專利名稱：新的噻吩化合物及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備N-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)氯乙酰胺(下文中稱之為噻吩基-氯乙酰胺)及其中間體的新方法，并涉及用于制備噻吩基氯乙酰胺的新中間體。
UK2114566公開了噻吩基-氯乙酰胺、該化合物的除莠性能及其制備方法。UK2114566所述的方法有許多缺點(diǎn)。EP210320公開了用更適合的起始原料制備噻吩基-氯乙酰胺的改進(jìn)方法，由于其中包括用二硫酰氯作氧化劑，EP所述方法在生態(tài)方面有不利之處。
本發(fā)明為制備噻吩基-氯乙酰胺及其中間體提供新的更為有利的方法，新方法可以高收率及生態(tài)方面可接受的方法制備噻吩基氯乙酰胺，本發(fā)明也包括新中間體。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了式Ⅰa的2，4-二甲基-2，3-二氫-噻吩-3-酮，它也可以互變異構(gòu)體Ⅰb的烯醇或其鹽的形式存在。
用本來已知的方式，式Ⅰb的化合物可以轉(zhuǎn)化成它的鹽，反之亦然。
用下述方法可以得到式Ⅰa或Ⅰb化合物(下文中稱之為式Ⅰ)a).在胺存在下，用有機(jī)羧酸處理式Ⅲ化合物
其中R是氫、鏈烷醇的脂肪族烴基部分或C2-4的鏈烷?；?，或b).用NaOH處理式Ⅲb化合物
其中R1是鏈烷醇的脂肪族的烴基部分。并把所要得到的式Ⅰb化合物的鈉鹽轉(zhuǎn)化成游離的酮/烯醇形式。
用鏈烷羧酸如冰醋酸、丙酸等處理式Ⅱ化合物的溶液，可以方便地進(jìn)行方法a)。在胺存在下，可以進(jìn)行該反應(yīng)，例如叔胺，如三乙胺，或伯胺，仲胺，如1-甲氧基-2-丙胺(下文中稱之為甲氧基異丙胺)。適用的溶劑是在反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，例如烴，如正己烷、甲苯、二甲苯;氯代烴，如1，2-二氯乙烷或其混合物。式Ⅱ化合物也可以，并且也確實(shí)是方便地在原位進(jìn)行制備并進(jìn)一步反應(yīng)而無須分離。下面將對本發(fā)明這方面的內(nèi)容進(jìn)行更詳細(xì)的敘述。方法a)合適的反應(yīng)溫度在20-80℃，如60-75℃，反應(yīng)最好在pH5-12進(jìn)行，pH5-8更好。
方法b)可在反應(yīng)條件下為惰性的溶劑中方便地進(jìn)行反應(yīng)，例如在鏈烷醇，如甲醇中。方法b)合適的反應(yīng)溫度為20-80℃，如60℃，反應(yīng)可平穩(wěn)地進(jìn)行，因此無須較高的溫度。pH值優(yōu)選范圍為5-12。
類似于方法a)，式Ⅲ化合物可在原位制得并進(jìn)一步反應(yīng)而無須分離(參看下文)。
在堿存在下，用H2S處理式Ⅳ的4-甲基-4-戊烯-2，3-二酮
很容易得到式Ⅱ的化合物(方法C)。
方法c)基本上是邁克爾(Michael)加成反應(yīng)，并可在此類反應(yīng)已知的條件下進(jìn)行。該反應(yīng)在有機(jī)堿或無機(jī)堿的存在下進(jìn)行，例如堿金屬氫氧化物，如NaOH，或伯胺、仲胺或叔胺，如甲氧基異丙胺三乙基胺等，反應(yīng)只要求催化劑量的堿存在。
方法c)的反應(yīng)溫度在-40℃。例如合適的反應(yīng)溫度可為0°-20℃，比如0-5℃。
式Ⅳ化合物、H2S和堿可以、并且最好使用等摩爾量。
方法c)可在反應(yīng)條件下為惰性的溶劑中方便地進(jìn)行，例如烴類溶劑，如己烷、甲苯、二甲苯;鏈烷醇，如甲醇;氯代烴，如1，2-二氯乙烷或其混合物。H2S可以氣態(tài)導(dǎo)入反應(yīng)混合物。
然而也可以將式Ⅳ化合物加入到H2S和堿在溶劑的混合物中，該溶劑在反應(yīng)條件下為惰性。
用已知方法，如色譜法確定反應(yīng)已經(jīng)完成后，用方法a)可將式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物而無須進(jìn)一步分離，當(dāng)然也可以把式Ⅱ化合物分離出來，然后再進(jìn)行下一步反應(yīng)。
在有或沒有鏈烷醇或C2-4羧酸存在下，用過氧化物水溶液氧化式Ⅴ化合物
可以得到式Ⅲ化合物(方法d)。
在沒有鏈烷醇或羧酸存在情況下進(jìn)行方法d)的反應(yīng)，可以得到R為H的式Ⅲ化合物(式Ⅲa化合物)。
在鏈烷醇存在下進(jìn)行方法d)的反應(yīng)，得到R是鏈烷醇的脂肪族烴基部分的式Ⅲ化合物(式Ⅲb化合物)。適用于方法d)的鏈烷醇的實(shí)例是甲醇、乙醇、異丙醇、己醇，它們可用于式Ⅲb化合物的制備，這些化合物中的R1為C1-6烷基，特別是C1-4烷基，最優(yōu)選的是甲基。
在C2-4羧酸存在下進(jìn)行方法d)的反應(yīng)，得到R是C2-4鏈烷?；氖舰蠡衔?或Ⅲc化合物)，當(dāng)R是C2-4鏈烷?；鶗r(shí)，優(yōu)選的是乙?；?。
適用于方法d)的過氧化物水溶液的實(shí)例是H2O2水溶液，如35%H2O2水溶液。反應(yīng)d)是放熱的，反應(yīng)溫度適于在40℃到80℃，如60℃-65℃。
在強(qiáng)酸存在下，用脂肪族鏈烷醇處理式Ⅲa化合物也可得式Ⅲb化合物(方法e)在方法e中，酸只需要有催化劑量存在。適用的酸為質(zhì)子化的酸，如鹽酸。適用的鏈烷醇(R1OH)的實(shí)例有甲醇、乙醇、異丙醇、己醇等等。適用的方法是用鏈烷醇(R1OH)作為溶劑。
合適的反應(yīng)溫度是20℃到80℃，如40℃-60℃。
式Ⅳ和Ⅴ的化合物是已知的。在EP210320中公開了制備式Ⅴ化合物的方法，在A.Shabanovetal.inDokl.Akad.NaukAzerb.SSR27(6)、42-46(1971)中述及式Ⅳ化合物的制備方法。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一般來說式Ⅳ化合物有一部分是以式Ⅵ的二聚體的形式得到的。
所得二聚體的比例取決于制備式Ⅵ化合物所用的反應(yīng)條件。還觀察到在室溫下式Ⅳ化合物在未稀釋的形式下發(fā)生二聚(雖然所說化合物可儲(chǔ)存于烴類化合物，如己烷和甲苯中)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將式Ⅵ化合物熱解(方法f)可以得到式Ⅳ的單體化合物，并且收率高。
在壓力為0.01-100毫米汞柱，如4-8毫米汞柱下，方法f)適宜的反應(yīng)溫度是400℃-600℃之間。式Ⅵ化合物可以在前面提到的條件，如在石英管中進(jìn)行蒸餾。
在酸接合劑的存在下，從式Ⅶ化合物
中消除HBr可方便地得到式Ⅵ化合物(方法g)。
所述方法g)可用鹵代脂肪族酮類制備鏈烯烴的已知條件進(jìn)行。反應(yīng)適于在反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，例如脂肪或芳香烴;如己烷或二甲苯中進(jìn)行。在用二甲苯作溶劑時(shí)，反應(yīng)溫度最好高于室溫，如在100℃-130℃范圍內(nèi)。適用的酸接合劑的實(shí)例為叔烷基胺，如N(nC4H9)3。正如前面所指出的，在反應(yīng)條件下，部分式Ⅳ化合物會(huì)直接二聚成式Ⅵ化合物，然后后者再經(jīng)熱解轉(zhuǎn)化成式Ⅳ化合物。
式Ⅰ化合物與1-甲氧基-2-丙胺反應(yīng)能以高收率生成N-(1-甲氧基丙-2-基)-2，4-二甲基氨基-噻吩(方法h)。
方法h)適于在高壓釜中進(jìn)行。1-甲氧基-2-丙胺可作為溶劑。在酸，如鹽酸中有益于反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)溫度最好高于100℃，如在150℃-220℃之間。
在類似于EP210320的反應(yīng)條件下，使N-(1-甲氧基丙-2-基)-2，4-二甲基氨基噻吩與氯乙酰氯反應(yīng)，生成欲得的噻吩基-氯乙酰氨。
本發(fā)明用下面的實(shí)施例予以說明，其中的溫度用攝氏溫度表示。
實(shí)施例12，4-二甲基-2，3-二氫噻吩-3-酮和2，4-二甲基-3-羥基噻吩a).2，4-二甲基-2-羥基-四氫噻吩-3-酮在1小時(shí)內(nèi)，將70mgH2S氣體導(dǎo)入到內(nèi)溫為0-5℃的224mg(0.20mmol)4-甲基-4-戊烯-2，3-二酮和202mg(0.20mmol)三乙胺在5ml正己烷和3ml1，2-二氯乙烷的溶液中。在這一小時(shí)以后，用氣相色譜法不可能再測出起始原料(二酮)。含有2，4-二甲基-2-羥基-四氫噻吩-3-酮的澄清溶液無須分離羥基酮，即可進(jìn)行下文所述的步驟b)的下一步處理。
羥基酮也可用下面所述方法分離用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)作洗脫液，將該反應(yīng)溶液在硅膠上洗脫，蒸出溶劑，殘?jiān)谇蛐喂苁綘t上蒸餾。羥基酮(小標(biāo)題a)在溫度為55℃，壓力為0.01毫米汞柱下蒸餾(淺黃色油狀物;根據(jù)NMR結(jié)果為1∶1-順式/反式混合形式)。
b)實(shí)施例1的標(biāo)題化合物在實(shí)施例1a)的反應(yīng)溶液中加入0.2ml乙酸，混合物在60℃(內(nèi)溫)攪拌15小時(shí)。在真空中濃縮，殘余物在5ml己烷和5ml1N氫氧化鈉間進(jìn)行分配，分離并移去有機(jī)相。
將5ml己烷注入水相，并加入3ml飽和氯化銨溶液，相分離，水相再用5ml己烷萃取一次。
合并的有機(jī)相在真空中濃縮，根據(jù)NMR測定結(jié)果，得到的標(biāo)題化合物其組成是含有60%酮化合物和40%醇化合物的互變異構(gòu)體混合物。
實(shí)施例22，4-二甲基-2，3-二氫噻吩-3-酮和2，4-二甲基-3-羥基噻吩a)2，4-二甲基-2-甲氧基-四氫噻吩-3-酮在內(nèi)溫63-65℃下，用一個(gè)多小時(shí)的時(shí)間將256.4g(2.70mol)的35.8%過氧化氫溶液滴加入411g(3.16mol)2，4-二甲基-四氫噻吩-3-酮在3000ml甲醇的溶液中。
該反應(yīng)是放熱的，因此，有必要不時(shí)地撤去熱浴。添加完成后，于內(nèi)溫63-65℃下將反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)。根據(jù)色譜測定結(jié)果，反應(yīng)混合物中除了有一些2，4-二甲基-2-羥基-四氫噻吩-3-酮以外，主要含有2，4-二甲基-2-甲氧基-四氫噻吩-3-酮。
b).2，4-二甲基-2，3-二氫噻吩-3-酮和2，4-二甲基-3-羥基噻吩將實(shí)施例2a的反應(yīng)混合物冷卻到60℃，然后加入240ml30%(2.43mol)氫氧化鈉水溶液，在60℃攪拌15分鐘后，反應(yīng)混合物變成紫色。根據(jù)氣相色譜分析，其中不再含有2，4-二甲基-2-甲氧基-四氫噻吩-3-酮。
反應(yīng)物在真空下濃縮，用1500ml水稀釋殘余物，并用環(huán)己烷(3×300ml)萃取除去非酚化合物。將300ml環(huán)己烷注入水相，在內(nèi)溫20-25℃滴加205ml(1.97mol)濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＝9.0，進(jìn)行相分離，并用環(huán)己烷(4×300ml)再萃取水相。合并的有機(jī)相在真空下濃縮，殘余物在低絕對壓力下蒸餾，主要餾分在53-60℃，0.02毫米汞柱下蒸出，呈淺黃色油狀物，根據(jù)NMR測定，為含大約60%酮化合物和40%烯醇化合物的標(biāo)題化合物互變異構(gòu)混合物。
實(shí)施例32，4-二甲基-2，3-二氫噻吩-3-酮和2，4-二甲基-3-羥基噻吩a).2，4-二甲基-2-甲氧基-四氫噻吩-3-酮在內(nèi)溫20-25℃(外部用冰/水冷卻)，用3小時(shí)以上的時(shí)間，將207g(2.1mol)34.5%過氧化氫滴加到261g(2.0mol)2，4-二甲基-四氫噻吩-3-酮和6g乙酸在600ml甲醇的溶液中，然后反應(yīng)混合物在20-25°攪拌過夜。根據(jù)氣相色譜測定，反應(yīng)混合物中除了一些2，4-二甲基-2-羥基-四氫噻吩-3-酮(化合物Ⅲa)外，主要含有2，4-二甲基-2-甲氧基-四氫噻吩-3-酮。
b).2，4-二甲基-2，3-二氫噻吩-3-酮和2，4-二甲基-3-羥基噻吩加5ml30%氫氧化鈉，將反應(yīng)混合物的pH值從2.5調(diào)至6.2，在大約900毫巴下(內(nèi)溫為74°，持續(xù)時(shí)間為3小時(shí))，蒸出甲醇，在蒸餾過程中，化合物Ⅲa和化合物Ⅲb(R1＝CH3)轉(zhuǎn)化成Ⅰa和Ⅰb的酮/烯醇混合物。
將500ml甲苯和100ml水加入到該混合物中(現(xiàn)在為兩相)，分離后用100ml水洗滌有機(jī)相，并用100ml甲苯萃取合并的水相，蒸餾除去甲苯。在30mmHg下蒸餾得到269g暗黃色油狀物，b.p＝110-115°，產(chǎn)率214g，根據(jù)氣相色譜測定，純度為95.2%(以重量計(jì))。
實(shí)施例4N-(1-甲氧基丙-2-基)-2，4-二甲基-3-氨基噻吩12.8g(0.10mol)60∶40的2，4-二甲基-2，3-二氫噻吩-3-酮與2，4-二甲基-3-羥基噻吩的混合物以及100ml1-甲氧基-2-丙胺、8.5ml濃鹽酸在200ml高壓釜中攪拌加熱至190°，壓力會(huì)升至最大值為9巴。
加入15ml30%氫氧化鈉溶液制成反應(yīng)混合物，并在真空下除去過量的1-甲氧基-2-丙胺。
在蒸發(fā)殘余物中加入100ml水和100ml環(huán)己烷，并在分液漏斗中進(jìn)行相分離，用環(huán)己烷(3×50ml)再萃取水相。
在合并的有機(jī)相中加入50ml水，再加入15ml濃鹽酸使有機(jī)溶液的pH調(diào)至1，相分離，有機(jī)相用水(2×50ml)洗滌。
將100ml環(huán)己烷注入合并的水相，并用22ml30%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH＝13，用分液漏斗分離后，水相再用環(huán)己烷(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)相全部濃縮后得到色譜純度為96.3%的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例54-甲基-4-戊烯-2，3-二酮通過予熱到500°的石英管，在6毫米汞柱下蒸餾10.0g(0.089mol)6-乙?；?2，5-二甲基-2-(1，2-二氧代-丙基)-2H-3，4-二氫吡喃給出標(biāo)題化合物。
實(shí)施例66-乙?；?2，5-二甲基-2-(1，2-二氧代-丙基)-2H-3，4-二氫吡喃(式Ⅵ化合物-方法f)60.0g(0.31mol)4-溴-4-甲基-戊烷-2，3-二酮和0.1g氫醌在300ml三正丁基胺和1200ml二甲苯中的混合物在內(nèi)溫130℃下攪拌10小時(shí)。根據(jù)氣相色譜測定，反應(yīng)混合物含10%4-甲基-4-戊烯-2，3-二酮和90%的標(biāo)題化合物。
用冰冷卻反應(yīng)混合物，加入100毫升濃鹽酸。進(jìn)行相分離，有機(jī)相用水洗滌(3×250ml)，并在真空下完全濃縮，蒸餾殘余物得淺黃色油狀標(biāo)題化合物(在6毫米汞柱時(shí)，b.p102-106°)。
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰa/Ⅰb的2，4-二甲基-2，3-二氫-噻吩-3-酮
的方法，包括a).在胺存在下，用有機(jī)羧酸處理式Ⅲ化合物
其中R是H、鏈烷醇的脂肪族烴基部分或C2-4鏈烷?；騜).用NaOH處理式Ⅲb化合物
其中R1是鏈烷醇的脂肪族烴基部分，并按需要把由此所得式Ⅰb化合物鈉鹽轉(zhuǎn)化成游離酮/烯醇形式。
2.制備2，4-二甲基-2-羥基-四氫噻吩-3-酮(權(quán)利要求1中所述式Ⅲ化合物，其中R是氫)的方法，包括在胺存在下用H2S處理4-甲基-4-戊烯-2，3-二酮。
3.制備權(quán)利要求1所述的式Ⅲb化合物的方法，包括a).用脂肪族鏈烷醇R1OH，其中R1定義如權(quán)利要求1所述，醚化權(quán)利要求1所述、其中R為氫的式Ⅲ化合物，或b).在鏈烷醇R1OH存在下，用過氧化物氧化式Ⅴ化合物
鏈烷醇的R1定義如權(quán)利要求1所述。
4.制備N-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N-(1-甲氧丙-2-基)氯乙酰胺的方法，包括下列步驟a).制備N-(1-甲氧基丙-2-基)-2，4-二甲基氨基噻吩和b).用氯乙酰氯將N-(1-甲氧基丙-2-基)-2，4-二甲基氨基噻吩進(jìn)行N-氯乙?；?，其特征是用Ⅰa、Ⅰb化合物或其混合物與1-甲氧基-2-丙胺反應(yīng)得到N-(1-甲氧基丙-2-基)-2，4-二甲基氨基噻吩。
5.權(quán)利要求1所述的式Ⅰa和Ⅰb化合物。
6.權(quán)利要求1所述的式Ⅲ化合物，其中R如權(quán)利要求1所定義。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R是H。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中R是C1-6烷基。
9.權(quán)利要求6的化合物，其中R是C2-4鏈烷?；?。
10.制備4-甲基-4-戊烯-2，3-二酮的方法，包括將式Ⅵ化合物
進(jìn)行熱解。
11.權(quán)利要求10中所述式Ⅵ化合物。
全文摘要
制備N-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)一氯乙酰胺及其中間體的方法，以及用于制備N-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)一氯乙酰胺的新中間體。
文檔編號(hào)C07D333/32GK1030414SQ8810450
公開日1989年1月18日 申請日期1988年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1987年6月16日
發(fā)明者彼得·芬斯齡 申請人:山道士有限公司