專利名稱：一種室溫下進行芳香雜環(huán)類鋰鹵交換反應的裝置與方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機化學技術領域，具體涉及在室溫下進行溴代芳香雜環(huán)類鋰鹵交換反應并進行后續(xù)的親電取代反應的裝置與方法。
背景技術：
芳香雜環(huán)衍生物廣泛存在于天然產物，由于其結構具有某些特殊的生物活性，所以是合成某些藥物、除草劑、殺菌劑的重要成分，在制藥、工業(yè)、和農業(yè)行業(yè)有著重要的應用價值。此外，鋰鹵交換反應作為一個重要的反應平臺，可合成含有芳香雜環(huán)體系的復雜化合物。故對芳香雜環(huán)衍生物的鋰鹵交換反應研究有重要的意義。傳統(tǒng)的鋰鹵交換反應是在-78°C -100°C下，通過緩慢滴加正丁基鋰溶液到溴代芳香雜環(huán)溶液中，由于反應是強放熱反應必須控制滴加速度，且反應不易控制。另外此法很難放大、產率低，并伴有大量的副產物和易分解的中間體，其低溫環(huán)境需要大量能耗。近年來，微反應器體系由于其自身優(yōu)于傳統(tǒng)反應器的諸多優(yōu)勢日益受到科學研究技術人員的關注，在有機合成方面的研究應用也日益廣泛。與傳統(tǒng)反應器相比，微反應器體系的高效傳熱可以很好控制體系溫度，有利于放熱反應的進行。整個反應體系的流動性可以使反應物之間物料比以及反應時間得以精確控制，大大提高了產率和目標產物的純度。并且，微反應器系統(tǒng)可以通過增加反應微管道的數量或者運行時間濃度等，輕易地實現反應的放大試驗。因此，在連續(xù)流動的微反應器中進行有機化學反應時，我們可以利用高效傳質傳熱精確可控的反應環(huán)境，達到改善傳統(tǒng)反應難控苛刻的反應條件，所以微反應器體系對于有機合成研究具有良好的應用前景。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種室溫下、反應時間短、反應產率和純度高的進行芳香雜環(huán)類鋰鹵交換反應的裝置與方法，并提供用于該方法的微反應器。本發(fā)明提供的進行芳香雜環(huán)類鋰鹵交換反應的方法，采用接近室溫條件下的具有微米級別內徑的連續(xù)流動的管路式微反應器進行，不僅大幅縮短了反應的時間(1-10秒)，而且很好地提升了產品的產率。構建的微反應器如附圖所示，由以下幾部分構成3個微量自動進樣器(具體可選用奧爾科特公司生產的IP900型微量注射泵，使用5、10 mL注射器時流量控制精度為O. 001-27 mL/min)、內徑為250-500微米的反應微管、2個三通混合器、在線混合器、恒溫槽以及接收器。第一、第二微量自動進樣器通過管道分別與第一個三通混合器的兩個通道連接；在線混合器通過反應微管連接于第一個三通混合器的第三通道與第二個三通混合器的第一通道之間，構成微反應器；第三微量自動進樣器通過管道與第二個三通混合器的第二通道連接；第二個三通混合器的第三通道與接收器連接；微反應器置于恒溫槽中控溫，微管道控溫長度為100-300厘米。本發(fā)明中，反應微管選用迪馬科技有限公司的高效液相色譜所用的不銹鋼管。在線混合器為多次分叉并重新組合類型靜態(tài)混合器。三通混合器可采用高效液相色譜HPLC專用的三通連接器。本發(fā)明方法的具體步驟如下
將溴代芳香雜環(huán)化合物的溶液與正丁基鋰的正己烷溶液分別由第一、第二微量自動進樣器注入微反應器中，經過第一個三通混合器進行混合反應，然后迅速進入在線混合器使鋰鹵交換反應完全；然后與由第三個微量自動進樣器注入的親電試劑溶液在第二個三通混合器反應；最終的混合液由第二個三通混合器流入含水的接收器。其中，溴代芳香雜環(huán)化合物的溶液由1-5 mmol溴代芳香雜環(huán)化合物溶于10 mL四氫呋喃得到，正丁基鋰的正己烷溶液由1-5 mmol正丁基鋰溶于10 mL正己烷得到，親電試劑溶液由1. 5-7. 5 mmol親電試劑溶于10 mL四氫呋喃得到。親電試劑包括常見的酰氯，三甲基氯硅烷，醛，酮，酯等。反應試劑在微管道內的保留時間為1-10秒；控制恒溫槽的反應溫度為0_20°C。根據反應微管的內徑、長度以及反應試劑在微管道內的保留時間設定流速，將配置好的反應試劑溶液通過已設定好流速的注射泵導入內徑為250-500微米微孔管路；所述恒溫槽可采用低溫酒精恒溫槽，控溫范圍為-8(T20°C。
反應結束后，將反應液倒入100 mL分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取3次,每次用10-20mL。合并有機相，減壓下濃縮除去溶劑得粗產物。柱層析純化得到產物。產率70-95%。本發(fā)明提供進行芳香雜環(huán)類鋰鹵交換反應的方法，不但大幅縮短反應時間，而且明顯提高了反應溫度的同時保證產物的產率和純度。并且對各種芳香雜環(huán)化合物具有良好的普適性。在常規(guī)反應容器中，由于反應比較劇烈放熱快，需要人為控制滴加速度，所以反應較難控制，可變因素多，產率不高。此外，反應靠攪拌使反應完全，但是鋰鹵交換反應屬于快速反應類型，生成的中間體穩(wěn)定性差，即使在_78°C環(huán)境下也有一部分來不及進一步反應生成產物，而分解或生成了副產物。因此，目標產物的產率影響因素多，反應重現性差，產率不聞。為了解決傳統(tǒng)合成路線中存在的問題，在微反應器的構建中，設計加入了一個在線混合器在第一個三通混合器之后，它能夠為微反應器體系提供良好的混合效率促進反應完全，而微反應器的流動性可以確保中間體迅速生成并及時進入下一反應步驟。同時由于微反應器具有很大的比表面積，可迅速傳熱，使反應快速放出的熱量能夠被環(huán)境及時吸收，反應溫度可以提高到0-20°C，并且產率大大提高。這樣的微反應器系統(tǒng)中，整個反應過程中反應體系是持續(xù)流動的，可以簡單的通過延長運行時間或增加溶度等方法，達到克級別的生產規(guī)模。本發(fā)明中反應底物包括吸電子集團和供電子基團等各類取代基團，也就是說本發(fā)明基本不受底物中取代基類型的影響，適用性強。反應底物有常見的芳香雜環(huán)底物，如溴代吡啶、溴代喹啉、溴代噻吩、溴代呋喃、溴代噻唑、溴代嘧啶、溴代噁唑。本發(fā)明不僅縮短了反應的時間、提高的反應溫度，而且產品質量和收率有明顯的提聞。


圖1為本發(fā)明方法使用的反應裝置圖示。P1、P2、P3為微量自動進樣器，反應微管為內徑250-500微米的不銹鋼微管道(其中Rl反應段為10-50厘米，R2反應段為100-300厘米)，三通混合器為高效液相色譜HPLC專用零死體積不銹鋼三通連接器，在線混合器是多次分叉并重新組合類型靜態(tài)混合器。圖中標號1為微量注射泵由奧爾科特公司生產的IP900型微量注射泵，2為三通混合器，3為在線混合器，4為恒溫槽，5為接收器。
具體實施例方式為了更加詳細的 說明本發(fā)明，現列舉下面幾個實例加以說明，但本發(fā)明不限于這些實例。實施例1
微反應器如前所述為500微米內徑，Rl反應段為20厘米，R2反應段為150厘米。取原料5-溴-2-三氟甲基卩比唳(362 mg,1. 6 mmol)溶于10 mL四氫呋喃抽入10 mL注射器連接在微量自動進樣器Pl，正丁基鋰溶液(I mL,1. 6 M)用正己烷稀釋到O. 16 M抽入10 mL注射器連接在微量自動進樣器P2，2-氯苯甲醛(337 mg, 2.4 mmol)溶于10 mL四氫呋喃抽入10 mL注射器連接在微量自動進樣器P3。連接好注射器后，依次啟動微量注射泵，統(tǒng)一控制流速為2. 7 mL/min (反應保留時間為I秒)，Pl與P2分別驅動5-溴-2-三氟甲基吡啶和正丁基鋰在在線混合器中反應完全后，與P3驅動的2-氯苯甲醛完成親電取代得到產物。反應微管置于溫度為O °C的恒溫槽內，反應液在微反應器末端流入接收器。反應結束后，將反應液倒入100 mL分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取3次,每次用20 mL。合并有機相,減壓下濃縮除去溶劑得粗產物。柱層析純化得到白色固體。產率72%。
權利要求
1.一種室溫下進行芳香雜環(huán)類鋰鹵交換反應的裝置，其特征在于，由以下幾部分構成3個微量自動進樣器、內徑為250-500微米的反應微管、2個三通混合器、在線混合器、恒溫槽以及接收器；其中，第一、第二微量自動進樣器通過管道分別與第一個三通混合器的兩個通道連接；在線混合器通過反應微管連接于第一個三通混合器的第三通道與第二個三通混合器的第一通道之間，構成微反應器；第三微量自動進樣器通過管道與第二個三通混合器的第二通道連接；第二個三通混合器的第三通道與接收器連接；微反應器置于恒溫槽中控溫，反應微管控溫長度為100-300厘米。
2.一種利用如權利要求1所述裝置進行芳香雜環(huán)類鋰鹵交換反應的方法，其特征在于具體步驟為 將溴代芳香雜環(huán)化合物的溶液與正丁基鋰的正己烷溶液分別由第一、第二微量自動進樣器注入微反應器中，經過第一個三通混合器進行混合反應，然后迅速進入在線混合器使鋰鹵交換反應完全；然后與由第三個微量自動進樣器注入的親電試劑溶液在第二個三通混合器反應；最終的混合液由第二個三通混合器流入含水的接收器； 其中，所述溴代芳香雜環(huán)化合物的溶液由1-5 mmol溴代芳香雜環(huán)化合物溶于10 mL四氫呋喃得到，所述正丁基鋰的正己烷溶液由1-5 mmol正丁基鋰溶于10 mL正己烷得到，所述親電試劑溶液由1. 5-7. 5 mmol親電試劑溶于10 mL四氫呋喃得到； 反應試劑在微管道內的保留時間為1-10秒，控制恒溫槽的反應溫度為0-20°C。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機化學技術領域，具體是一種室溫下進行芳香雜環(huán)類鋰鹵交換反應的裝置與方法。本發(fā)明采用一種三進樣管道式微反應器及其驅動裝置，所述微反應器由微米級別內徑的管道和高效液相色譜HPLC專用的三通連接器組成，并通過在微反應器中引入在線混合器的方法，獲得了瞬間混合的效果。鋰鹵交換反應在連續(xù)流動的環(huán)境中進行并且快速被親電試劑淬滅。該微反應器成功實現了室溫下對溴代芳香雜環(huán)和正丁基鋰反應體系的控制，反應在數秒內完成，并可有效防止分解偶聯等副反應，大大提高反應的選擇性，減少反應的副產物。本發(fā)明適用性強，各種不同的芳香雜環(huán)及親電試劑都能夠很好地適用，在溫度(0-20℃)和1-10秒反應時間的條件下得到產物，產率可達70%-95%。
文檔編號B01J19/00GK103028356SQ201310008920
公開日2013年4月10日 申請日期2013年1月10日 優(yōu)先權日2013年1月10日
發(fā)明者賈瑜, 劉斌杰, 陳粵蘇, 范勇, 楊永泰, 劉小鋒, 鄧名莉, 周亞明 申請人:復旦大學