芳雜環(huán)類衍生物及其在藥物上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域并且涉及用于治療阿爾茨海默癥的化合物，包含所述化合物 的組合物及其用途。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可W作為5-HTe受體枯抗劑的芳雜環(huán) 類衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] 多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮、抑郁等均與神經(jīng)遞質(zhì)5-輕色胺巧-HT)或血清 素的奈亂有關(guān)。作為腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)5-輕色胺巧-HT)的功能是通 過被稱為5-HTi，5-町，5-HT3, 5-HT4, 5-HTs，5-HTe和5-HT 7的大量受體家族介導(dǎo)的。基于腦 中高水平的5-HTe受體mRNA，已經(jīng)提出5-HTe受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病理學(xué)和治 療中發(fā)揮作用。具體而言，已經(jīng)確定5-HTe選擇性配體對(duì)某些CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng)）病癥有 潛在治療作用，例如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神病、癒痛、 強(qiáng)迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默癥（認(rèn)知記憶增強(qiáng)）、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如食欲缺乏和食欲過 盛、梅恐發(fā)作、AD皿（注意力缺陷多動(dòng)障礙）、注意力缺陷障礙、濫用藥物例如可卡因、己醇、 尼古下和苯并二氮雜草類引起的脫隱性腦綜合征、精神分裂癥W及與脊柱創(chuàng)傷或頭部損傷 有關(guān)的病癥如腦積水。預(yù)計(jì)所述化合物還可用于治療某些胃腸類疾病如功能性腸病。（參見 例如 Roth,B.L.等，J. Pharmacol. Exp. Ilier.，268,1403-14120 頁（1994)、Sibley，D.R.等， Mol,化armacol. , 43, 320-327 (1993)、A. J. Slei曲t 等，Neurotransmission，11，1-5 (1995) 和 Slei曲t, A. J.等，Serotonin ID Research Ale;rt，1997, 2 (3) ,115-118)。
[0003] 研究發(fā)現(xiàn)，已知的5-HTe選擇性枯抗劑明顯地提高額葉皮質(zhì)中的谷氨酸和天冬氨 酸的水平，而不提高去甲腎上激素、多己胺或5-HTe的水平。該種在記憶和認(rèn)知過程中注意 到的特定神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的選擇性升高強(qiáng)烈地表明了 5-HTe配體在認(rèn)知中的作用值awson， LA. ;Nguyen,比 Q. ;Li，P.'British Journal of 曲 armacology, 2000，130(1)，23-26)。用 已知的選擇性5-HTe枯抗劑對(duì)動(dòng)物的記憶和學(xué)習(xí)進(jìn)行的研究有一些積極的效果（Rogers， D. C. ;Hatcher，P.D. ;Hagan，J.J.，Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26,680)。 5-HTe配體的相關(guān)潛在治療用途是治療兒童和成年人的注意力缺陷癥。因?yàn)?-HTe枯抗劑看 起來提高了黑質(zhì)紋狀體多己胺途徑的活性，W及因?yàn)锳D皿與尾狀核中的異常有關(guān)巧rnst， M ;Zametkin，A. J. ;Matochik，J.比；Jons, P. A. ;Cohen,民.M.，Journal of Neuroscience， 1998,18 (5)，5901-5907)，所W，5-HTe枯抗劑可W治療注意力缺陷癥。還已經(jīng)確定5-HT e枯 抗劑是治療服胖癥的潛在有用化合物。參見例如Bentley等，Br. J.化armac. 1999,增刊 126 ;Bentley 等，J. Psychopharmacol. 1997,增刊 A64 ;255 ;Wooley 等，Neuro地armacology 2001,41 ;210-129 和 W002098878。
[0004] 肺動(dòng)脈高壓（PAH)是一類W肺血管阻力進(jìn)行性增高為特點(diǎn)，最終導(dǎo)致右也衰竭甚 至死亡的極度惡性進(jìn)展性疾病，隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，開辟了廣闊的治療前 景。5-輕色胺巧-HT)作為一種血管活性物質(zhì)于1955年被首次提出，廣泛存在于動(dòng)物體內(nèi)， 尤其在也血管系統(tǒng)，除一小部分被重新攝取并儲(chǔ)存在血小板中外，幾乎所有的5-HT均被肝 臟和肺臟的內(nèi)皮細(xì)胞滅活。5-HT通過與其受體結(jié)合產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)，目前廣泛接受的 5-HT分類方法是將其受體分為7類，其中5-HT2受體分為5-HT 2A，5-HT2C，5-HT2。，是G蛋白 受體超大家族的一員，主要分布于血管壁、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、腎臟等組織和器官。多年 來，5-HT系統(tǒng)一直與肺動(dòng)脈高壓的病理生理學(xué)有牽涉，一些研究提示；5-HT2受體枯抗劑可 W特異性地與5-HT2受體結(jié)合，抑制5-HT的作用，發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)。尤其是在血管 內(nèi)皮保護(hù)、防止血管平滑肌增生、冠也病等方面的研究備受醫(yī)藥工作者所關(guān)注?，F(xiàn)時(shí)，有幾 種5-輕色胺巧-HT)受體枯抗劑和5-輕色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白阻滯劑正在研究用于PAH，盡管該些 臨床試驗(yàn)都還未完成，暫沒有上市的藥物，但相關(guān)新藥開發(fā)研究已經(jīng)成為PAH治療的研究 熱點(diǎn)，具有重要的臨床和現(xiàn)實(shí)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明涉及新的芳雜環(huán)類衍生物和治療阿爾茨海默癥的方法。本發(fā)明化合物或包 含所述化合物的藥物組合物對(duì)5-HTe有較好的親和作用，特別是對(duì)阿爾茨海默癥有較好的 治療效果。
[0006] 一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接 受的鹽或前藥，
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
其中：
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
m 為 0、1、2 或 3 ; η為1、2或3 ; A為CR3或N ; 各X獨(dú)立地為CR1或Ν，且最多兩個(gè)X同時(shí)為N ; Y為CR4或N ; 各 R1 獨(dú)立地為 H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO 2、-OH、-NH2、CV6烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、 C3_8環(huán)烷基、鹵代C ^烷基、C ^烷氧基、鹵代C ^烷氧基、C ^烷硫基、C ^烯硫基、R 6aR6N-CV6 烷基、-C ( = 0) R6b、-C ( = 0) 0R6c、-C ( = 0) NR6R6a、R6R6aN-S ( = 0) 2_、R6bS ( = 0) 2_、R6bS (= 〇) -CV6烷基、R 6R6aN-C ( = 0) -Cp6烷基、C 6_1(|芳基、C 6_1(|芳氨基、C B雜芳基、C 3_8環(huán)烷基 C η 烷基、C2_1(l雜環(huán)基C η烷基、C 6_1(|芳基C η烷基或C i_9雜芳基C η烷基，或各R 1獨(dú)立地為以 下子結(jié)構(gòu)式，
R2為 H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-OH、-NH2、-S02C1、R 6aR6N-、-C( = 0)R6b、-C( = 0) NR6R6a、-0C ( = 0) NR6R6a、-0C ( = 0) 0R6c、-N (R6) C ( = 0) NR6R6a、-N (R6) C ( = 0) 0R6c、-N (R6) C (= 0)-R6b、R6R6aN-S( = 0)2-、R6bS( = 0)2-、R6bS( = 0)2N(R6a)-、羥基取代的 Cp6烷基、羥基取代 的鹵代Cp6烷基、羧基取代的C ^烷基、C ^烷基-OC ( = 0) C ^烷基、R 6bS ( = 0) -Cp6烷基、 R6R6aN-C ( = 0)-CV6 烷基、R 6aR6N-C1^ 烷氧基、R6bS ( = 0)-C^6 烷氧基、R 6R6aN-C ( = 0)-C^6 烷 氧基、C6_1(l芳基、C g雜芳基、C η烷氧基、C η烷氨基、C η烷基、C η烷氧基C η烷基、鹵代 CV6烷基、C 2_1(|雜環(huán)基C η烷基或C 6_1(|芳基C η烷基，或R 2為以下子結(jié)構(gòu)式， 八
U 其中 Z 為-ΝΗ-、-ο-或-s-; R3為 H、D、F、Cl、&、I、-CN、-NO 2、-OH、-NH2、C^6烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、羧基取代的 CV6烷基、-C ( = 0) R 6b、C6_1(l芳基、C 3_8環(huán)烷基、鹵代C η烷基、鹵代C η烷氧基或-C ( = 0) NR6R6a5 各R4獨(dú)立地為D、F、C1、&、I、-CN、C 烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、C 3_8環(huán)烷基、鹵代C卜6 烷基、Cp6烷氧基、鹵代C η烷氧基或C 6_1(|芳基，或相鄰的兩個(gè)R4和與它們相連的碳原子一 起形成取代或未取代的5-7個(gè)原子組成的碳環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)； R5為C 2_1(|雜環(huán)基或C 5_8環(huán)烷基，所述C 2_1(|雜環(huán)基和C 5_8環(huán)烷基獨(dú)立任選地被1、2、3或 4個(gè)取代基所取代，其中所述取代基各自獨(dú)立地為04、(：1、81'、1、-0隊(duì)氧代（=0)、-(：(= 0) R6b、-C ( = 0) OR6。、-C ( = 0) NR6R6a、CV6烷基、C 3_8環(huán)烷基、C 2_1(|雜環(huán)基、鹵代 C η烷基、C η 烷氧基、鹵代Cp6烷氧基、C 6_1(|芳基C η烷基或C i_9雜芳基C η烷基； 各R6和R 63獨(dú)立地為H、D、-OH、C η烷基、鹵代C η烷基、C η烷氧基、C 6_1Q芳基、C 2_1Q雜 環(huán)基、C3_8環(huán)烷基、C 6_1(|芳基C i_6烷基、C η(!芳氧基、C 2_1(|雜環(huán)基氧基、C 3_8環(huán)烷基氧基、C w。 芳氨基