效、低毒血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的熱情。 然而目前，我國在上述領(lǐng)域的藥物創(chuàng)新研究還剛剛起步，到目前尚無一個自主研發(fā)的抗腫 瘤分子祀向藥物上市。
[0006] 尋找特異性小分子VEGFR抑制劑是當前抗癌研究領(lǐng)域的熱點，迄今為止，小分子 VEGFR抑制劑主要可概括為W下幾類：哇哇晰類，哇晰類，獻嗦類，鄰氨基苯甲醜胺類，雙 取代的脈類，剛巧麗類，嚼巧類W及其他一些類型。送些VEGFR小分子抑制劑都表現(xiàn)出對 癌癥有效的抑制作用。其中作為VEGFR-2激酶的小分子抑制劑sorafenib @ay43-9006)， Simitinib (SU-11248)，pazopanib(GW7860；34)，vatalanib(PTK787)and axitinib 等已被 抑A批準用于治療晚期腎癌；sunitinib還被批準用于治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST)后病情惡 化，或?qū)matinib (Gleevec)產(chǎn)生耐受的情況；regorafenib則于2012年和2013年分別被 FDA批準用于大腸癌和對imatinib和sunitinib產(chǎn)生耐受情況的胃腸道間質(zhì)瘤。
[0007] 然而，送些小分子酪氨酸激酶藥物與祀標的結(jié)合時可逆的（reversible)，他們對 癌細胞的生長僅產(chǎn)生抑制效果，無法有效地殺滅癌細胞；另一方面腫瘤細胞遺傳的多變性 (產(chǎn)生耐藥性突變或其他信號系統(tǒng)變異），使送些小分子抑制劑的長期使用導致腫瘤的耐 藥；再加上激酶活性區(qū)域結(jié)構(gòu)的同源性，且ATP濃度較大，可逆抑制劑必須要具備很高的抑 制作用和專屬性才能起到比較理想的效果。因此，可逆抑制劑在臨床上的使用效果受到很 大限制。
[0008] 幾年來不可逆藥物（亦稱共價結(jié)合藥物）的研究受到越來越多的關(guān)注，不斷有文 獻報道顯示了共價鍵集合藥物研究的重要性。共價鍵結(jié)合藥物是指藥物小分子與受體蛋白 的某一結(jié)構(gòu)片段通過反應(yīng)形成共價鍵，送些共價鍵不同于受體與配體間形成的氨鍵、范德 華力等。由于其較強的持久結(jié)合力，使受體與配體的結(jié)合成為固有的的不可逆結(jié)合，因而使 得小分子配體化合物的抑制活性進一步增強，可W在較低濃度下選擇性抑制激酶，對于要 求對祀標有較高占有率的疾病如腫瘤尤其適用。由于共價鍵結(jié)合藥物與祀標的結(jié)合主要是 通過形成共價鍵，分子間作用的貢獻較少，所W該類先導化合物在優(yōu)化設(shè)計上不需要像非 共價化合物一樣過多增加分子量、親水性、氨鍵等，因此優(yōu)化時較為容易。而且研究還表明， 適用共價鍵化合物時，需要的量往往較非共價化合物少，因此合理設(shè)計的共價抑制劑還具 有足夠的安全性。
[0009] 藥物與受體間形成共價鍵結(jié)合有多種方式如；烷基化、芳基化、金屬鍵結(jié)合、二硫 鍵、縮醒、邁克爾加成等。不可逆的酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計是基于受體蛋白中均含有半脫 氨酸（切S)殘基，區(qū)別于其他激酶的谷氨酸或絲氨酸殘基，因此在小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)中 引入能和半脫氨酸的琉基形成共價鍵結(jié)合的基團可W實現(xiàn)對酪氨酸激酶的不可逆抑制，可 W在較低濃度下選擇性抑制酪氨酸激酶，克服可逆的酪氨酸激酶抑制劑的缺點。
[0010] 目前已有不少酪氨酸激酶有不可逆抑制劑效果的藥物進入臨床測試階段，比較 領(lǐng)先的又Boe虹ingerInge化eim藥業(yè)的BIBW2992,州zer的CI-1003,已經(jīng)美國Wyeth制 藥集團的HKI-272和E邸-569W及F^harma巧clics公司和強生的Imbruvica(通用名： 扣rutinib，依魯替尼等，而且還有相當多的分子正處于研究階段。
[0011] 隨著核磁共振和X-晶體射線等技術(shù)的快速發(fā)展，越來越多的蛋白結(jié)構(gòu)被更為精 確地解析出來，充分利用晶體結(jié)構(gòu)提供的H維信息進行特定祀點抑制劑的設(shè)計能夠大大提 高藥物設(shè)計的效率?；陟霕私Y(jié)構(gòu)的合理藥物設(shè)計已成為現(xiàn)代藥物研發(fā)的發(fā)展新趨勢，它 可使藥物研發(fā)更經(jīng)濟，省時，減少盲目性，提高效率，目前已經(jīng)成為藥物研發(fā)過程中不可或 缺的一個環(huán)節(jié)。此外，大量小分子抑制劑的報道W及基于碎片等藥物設(shè)計方法的快速發(fā)展 也為也為基于配體的藥物設(shè)計提供一個新的平臺。
[0012] 本發(fā)明的目的在于，提供上述化合物或其藥學上可接受鹽及其藥用組合物的醫(yī)療 用途，尤其是在預(yù)防、延緩或治療VEGFR-2參與或不參與介導的疾病，特別是腫瘤的藥物中 的用途。
[0013] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供具有如下通式I所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接 受的鹽：
[0014] 化合物通式I(結(jié)構(gòu)與編號如下）或其藥學上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療 與VEGFR-2激酶不可逆抑制劑有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
[0015]
[0016] 其中Ar代表芳香基團，包括通式II表示的H種類型：
[0017]
[0018] (其中*代表與N原子的連接位點，**代表連接T基團的連接位點）；T基團則包 括W下9種類型（I