專利名稱：通過亞胺氫化制備2,2-二氟乙胺衍生物的方法
通過亞胺氫化制備2,2- 二氟乙胺衍生物的方法本發(fā)明涉及一種由2，2-二氟乙基亞胺衍生物制備2，2_ 二氟乙胺衍生物的方法。 本發(fā)明還提供在本發(fā)明的該方法中用作原料化合物的2，2_ 二氟乙基亞胺衍生物、其制備 方法及其在制備2，2- 二氟乙胺衍生物中的應(yīng)用。2，2_ 二氟乙胺衍生物是制備活性農(nóng)業(yè)化學(xué)成分的重要中間體。合適的2，2_ 二氟 乙胺衍生物可用作例如具有殺蟲活性的烯胺羰基化合物，例如4-氨基丁 -2-烯羥酸內(nèi)酯化 合物。含有2，2-二氟乙基氨基單元的烯胺羰基化合物已知于例如W0 2007/115644和TO 2007/115646 中。W0 2007/115644公開了 2，2_ 二氟乙胺衍生物、例如下式(Ilia)化合物可通過用 式(Ila)的任選取代的氯甲基吡啶使式(la)的胺烷基化而制備(DE 10 2006 015 467 A的 方案1 ；參見原料化合物的制備；式(III)化合物；III-l :N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2， 2-二氟乙基-1-胺)。方案1
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所述方法的缺點(diǎn)是53%的低產(chǎn)率，這是由于可能的氮原子的多烷基化作用而引起 的。多烷基化的比例只能通過使用大量過量的胺來降低，但是這對于昂貴的胺而言是不經(jīng) 濟(jì)的。從所述現(xiàn)有技術(shù)出發(fā)，本發(fā)明的一個目的是提供一種制備2，2_ 二氟乙胺衍生物 的方法，其優(yōu)選可簡單而廉價地實(shí)施。通過所需方法獲得的2，2-二氟乙胺衍生物應(yīng)當(dāng)優(yōu)選 以高產(chǎn)率和高純度得到。更具體而言，所需方法應(yīng)當(dāng)能夠在不需要復(fù)雜純化方法的條件下 獲得所需的目標(biāo)化合物。所述目的通過一種制備2，2- 二氟乙胺衍生物的方法而實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明方法的特征在于，根據(jù)以下方案2，通式(IV) 2，2- 二氟乙基亞胺衍生物氫 化為相應(yīng)的通式(III)的目標(biāo)化合物方案2
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(IV)
(III) 因此，本發(fā)明設(shè)想所需的通式(III)的2，2-二氟乙胺衍生物可通過氫化相應(yīng)的通 式(IV)的2，2-二氟乙基亞胺衍生物而制備。所需的通式(III)的2，2_ 二氟乙胺衍生物 可在本發(fā)明的反應(yīng)條件以及下文詳述的優(yōu)選的反應(yīng)條件下以良好的產(chǎn)率和高純度獲得，由此，本發(fā)明方法能夠克服上述缺點(diǎn)。所需化合物可獲得純品而通常不必對直接反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn) 行大規(guī)模的后處理。與現(xiàn)有技術(shù)中已知的根據(jù)方案1對胺進(jìn)行烷基化的方法相比，本發(fā)明 的方法可提高產(chǎn)率。此外，由于不會發(fā)生多烷基化，由本發(fā)明方法獲得的所需目標(biāo)產(chǎn)物的純 度更高。在本發(fā)明的上下文中，衍生物是指由所述有機(jī)基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)(單元)衍生出的相似結(jié) 構(gòu)，即2，2- 二氟乙胺衍生物應(yīng)理解為例如含有2，2- 二氟乙胺單元的化合物。在上沭通式(III)和(IV)中，基團(tuán)A定義如下 吡啶-2-基或吡啶-4-基，或任選地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基 6-位取代的吡啶-3-基，或任選地被氯或甲基6-位取代的噠嗪-3-基，或吡嗪-3-基，或 2-氯吡嗪-5-基，或任選地被氯或甲基2-位取代的1，3-噻唑-5-基，或者 嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2，4-噁二唑基、異噻唑基、1，2， 4-三唑基或1，2，5-噻二唑基，上述基團(tuán)任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基、CfC4烷基(其任選 地被氟和/或氯取代)、q-Q烷硫基(其任選地被氟和/或氯取代)或CrC3烷基磺?；?(其任選地被氟和/或氯取代)取代，或者其中X為鹵素、烷基或鹵代烷基，并且Y為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、疊氮基或氰基。示于上述通式(III)和(IV)中的基團(tuán)A的優(yōu)選、特別優(yōu)選和極特別優(yōu)選的定義闡 明如下。A優(yōu)選選自6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶_3_基、6-溴吡啶_3_基、6-甲基吡 啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-三氟甲氧基吡啶-3-基、6-氯-1，4-噠嗪-3-基、 6-甲基-1，4-噠嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基或2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-氯 嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、5，6- 二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、 5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-碘-6-氟吡啶-3-基、5-氟_6_氯吡啶-3-基、5，6- 二氯吡 啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-碘-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5 氯-6-溴吡啶-3-基、5，6- 二溴吡啶-3-基、5-氟-6-碘吡啶3-基、5-氯-6-碘吡啶3-基、 5-溴-6-碘吡啶3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴 吡啶-3-基、5-甲基-6-碘吡啶-3-基、5- 二氟甲基-6-氟吡啶-3-基、5- 二氟-甲基-6-氯 吡啶-3-基、5- 二氟甲基-6-溴吡啶-3-基和5- 二氟-甲基-6-碘吡啶-3-基。A 更優(yōu)選選自6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶_3_基、6-溴吡啶_3_基、6-氯-1， 4-噠嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6- 二 氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、 5，6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-氯-6-碘-吡啶3-基和5-二氟甲 基-6-氯吡啶-3-基。
A 最優(yōu)選選自6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1，4_噠嗪-3-基、 2-氯-1，3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基和5-氟-6-溴吡啶-3-基。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“烷基”無論單獨(dú)使用還是與其它術(shù)語結(jié)合使用(例如 鹵代烷基)均理解為意指具有1至12個碳原子的飽和的脂肪族烴基，其可為支化或非支 化的。(^_(12烷基基團(tuán)的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2- 二甲基丙 基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。在這些烷基基團(tuán)中， crc6-烷基基團(tuán)是特別優(yōu)選的。Ci-C；-烷基基團(tuán)是尤其優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“芳基”理解為意指具有6至14個碳原子的芳香族基團(tuán)，優(yōu)選苯基。術(shù)語“芳基烷基”理解為意指按照本發(fā)明所定義的“芳基”和“烷基”基團(tuán)的結(jié)合基 團(tuán)，所述基團(tuán)通常經(jīng)由烷基基團(tuán)被鍵合；其實(shí)例為芐基、苯乙基或a -甲基芐基，特別優(yōu)選卞基。在本發(fā)明的上下文中，鹵素取代的基團(tuán)、例如鹵代烷基理解為意指一個或一個以 上直至最大可能數(shù)目的取代基被鹵化的基團(tuán)。在多鹵化的情況下，鹵原子可相同或不同。鹵 素代表氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“烷氧基”無論單獨(dú)使用還是與其它術(shù)語結(jié)合使用(例 如鹵代烷氧基)均理解為意指0-烷基基團(tuán)，其中術(shù)語“烷基”定義如上。任選取代的基團(tuán)可為單取代或多取代，其中在多取代的情況下，所述基團(tuán)可相同 或不同。通式(IV)的2，2-二氟乙基亞胺衍生物可使用本身由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的還原 劑氫化為相應(yīng)的通式(III)的胺。例如，可與以下物質(zhì)發(fā)生還原反應(yīng)_復(fù)合氫化物，-非復(fù)合金屬或半金屬氫化物，-Na/EtOH,或-通過催化氫化。復(fù)合氫化物通常理解為意指含有至少一個氫化物配體的帶電的金屬復(fù)合物。其實(shí) 例為氫化鋁鋰(LiAlH4)、LiAlH(0-叔丁基)3、LiAlH(0-甲基)3、NaAlEt2H2、硼氫化鈉(NaBH4) 等。非復(fù)合金屬和半金屬氫化物的實(shí)例為A1H3、DIBAL-H(A1H(異丁基)2)等。在這些物質(zhì) 中，硼氫化鈉(NaBH4)的使用是特別優(yōu)選的。與復(fù)合金屬氫化物或者非復(fù)合金屬或半金屬 氫化物的反應(yīng)可在減壓、常壓或提高的壓力以及-30至150°C、優(yōu)選-10至60°C進(jìn)行。當(dāng)應(yīng)用催化氫化來還原通式(IV)的化合物時，所用的催化劑可為任意所需的氫 化催化劑。合適的催化劑任選地含有一種或多種元素周期表中第8至10族的金屬，并負(fù)載 于任意所需的常規(guī)無機(jī)載體上。適用的催化劑包括，例如貴金屬催化劑，如釕催化劑、鈀催 化劑、鉬催化劑和銠催化劑，阮內(nèi)(Raney)鎳催化劑和林德拉(Lindlar)催化劑。但是，除 這些非均相催化劑之外，還可在均相催化劑、例如威爾金森(Wilkinson)催化劑上進(jìn)行氫 化反應(yīng)。相應(yīng)的催化劑還可以以被負(fù)載的形式使用，例如施加至炭(非活性炭或活性炭)、 氧化鋁、二氧化硅、二氧化鋯或二氧化鈦。相應(yīng)的催化劑本身對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已 知的。尤其優(yōu)選阮內(nèi)鎳催化劑。
催化氫化可在高壓釜中于提高的壓力下、或在氫氣氣氛下于常壓下進(jìn)行。所述 氫氣氣氛還可另外包括惰性氣體，例如氬氣或氮?dú)?。催化氫化?yōu)選在10_6(TC、更優(yōu)選 20-40°C的溫度進(jìn)行。氫氣壓力通常為0. l-50bar，優(yōu)選0. l_30bar。亞胺氫化所用的其它反應(yīng)試劑和氫化條件描述于以下出版物中Harada，Patai, "The chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond"，第276-293頁；以及RylSndef ,"Catalytic Hydrogenation overPlatinum Metals，，, 291-303 頁，Academic Press, New York,1967。通常，在溶劑(稀釋劑)的存在下實(shí)施本發(fā)明的亞胺氫化方法是有利的。溶劑有 利地以能夠使反應(yīng)混合物在整個還原過程中保持有效攪拌的量使用。適用于實(shí)施本發(fā)明方 法的溶劑包括所有在反應(yīng)條件下呈惰性的有機(jī)溶劑，所用溶劑的類型取決于實(shí)施還原的方 式，即更具體而言，取決于還原劑的類型。所述溶劑的實(shí)例包括鹵代烴，尤其是氯代烴，例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙 烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1，2-二 氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；醚，例如 乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環(huán)己基甲基醚、甲醚、乙醚、二 甲基乙二醇、苯醚、丙醚、異丙醚、正丁醚、異丁醚、異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、 甲基叔丁基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二噁烷、二氯二乙醚和環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷 的聚醚；胺，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、烷基化吡啶和四甲 撐二胺；脂肪族、脂環(huán)族或芳香族烴，例如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷，和可被氟 和氯原子取代的工業(yè)烴(technical hydrocarbon)，例如二氯甲燒(methylenechloride、 dichloromethane)、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；例如，包括沸點(diǎn)在例如40°C 至250°C范圍內(nèi)的組分的所謂石油溶劑、傘花烴、沸程在70°C至190°C的石油餾分、環(huán)己烷、 甲基環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯，例如乙酸甲 酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯和碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸亞乙酯；以及脂肪族 醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和正丁醇。在上述溶劑中，優(yōu)選醇，特別是甲醇或乙醇，尤其是甲醇。本發(fā)明的反應(yīng)中所用溶劑的量可在寬的范圍內(nèi)變化。通常，溶劑量各自以所用的 通式(IV)的2，2- 二氟乙基亞胺計在1至50倍溶劑量范圍內(nèi)，更優(yōu)選2至40倍溶劑量，尤 其是2至30倍溶劑量。還優(yōu)選特別是硼氫化鈉(NaBH4)作為氫化試劑與醇、尤其是甲醇作為溶劑的結(jié)合。本發(fā)明的反應(yīng)可使用由硼氫化鈉(NaBH4)和甲醇組成的體系以特別是如下方法進(jìn) 行首先將亞胺加入該醇中，然后在冷卻下分批加入硼氫化鈉；隨后，將混合物在30-50°C 攪拌，然后加入以醇量計1-3當(dāng)量的水；然后使用有機(jī)溶劑以常規(guī)方式進(jìn)行萃取。氫化通常在這樣的反應(yīng)條件(壓力、溫度、化學(xué)計量等)下進(jìn)行在所述反應(yīng)條件 下，亞胺基團(tuán)能夠氫化為飽和基團(tuán)，但同時，分子中存在的其它官能團(tuán)保持不變。氫化亞胺的后處理(純化)和分離可例如通過結(jié)晶和/或蒸餾實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明還另外涉及通式(IV)的化合物用于制備通式(III)的化合物的用途，如上 述方法所公開。本發(fā)明反應(yīng)所需的通式(IV)的化合物可通過使通式(VI)的醛與2，2_ 二氟乙胺發(fā)生縮合反應(yīng)，生成通式(IV)的化合物而得到，
<formula>formula see original document page 8</formula>其中A定義如上，
<formula>formula see original document page 8</formula>所述反應(yīng)所需的2，2- 二氟乙胺可商購獲得，并可通過文獻(xiàn)方法制備 (J. Medicinal Chemistry(1989)，32(5)，957-961)。式(II)的醛可商購獲得，并可通過文獻(xiàn)方法制備(參見，例如6-甲基煙醛EP 0 104 876 A2 ；2-氯-吡嗪 ~5~ 甲醛:DE 3314196 A1)。任選地，可向反應(yīng)中加入酸作為催化劑，以得到通式(IV)的化合物。所述酸的實(shí) 例為乙酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸。優(yōu)選使用乙酸。當(dāng)使用這種類型的催化劑時，催化劑的量以使用的2，2_ 二氟乙胺計可為0. 01至
10重量％。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，2，2_ 二氟乙胺以鹽的形式使用。這使得路易斯 酸的加入可省略或減少。適用的鹽包括，例如鹽酸鹽、乙酸鹽或硫酸鹽。制備通式(IV)的化合物的反應(yīng)還可以以如下方式進(jìn)行將反應(yīng)中胺和醛通過縮 合形成的水從反應(yīng)混合物中除去。這可通過例如使用水結(jié)合試劑、例如硫酸鈉、硫酸鎂或分 子篩，或通過使用水分離裝置而實(shí)現(xiàn)。制備通式(IV)的化合物的反應(yīng)通?？稍跍p壓、標(biāo)準(zhǔn)壓力或加壓下進(jìn)行。所用溫度 同樣可根據(jù)使用的底物而變化，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)而容易地確定。例 如制備通式(IV)的化合物的反應(yīng)可在-20至200°C、優(yōu)選10至100°C的溫度進(jìn)行。特別優(yōu) 選在標(biāo)準(zhǔn)壓力和10至100°C的溫度實(shí)施反應(yīng)。制備通式(IV)的亞胺的反應(yīng)還可在溶劑(稀釋劑)的存在下進(jìn)行。同樣地，在這 一方法步驟中，溶劑優(yōu)選以能夠使反應(yīng)混合物在整個還原過程中保持有效攪拌的量使用。 適用于實(shí)施本發(fā)明的制備通式(IV) 2，2-二氟乙亞胺衍生物的方法的溶劑包括所有在反應(yīng) 條件下呈惰性的有機(jī)溶劑。所述有機(jī)溶劑的實(shí)例包括鹵代烴，尤其是氯代烴，例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯 丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1，2-二 氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；醚，例如乙 基丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環(huán)己基甲基醚、甲醚、乙醚、二甲 基乙二醇、苯醚、丙醚、異丙醚、正丁醚、異丁醚、異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、甲基 叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷、二氯二乙醚和環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的聚醚；硝基烴，例如 硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯代硝基苯、鄰硝基甲苯；腈，例如乙腈、甲基腈、丙腈、丁腈、異丁腈、芐腈、苯腈、間氯芐腈；以及如下化合物，例如四氫噻吩二氧化物和二甲亞 砜、四甲撐亞砜、二丙亞砜、芐基甲基亞砜、二異丁基亞砜、二丁基亞砜、二異戊基亞砜；砜， 例如二甲砜、二乙砜、二丙砜、二丁砜、二苯砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基異 丁基砜和五甲撐砜；脂肪族、脂環(huán)族或芳香族烴，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和可被氟 和氯原子取代的工業(yè)烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；例如，包 括沸點(diǎn)在例如40°C至250°C范圍內(nèi)的組分的所謂石油溶劑、傘花烴、沸程在70°C至190°C內(nèi) 的石油餾分、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯和二 甲苯。在上述溶劑中，尤其優(yōu)選二甲苯、氯苯、環(huán)己烷和甲苯。在其它實(shí)施方案中，胺和醛之間的反應(yīng)也可本體實(shí)施。
如果所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，則溶劑可在反應(yīng)結(jié)束后通過蒸餾除去。這可在常壓 或減壓下于室溫或提高的溫度完成?；旌衔镆部芍苯愚D(zhuǎn)入氫化，這尤其是在經(jīng)濟(jì)方面考慮 是有利的。在本發(fā)明方法的這一實(shí)施方案中，省去了對2，2_ 二氟乙基亞胺衍生物的后處理。此外，本發(fā)明還另外提供通式(IV)的化合物，其用作制備通式(III)的目標(biāo)化合
物的中間體
F (IV)在這些中間體中，取代基A通常定義如下 吡啶-2-基或吡啶-4-基，或任選地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基 6-位取代的吡啶-3-基，或任選地被氯或甲基6-位取代的噠嗪-3-基，或吡嗪-3-基，或 2-氯吡嗪-5-基，或任選地被氯或甲基2-位取代的1，3-噻唑-5-基，或者 嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2，4-噁二唑基、異噻唑基、1，2， 4-三唑基或1，2，5-噻二唑基，上述基團(tuán)任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基、CfC4烷基(其任選 地被氟和/或氯取代)、q-Q烷硫基(其任選地被氟和/或氯取代)或CrC3烷基磺?；?(其任選地被氟和/或氯取代)取代，或者 其中X為鹵素、烷基或鹵代烷基，并且Y為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、疊氮基或氰基。示于上述通式(III)和(IV)中的基團(tuán)A的優(yōu)選、特別優(yōu)選和極特別優(yōu)選的定義闡 明如下。A優(yōu)選選自6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶_3_基、6-溴吡啶_3_基、6-甲基吡
9啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-三氟甲氧基吡啶-3-基、6-氯-1，4-噠嗪-3-基、6-甲 基-1，4-噠嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基或2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、 2_三氟甲基嘧啶-5-基、5，6- 二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟 吡啶-3-基、5-碘-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6- 二氯吡啶-3-基、 5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-碘-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶_3_基、5-氯-6-溴吡 啶-3-基、5，6- 二溴吡啶-3-基、5-氟-6-碘吡啶3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基、5-溴-6-碘 吡啶3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、 5-甲基-6-碘吡啶-3-基、5- 二氟甲基-6-氟吡啶-3-基、5- 二氟甲基-6-氯吡啶-3-基、 5- 二氟甲基-6-溴吡啶-3-基和5- 二氟甲基-6-碘吡啶-3-基。A更優(yōu)選選自6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶_3_基、6_溴吡啶_3_基、6-氯-1，4_噠 嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6- 二氯吡 啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6- 二 溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-氯-6-碘-吡啶3-基和5- 二氟甲基-6-氯 吡啶-3-基。A最優(yōu)選選自6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶_3_基、6_氯_1，4_噠嗪_3_基、2_氯_1， 3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基和5-氟-6-溴吡啶-3-基。通式(IV)的化合物可用作制備通式(III)的2，2-二氟乙胺衍生物的反應(yīng)物。從由本發(fā)明方法獲得的通式(III)的化合物出發(fā)，可制備具有殺蟲活性的含2， 2-二氟乙基氨基單元的烯胺羰基化合物，其記載于例如國際專利申請W0 2007/115644和 W0 2007/115646 中。為此目的，可通過例如與特窗酸或其衍生物反應(yīng)，使通式(III)化合物在仲胺的 氮上烯基化。相應(yīng)反應(yīng)詳細(xì)記載于DE 10 2006 015 467的方案I中，并直接生成具有殺蟲
活性的烯胺羰基化合物。
F (III)本發(fā)明通過以下實(shí)例詳細(xì)闡述，但所述實(shí)例不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明。制備實(shí)施例實(shí)施例1室溫下向74. 34g 6_氯吡啶_3_甲醛于46g甲苯中的溶液中加入41. 8g 2，2_ 二氟 乙胺。反應(yīng)混合物室溫攪拌2小時。隨后，加入120g無水硫酸鎂，并將混合物于50°C再攪 拌5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾，濾渣用甲苯洗滌。減壓除去溶劑，得到100. 2g N-[(6-氯吡啶-3-基)亞甲基]-2，2-二氟乙胺，純度95.5% (相當(dāng)于94%的產(chǎn)率)。NMR(CDC13,298K) 8 4. 05m(2H) ,6. 5t(lH, CHF2), 7. 63d(lH) ,8. 20d(lH), 8. 56s (1H) ,8. 75d(lH)。實(shí)施例2向74g N-[(6_氯吡啶-3-基)亞甲基]_2，2_ 二氟乙胺(獲自實(shí)施例1)于343g 乙醇中的溶液中加入5g阮內(nèi)鎳催化劑，氫化反應(yīng)在20bar的氫氣下于室溫進(jìn)行24h。濾除催化劑，殘留物用100ml乙醇洗滌并減壓除去溶劑。得到71.4g N-[(6-氯吡啶-3-基)甲 基]-2，2- 二氟乙胺，純度95% (相當(dāng)于94%的產(chǎn)率)。NMR(d-DMSO) :lH(s,8. 35ppm) ；lH(dd, 7. 8ppm) ；lH(d, 7. 46ppm) ；lH(tt, 6. 02ppm) ；2H(s，3. 8ppm) ；2H(td,2. 9ppm)實(shí)施例3向5g N-[(6_氯吡啶-3-基)亞甲基]-2，2_ 二氟乙胺于23g乙醇中的溶液中分 批加入1. lg硼氫化鈉，并將混合物室溫攪拌。隨后，將混合物迅速加熱至50°C，然后倒入 100ml的水中。混合物用每次100ml的二氯甲烷萃取2次，合并的有機(jī)相減壓濃縮。得到 4. 5g N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2，2-二氟乙胺，純度93% (相當(dāng)于86%的產(chǎn)率)。匪R數(shù)據(jù)參見實(shí)施例2。
權(quán)利要求
制備2，2-二氟乙胺衍生物的方法，其特征在于將通式(IV)的2，2-二氟乙基亞胺衍生物氫化為相應(yīng)的通式(III)的2，2-二氟乙胺衍生物其中所述通式(III)和(IV)中的基團(tuán)A定義如下○吡啶-2-基或吡啶-4-基，或任選地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基6-位取代的吡啶-3-基，或任選地被氯或甲基6-位取代的噠嗪-3-基，或吡嗪-3-基，或2-氯吡嗪-5-基，或任選地被氯或甲基2-位取代的1，3-噻唑-5-基，或者○嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2，4-噁二唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基或1，2，5-噻二唑基，上述基團(tuán)任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C4烷基(其任選地被氟和/或氯取代)、C1-C3烷硫基(其任選地被氟和/或氯取代)或C1-C3烷基磺?；?其任選地被氟和/或氯取代)取代，或者○其中X為鹵素、烷基或鹵代烷基，并且Y為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、疊氮基或氰基。FPA00001061314600011.tif,FPA00001061314600012.tif
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述氫化使用復(fù)合氫化物、非復(fù)合金屬或半金屬氫 化物、Na/EtOH或通過催化氫化進(jìn)行。
3.制備通式(IV)的化合物的方法，其特征在于使通式(VI)的醛化合物與2，2-二氟乙 胺反應(yīng)，<formula>formula see original document page 2</formula>其中A定義如上。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于使用在權(quán)利要求3的方法中獲得的通式(IV)的 化合物作為原料化合物。
5.通式(IV)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中基團(tuán)A定義如下〇吡啶-2-基或吡啶-4-基，或任選地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基6-位 取代的吡啶-3-基，或任選地被氯或甲基6-位取代的噠嗪-3-基，或吡嗪-3-基，或2-氯 吡嗪-5-基，或任選地被氯或甲基2-位取代的1，3-噻唑-5-基，或者〇嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2，4-噁二唑基、異噻唑基、1，2，4-三 唑基或1，2，5-噻二唑基，上述基團(tuán)任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基、Q-Q-燒基(其任選地 被氟和/或氯取代)、CrC3-烷硫基(其任選地被氟和/或氯取代)或CrQ-烷基磺酰基 (其任選地被氟和/或氯取代)取代，或者其中X為鹵素、烷基或鹵代烷基，并且 Y為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、疊氮基或氰基。
6.權(quán)利要求5的通式(IV)的化合物用于通過權(quán)利要求1或2的方法制備通式(III) 的化合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備2，2-二氟乙胺衍生物的方法，其中通式(IV)的化合物被氫化為相應(yīng)的通式(III)的2，2-二氟乙胺衍生物，所述基團(tuán)A具有說明書中所述的含義。
文檔編號C07D213/61GK101835754SQ200880107472
公開日2010年9月15日 申請日期2008年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月18日
發(fā)明者J-D·海因里希, N·盧 申請人:拜爾農(nóng)作物科學(xué)股份公司