一種阿法替尼中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種阿法替尼中間體的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿法替尼是一種表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)和人表皮受體酪氨酸激酶（HER2)的不 可逆抑制劑，是首個(gè)用于EGFR抑制劑治療失敗后的肺癌治療藥物，可用于晚期非小細(xì)胞肺 癌及晚期乳腺癌、腸癌的治療。
[0003] 專利文獻(xiàn)號(hào)W0200250043A1和W003094921A2公開(kāi)了一種阿法替尼的制備方法：以 母核4-[ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉（化合物VII)為原料，依次經(jīng)過(guò) 氟原子的取代、硝基還原、氨基的酰胺化反應(yīng)和成鹽得到阿法替尼二馬來(lái)酸鹽。
[0005] 其中，N4-(3-氯-4-氟苯基）-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4, 6-喹唑啉 二胺（IX)是制備阿法替尼的關(guān)鍵中間體，其通過(guò)對(duì)4-[(3_氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝 基-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑啉（VIII)的6位硝基經(jīng)還原反應(yīng)氨化制得。上 述方法采用Fe-HAc體系完成還原反應(yīng)，雖然具有成本低廉的優(yōu)勢(shì)，但反應(yīng)中容易腐蝕反應(yīng) 釜，產(chǎn)生大量鐵泥，目標(biāo)產(chǎn)物等有機(jī)物質(zhì)吸附較嚴(yán)重，且使用大量甲醇及二氯甲烷進(jìn)行后處 理，其產(chǎn)率偏低、工業(yè)污染嚴(yán)重、生產(chǎn)成本高。綜上所述，急需尋找一種環(huán)保、高效的還原 4 -[ (3-氯_4_氣苯基）氨基]_6_硝基_7_ ((S)-四氫本尚。綜上所述，急需尋找一種環(huán) 保、高效的還原4- [ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹 唑啉（VIII)的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種阿法替尼中間體N4- (3-氯-4-氟苯基）-7-[[ (3S)-四氫-3-呋 喃基]氧基]-4, 6-喹唑啉二胺（式I化合物）的制備方法，是在極性溶劑與水的混合溶劑 中，將式II化合物、鋅粉與酸性物質(zhì)混合進(jìn)行還原反應(yīng)后，過(guò)濾，加堿，制得，
[0007]
[0008] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述鋅粉的用量相對(duì)于式II化合物為3eq~10eq， 優(yōu)選4~6eq，更優(yōu)選5eq。
[0009] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述酸性物質(zhì)的用量相對(duì)于式II化合物為約Oeq~ 15eq，優(yōu)選1~15eq，更優(yōu)選10eq。
[0010] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述酸性物質(zhì)選自醋酸、鹽酸或強(qiáng)酸弱堿鹽。其中， 所述酸性物質(zhì)選自醋酸、鹽酸或氯化鈣，優(yōu)選醋酸。
[0011] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述極性溶劑與水的體積比為1:1-3:1。
[0012] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述極性溶劑為C1-C4脂肪醇，選自甲醇、乙醇，優(yōu) 選乙醇。
[0013] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述堿選自10%NaOH或氨水，優(yōu)選氨水。
[0014] 本發(fā)明具有產(chǎn)品收率高、低污染、生產(chǎn)成本低等優(yōu)勢(shì)。 具體實(shí)施方案
[0015] 為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非 限制實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
[0016] 對(duì)比例
[0017] 參照冊(cè)200250043六1的方法制備#-(3-氯-4-氟苯基）-7-[[(33)-四氫-3-呋 喃基]氧基]-4, 6-喹唑啉二胺。
[0018] 取I. 0g(2. 47mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7-((S)_ 四氫呋 喃-3-基氧基）-喹唑啉、15. 6mL乙醇、I. 34mL冰醋酸、7. 8mL水加入到反應(yīng)瓶中，加熱至回 流，緩慢加入鐵粉〇. 55g(9.Smmol)，保持回流攪拌4h，靜止冷卻至室溫后將反應(yīng)液減壓濃 縮，得到褐色粘稠固體。加入150ml二氯甲烷/甲醇（9:1)的混合液，攪拌后固體部分溶解， 加入1. 6毫升濃氨水并充分?jǐn)嚢韬?，用硅膠膜過(guò)濾，濾餅使用50ml二氯甲烷/甲醇（9:1) 的混合液分批淋洗，合并濾液并減壓蒸發(fā)，所得固體加入少量二甲醚攪拌后抽濾，得到灰白 色固體。45°C鼓風(fēng)干燥后稱重并檢測(cè)，質(zhì)量：0. 65g，收率：70. 2%，純度：96. 8%。
[0019] 實(shí)施例1
[0020] 取I.Og(2. 47mmol) 4- [ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7- ((S)-四氫呋 喃-3-基氧基）-喹唑啉、20mL乙醇、I. 5mL冰醋酸、IOmL水加入到反應(yīng)瓶中，加熱至回流，分 批加入鋅粉0. 50g(7. 69mmol)，保持回流攪拌lh，趁熱過(guò)濾，濾餅用少量乙醇淋洗，將濾液 減壓蒸餾至體積大約減少一半后，自然冷卻至室溫，滴加氨水至中性，抽濾，濾餅用20mL水 淋洗，得到灰白色固體N4- (3-氯-4-氟苯基）-7- [[ (3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4, 6-喹 唑啉二胺。干燥并測(cè)試后，質(zhì)量：0. 79g，收率：85. 36%，純度96. 09%。
[0021] 實(shí)施例2
[0022] 取I.Og(2. 47mmol) 4- [ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7- ((S)-四氫呋 喃-3-基氧基）_喹唑啉加入20mL甲醇，取催化量氯化鈣溶于IOml水后加入到反應(yīng)瓶中，攪 拌均勻后加入鋅粉〇. 50g(7. 69mmol)，保持回流攪拌2h，趁熱過(guò)濾，濾餅用少量甲醇淋洗， 合并濾液后傾入50ml水中，滴加少量10%NaOH至溶液為弱堿性，有固體析出，抽濾，濾餅 用IOmL水淋洗，得到灰白色固體N4-(3-氯-4-氟苯基）-7-[[ (3S)-四氫-3-呋喃基]氧 基]-4, 6-喹唑啉二胺。干燥并測(cè)試后，質(zhì)量：0. 69g，收率：74. 53%，純度97. 32%。
[0023] 實(shí)施例3
[0024] 取 2.Og(4. 94mmol) 4- [ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7- ((S)-四氫呋 喃-3-基氧基）_喹唑啉、35mL乙醇、6. 5mL濃鹽酸、35mL水加入到反應(yīng)瓶中，加熱至回流， 分批緩慢加入鋅粉I. 60g(24. 7mmol)。保持回流攪拌lh，趁熱過(guò)濾，濾餅用少量乙醇淋洗， 將濾液減壓蒸餾至體積大約減少一半后，自然冷卻至室溫，滴加氨水至中性，抽濾，濾餅 用50mL水淋洗，得到灰白色固體N4- (3-氯-4-氟苯基）-7-[[ (3S)-四氫-3-呋喃基]氧 基]-4, 6-喹唑啉二胺。干燥并測(cè)試后，質(zhì)量：1. 55g，收率：83. 72%，純度97. 59%。
[0025] 實(shí)施例4
[0026] 取 2.Og(4. 94mmol) 4- [ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7- ((S)-四氫呋 喃-3-基氧基）-喹唑啉、50mL乙醇、4. 5mL冰醋酸、17mL水加入到反應(yīng)瓶中，加熱至回流， 分批緩慢加入鋅粉3. 21g(49. 4_〇1)。保持回流攪拌lh，趁熱過(guò)濾，濾餅用少量乙醇淋洗， 將濾液減壓蒸餾至體積大約減少一半后，自然冷卻至室溫，滴加氨水至中性，抽濾，濾餅 用40mL水淋洗，得到灰白色固體N4- (3-氯-4-氟苯基）-7-[[ (3S)-四氫-3-呋喃基]氧 基]-4, 6-喹唑啉二胺。干燥并測(cè)試后，質(zhì)量：1. 62g，收率：87. 50%，純度98. 03%。
[0027] 實(shí)施例5
[0028] 取I. 5kg(3. 71mol)4-[(3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7-((S)_ 四氫呋 喃-3-基氧基）_喹唑啉、30L乙醇、2. 25L冰醋酸、15L水加入到反應(yīng)釜中，加熱至回流，分 批加入鋅粉I. 2kg(18. 46mol)，保持回流攪拌lh，趁熱過(guò)濾，濾液用少量乙醇淋洗，將濾液 減壓蒸餾至體積大約減少一半后，自然冷卻至室溫，滴加氨水至中性，析出大量固體，抽濾， 濾餅用約2L水淋洗，得到灰白色固體N4- (3-氯-4-氟苯基）-7-[[ (3S)-四氫-3-呋喃基] 氧基]-4, 6-喹唑啉二胺。干燥并測(cè)試后，質(zhì)量：1. 26kg，收率：90. 61%，純度98. 29%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I化合物的制備方法，其特征在于，在極性溶劑與水的混合溶劑中，將式II化 合物、鋅粉與酸性物質(zhì)混合進(jìn)行還原反應(yīng)后，過(guò)濾，加堿，制得，a2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述鋅粉的用量相對(duì)于式II化合物為 3eq ~IOeq03. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述鋅粉的用量相對(duì)于式II化合物為 4 ~6eq〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述鋅粉的用量相對(duì)于式II化合物為 5eq〇5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述酸性物質(zhì)的用量相對(duì)于式II化合物為約 Oeq~15eq，優(yōu)選1~15eq，更優(yōu)選10eq。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性物質(zhì)選自醋酸、鹽酸或強(qiáng)酸弱堿 鹽。7. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述酸性物質(zhì)選自醋酸、鹽酸或氯化鈣，優(yōu)選 醋酸。8. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述極性溶劑與水的體積比為1:1-3:1。9. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述極性溶劑為C1-C4脂肪醇，選自甲醇、乙 醇，優(yōu)選乙醇。10. 根據(jù)權(quán)利要1的方法，其特征在于，所述堿選自10% NaOH或氨水，優(yōu)選氨水。
【專利摘要】本發(fā)明為一種阿法替尼中間體的制備方法。一種N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺的制備方法，是在極性溶劑與水的混合溶劑中，將4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、鋅粉與酸性物質(zhì)混合進(jìn)行還原反應(yīng)后，過(guò)濾，加堿，制得。該方法具有產(chǎn)品收率高、低污染、生產(chǎn)成本低等優(yōu)勢(shì)。
【IPC分類(lèi)】C07D405/12
【公開(kāi)號(hào)】CN105175400
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】康旺, 余大海
【申請(qǐng)人】河北神威藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年12月23日
【申請(qǐng)日】2015年9月29日