棉酚的芳香胺席夫堿衍生物及其制備方法和抗植物病毒應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及棉酚的芳香胺席夫堿衍生物及其制備和抗植物病毒應(yīng)用，屬農(nóng)藥技術(shù) 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 棉酚（結(jié)構(gòu)式一）主要存在于棉籽中，占棉籽總重的0. 4% -1. 7%。棉酚具有非 常廣泛的生物活性：幾乎對(duì)所有的癌細(xì)胞都有抑制活性；能抑制多種病毒，如現(xiàn)在難治的 HIV，禽流感等；具有抗寄生蟲活性（瘧疾，錐蟲病等）；有殺菌殺蟲活性，且棉酚類化合物在 棉株體內(nèi)的含量和不同物質(zhì)的比例會(huì)受到外界病菌和昆蟲的影響；同時(shí)還有抗氧化活性， 在橡膠，化工領(lǐng)域也顯示了它的應(yīng)用等等（徐志宏，中國油脂，2008, 33 (8)，6-10)。因此，針 對(duì)棉酚的研究已成為當(dāng)今科學(xué)家研究的熱點(diǎn)。
[0003] 很多研究表明棉酚對(duì)單胃動(dòng)物有毒性（張建新，吳云鋒，樊兵，植物病理學(xué)報(bào)， 2005, 35, 514-519)，并且通過修飾棉酚的醛基不僅可以保持其治療活性也可以降低它的毒 性。為了研究棉酚的結(jié)構(gòu)，已有大量的棉酚席夫堿衍生物被合成，但是僅有一些衍生物被測 試了生物活性，包括抗癌，抗瘧疾和誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素活性。而棉酚的芳香胺席夫堿衍生物 僅被Rezhepov小組測試了誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生的活性，結(jié)果表明簡單的芳香胺衍生物幾乎沒 有活性，而含磺酸酯和雜環(huán)取代基的衍生物顯示出一定的活性（Rezhepov，K. Zh. Chem. Nat. Compd.，2002, 38 (4)，319-322 ;Rezhepov，K. Zh. Chem. Nat. Compd.，2003, 39 (4)，358-361.)， 其他生物活性方面還未見報(bào)道。
[0004]
[0005] 植物病毒種類繁多，分布十分廣泛，農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中病毒病是僅次于真菌的第二大類 植物病害。絕大部分經(jīng)濟(jì)作物都因受植物病毒的危害而不同程度減產(chǎn)或品質(zhì)下降，防治極 為困難，素有"植物癌癥"之稱。
[0006] 植物病毒病的防治目前主要使用抗病毒劑，許多病毒抑制劑只能降低癥狀的嚴(yán)重 度，目前有效而令人滿意的植物病毒抑制劑實(shí)用化品種還不多，尤其特效的治療性藥劑更 少，所報(bào)道的藥劑在田間實(shí)際應(yīng)用時(shí)其防效大多在60%以下（張華，宋寶安，農(nóng)藥，2002， 41 (2)，6-9.)。目前國內(nèi)外用于防治煙草花葉病毒等植物病毒的化學(xué)防治劑主要有天然抗 病毒劑和合成抗病毒劑兩大類（伍小良，農(nóng)藥研究與應(yīng)用，2007,11 (2)，27-29 ;成磊，新疆 農(nóng)墾科技，2007,1,50-511.)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的在于提供一類棉酚的芳香胺席夫堿衍生物作為新型、高效、低毒的抗 植物病毒劑。結(jié)構(gòu)通式如下：
[0008]
[0009] 式中，Ar代表芳香烴，包括苯，聯(lián)苯，稠芳環(huán)，芳雜環(huán)，帶有各種給電子基，吸電子基 取代的芳香環(huán)，包括單個(gè)或多個(gè)取代基的芳環(huán)。
[0010] 本發(fā)明所述的棉酚的芳香胺席夫堿衍生物是如下結(jié)構(gòu)式二中所示結(jié)構(gòu)3-25為代 表的化合物。 _2」

[0013] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供棉酚的芳香胺席夫堿衍生物的制備方法，其優(yōu)點(diǎn)在 于原料為天然植物產(chǎn)品-醋酸棉酚，制備方法簡單，只需一步反應(yīng)就可以獲得棉酚的芳香 胺席夫堿衍生物，反應(yīng)條件溫和，易控制。
[0014] 本發(fā)明通式（I)的化合物可以通過方法一制備（Schemel):醋酸棉酚與芳香胺發(fā) 生縮合反應(yīng)：
[0015]
[0016] 本發(fā)明通式（I)的化合物可以通過方法二制備（Scheme2):芳香胺首先與氫氧化 鈉發(fā)生反應(yīng)，接著再與醋酸棉酚發(fā)生縮合反應(yīng)：
[0017]
[0018] 本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供棉酚的芳香胺席夫堿衍生物的抗植物病毒應(yīng)用。本 發(fā)明通式（I)的化合物具有優(yōu)異的抗植物病毒活性，能很好地抑制煙草花葉病毒、辣椒病 毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、馬鈴薯病毒和瓜類病毒及玉米矮花葉病毒等，可有效防 治煙草、辣椒、水稻、番茄、甘薯、馬鈴薯、瓜類及玉米等多種作物的病毒病，尤其適合于防治 煙草花葉病。
[0019] 本發(fā)明通式（I)的化合物作為植物病毒抑制劑可以直接使用，也可以加上農(nóng)業(yè)上 接受的載體使用，也可以和其他抗植物病毒劑如苯并噻二唑（BTH)、噻酰菌胺（TDL)、4_甲 基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酸（TDLA)、DL-i3-氨基丁酸（ΒΑΒΑ)、病毒唑、寧南霉素、菲并吲哚 里西啶生物堿安托芬、聯(lián)三唑類化合物ΧΥ-13和ΧΥ-30、病毒Α、水楊酸、氨基寡糖素形成互 作組合物使用，這些組合物有的表現(xiàn)增效作用，有的表現(xiàn)相加作用。
[0020] 本發(fā)明的棉酚的芳香胺席夫堿衍生物較現(xiàn)有使用的病毒抑制劑，具有很大的優(yōu) 勢：易于制備，水溶解性好，抗植物病毒活性顯著，且對(duì)多種植物病毒具有抑制作用；毒性 低，環(huán)境兼容性好，對(duì)非靶標(biāo)生物安全。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
[0022] 實(shí)施例1 :棉酚-苯胺席夫堿⑶的合成：
[0023]
[0024] 在IOOmL圓底瓶中，加入醋酸棉酚0. 50g(0. 86mmol)和40mL無水乙醇，全溶后 再加入苯胺〇. 16g(1.73mm〇l)。反應(yīng)液加熱回流5小時(shí)。自然冷至室溫后，將反應(yīng)液過 濾，固體用苯重結(jié)晶后，抽濾，干燥，得到目標(biāo)化合物。收率，95% ;熔點(diǎn)：252-253°C :? NMR(400MHz，CDCl3)Sl0.17(d，J = 12.3Hz，2H)，7.89(s，2H)，7.64(s，2H)，7.37(t，J = 7· 5Hz，4H)，7· 30(d，J = 7· 9Hz，2H)，7· 19(t，J = 6· 9Hz，2H)，5· 77(s，2H)，3· 70-3. 77(m， 2Η)，2· 16 (s，6H) ,1.51-1. 57 (m，12Η) ;HRMS [ESI] calcd for C42H39N2O6 (M-H)-667. 2814; found，667. 2812.
[0025] 實(shí)施例2 :棉酚-4-鈉磺酸苯胺席夫堿（11)的合成
[0026]
L0027」 在IOOmL圓肢瓶中，加人氫氧化鈉 0. llg(2. 59mmol)，尤水乙醉40mL，對(duì)M基苯 磺酸0. 30g(l. 73mmol)，加熱回流1小時(shí)，生成鈉鹽，再加入醋酸棉酚0. 50g(0. 86mmol), 繼續(xù)加熱5小時(shí)后，冷至室溫，抽濾，用異丙醇和甲醇重結(jié)晶，得紫色固體0.27g。收率： 36% ;熔點(diǎn) >30(TC !1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 14.94(d，J = 11.7Hz，2H)，10.41(d，J = 11. 7Hz，2H)，8· 58(s，2H)，8· 34(s，2H)，7· 64(d，J = 8· 0Hz，4H)，7· 52(s，2H)，7· 29(d，J =8. 0Hz,4H) ,3. 80-3. 70 (m, 2H), 2. 00(s,6H), I. 52-1. 43 (m, 12H). HRMS [ESI] calcd for C42H39N2O12S 2(M-2Na+H)^827. 1950, found827. 1928.
[0028] 實(shí)施例3 :棉酚的芳香胺席夫堿衍生物4-10,12-22, 24-25的合成：通過重復(fù)實(shí)施 例1的方法完成
[0029] 棉酚-4-甲基苯胺席夫堿（4)的合成：
[0030] 橙色固體·收率：95 % ;熔點(diǎn)：246_248°C !1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 10. 14(d，J =12. 3Hz, 2H), 7.91 (s,2H), 7.63 (s,2H), 7.20 (d, J = 8. 35Hz, 4H), 7. 15 (d, J = 8. 35Hz, 4H) ,5. 75(s,2H) ,3. 71-3. 77 (m, 2H), 2. 33(s,6H) ,2. 15(s,6H), I. 55 (d, J = 6. 0Hz, 12H)； HRMS [ESI] calcdfor C44H43N2O6 (Μ-ΗΓ，695. 3127 ;found，695. 3139.
[0031] 棉酚-4-甲氧基苯胺席夫堿（5)的合成：
[0032] 暗黃色固體·收率，60% ;熔點(diǎn)：272-274°C !1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 15. 08(d，J =12. 0Hz，2H)，10. 09(d，J = 12. 0Hz，2H)，7· 90(s，2H)，7· 63(s，2H)，7· 24(d，J = 9. 0Hz， 4H)，6. 89(d，J = 9. 0Hz，4H)，5. 75(s，2H)，3. 79(s，6H)，3. 77-3. 70(m，2H)，2. 15(s，6H)， I. 57-1. 54 (m, 12H). HRMS [ESI] calcd for C44H45N2O8 (M+H)+, 729. 3170 ；found, 729. 3163.
[0033] 棉酚-4-羥基苯胺席夫堿（6)的合成：
[0034] 橙色固體·收率：79% ;熔點(diǎn)：241-243°C !1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 15. 18(d，J =11.8Hz，2H)，10.30(d，J = 11.8Hz，2H)，9.66(s，2H)，8.52(s，2H)，8. 15(s，2H)，7.51(s， 2H)，7.21(d，J = 8.8Hz，4H)，6.83(d，J = 8.8Hz，4H)，3.79-3.70(m，2H)，1.99(s，6H)， I. 49-1. 44(m, 12H). HRMS[ESI]calcd for C42H32N2O8(M-H)699. 2712 ；found,699. 2712.
[0035] 棉酚-4-氟苯胺席夫堿（7)的合成：
[0036] 黃色固體.收率：78 % ;熔點(diǎn)：266 °C 變黑分解；1H NMR(400MHz，DMS0-d6) 5l4.96(d, J = 11. 6Hz,2H) , 10. 31 (d, J = 11. 6Hz, 2H) , 8. 54 (s, 2H) , 8. 22 (s, 2H), 7· 52 (s，2H)，7· 45-7. 38 (m，4H)，7· 30 (t，J = 8. 5Hz，4H)，3· 79-3. 71 (m，2H)，2· OO (s，6H)， I. 49-1. 43 (m, 12Η). HRMS [ESI] calcd for C42H37F2N2O6 (M-H) 703. 2625 ；found,703. 2603.
[0037] 棉酚-4-氯苯胺席夫堿（8)的合成：
[0038] 黃色固體.收率：64% ;熔點(diǎn)：286-2