專利名稱：制備2,2-二氟乙胺的方法
制備2，2-二氟乙胺的方法本發(fā)明涉及由2，2-二氟-1-鹵代乙烷制備2，2-二氟乙胺的方法。在活性成分的制備中，2，2_ 二氟乙胺是一種重要的中間體。已知有多種制備2， 2-二氟乙胺的方法。Donetti 等(J. Med. Chem. 1989，32，957-961)描述了由 2，2-二氟乙酰胺合成 2， 2-二氟乙胺鹽酸鹽。在這種情況下，所需的胺是用乙硼烷的四氫呋喃(THF)溶液制備的。 產(chǎn)率為48%。Kluger等(JACS 1982，104，10，2891-2897)描述了由酰胺與硼氫化鈉和三氟化硼醚化物合成2，2-二氟乙胺。產(chǎn)率為60%。Kollonitsch (US 4，030，994)也描述了 2，2_ 二氟乙胺的合成，即在紫外線輻照下
使乙胺和氟氧基三氟甲烷在氫氟酸中反應(yīng)。Swarts 在其題為 〃 tJbereinige fiuorhaltige Alkylamine"[—些氟化的烷基胺](0^111.2611^^1131& ，第75卷，1904，944-945頁)的文章中描述了 2，2-二氟乙胺和四氟乙胺的制備，隨后通過分餾或?qū)⑵滢D(zhuǎn)化為氯化水合物(chlorohydrates)或草酸鹽得到這兩種產(chǎn)物。Swarts使用1-溴_2，2-二氟乙烷并在裝有2摩爾酒精氨的管內(nèi)將其加熱至 125-145°C 3天。Swarts描述起始化合物完全轉(zhuǎn)化為二氟乙胺和四氟乙胺化合物。Dickey 等(工業(yè)和工程化學(Industrial and Engineering Chemistry) 1956,2, 209-213)也描述了 2，2-二氟乙胺的制備。其中2，2-二氟-1-氯乙烷與的氫氧化銨即氨的水溶液在搖動的高壓釜中反應(yīng)。反應(yīng)混合物加熱至135-140°C 31小時。反應(yīng)結(jié)束后，過濾反應(yīng)混合物，從反應(yīng)混合物中蒸餾出胺。然而，由于蒸餾物中還有大量氨和一些水，將胺用氫氧化鈉干燥并再次蒸餾。由此得到產(chǎn)率65%的胺。該方法的缺點在于其和Swarts法一樣需要31小時的很長時間反應(yīng)，且65%的產(chǎn)率較低。同時，由于在該方法使用的高溫下反應(yīng)混合物中的氨水結(jié)合氯和氟離子攻擊金屬物質(zhì)，該反應(yīng)混合物具有高腐蝕性。所有這些已知方法都有缺點，尤其是因為它們無法經(jīng)濟地進行工業(yè)規(guī)模實施。低產(chǎn)率和使用昂貴且有害的化學物質(zhì)如硼氫化鈉/BF3或乙硼烷，使得Donetti等和Kluger 等的方法不適合工業(yè)規(guī)模制備2，2-二氟乙胺。Kollonitsch等的方法使用了有害的化學物質(zhì)，且未得到純的2，2- 二氟乙胺。Dickey等的方法和Swarts等的方法同樣不經(jīng)濟或不適于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，因為其需要很長的反應(yīng)時間，同時不具備選擇性，因此這些方法的產(chǎn)率也不理想。由已知方法制備2，2-二氟乙胺的問題是，如何能夠以簡易而低成本的方式制備 2，2-二氟乙胺。低成本的方法應(yīng)理解為不用投入大量資金來實施的方法，因為原料例如為無害的，不產(chǎn)生其它技術(shù)問題例如因為反應(yīng)混合物是腐蝕性的，和/或所需2，2- 二氟乙胺以足夠高的產(chǎn)率和純度得到，例如反應(yīng)基本上是選擇性進行的?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)由2，2_ 二氟-1-鹵代乙烷制備2，2_ 二氟乙胺的方法，其可簡易而低成本地實施，尤其是因為原料2，2_ 二氟-1-鹵代乙烷甚至可在相對溫和的反應(yīng)條件下反應(yīng)， 且以短的反應(yīng)時間選擇性地得到所需的2，2-二氟乙胺。
因此，本發(fā)明提供一種制備2，2_ 二氟乙胺的方法，其包括使具有通式(I) CHF2-CH2Hal其中Hal為Cl、Br或碘的2，2- 二氟-1-鹵代乙烷與NH3 (氨)在最大含水量為 15%體積的溶劑中、在加快與氨反應(yīng)的催化劑的存在下進行反應(yīng)，任選地隨后進行純化，優(yōu)選蒸餾純化。通式(I)的2，2-二氟-1-鹵代乙烷，其中Hal優(yōu)選氯和溴。特別優(yōu)選化合物 CHF2-CH2Cl (2，2- 二氟-1-氯乙烷)。所用的2，2_ 二氟-1-鹵代乙烷與氨NH3的摩爾比范圍為約0.8 1至約1 30， 優(yōu)選約1 2至約1 20，更優(yōu)選約1 3至約1 12。根據(jù)本發(fā)明，使用最大含水量為15%體積的溶劑。溶劑最大含水量優(yōu)選為5%體積，更優(yōu)選不超過2. 5%體積，最優(yōu)選不超過0. 5%體積。通常溶劑的使用量為使得反應(yīng)混合物可在整個反應(yīng)過程中得到有效攪拌。有利地，基于所用的2，2- 二氟-1-鹵代乙烷，使用1-50倍量的溶劑，優(yōu)選2-40倍量的溶劑，更優(yōu)選2-20倍量的溶劑。實施本發(fā)明方法的有用溶劑包括在該反應(yīng)條件下呈惰性的所有有機溶劑。本發(fā)明的溶劑還理解為指純?nèi)軇┑幕旌衔?。適合本發(fā)明的溶劑特別為醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇(即正丁醇、叔丁醇、 2-丁醇)、242-乙氧基乙氧基)乙醇、二乙二醇)；醚類(如乙基丙基醚、正丁醚(n-butyl ether)、苯甲醚、苯乙醚、環(huán)己基甲基醚、甲醚、乙醚、乙二醇二甲醚(dimethylglycol)、聯(lián)苯醚、丙醚、異丙醚、二正丁基醚(di-n-butyl ether)、異丁醚、異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、甲基叔丁基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的聚醚)；化合物，如二氧化四氫噻吩和二甲基亞砜、四亞甲基亞砜、二丙基亞砜、芐基甲基亞砜、二異丁基亞砜、二丁基亞砜、二異戊基亞砜；砜類，如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基異丁基砜和五亞甲基砜；脂肪族、脂環(huán)族或芳香烴類(如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，如含有沸點范圍例如從40-250°C的成分的“石油溶劑(white spirit) ”、傘花烴(cymene)，沸點范圍在 70-190°C的石油餾分、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷，石油醚、粗汽油(Iigroin)、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、二甲苯)；酯類(如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲酸二甲酯、甲酸二丁酯或甲酸乙烯酯、甲酸丙烯酯)；酰胺(例如六亞甲基磷酰胺、甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己內(nèi)酰胺、1，3_ 二甲基-3，4，5，6-四氫-2 (IH)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己內(nèi)酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑二酮(imidazolindione)、N-甲酰哌啶、N，N’ _1，4_ 二甲酰-哌嗪)或它們的混合物。本發(fā)明方法所用的溶劑優(yōu)選醇類，尤其是正丁醇；酰胺類，尤其是N-甲基吡咯烷或1，3_ 二甲基-2-咪唑二酮；醚類，尤其是三乙二醇二甲醚；以及二甲基亞砜或四亞甲基亞砜；或它們的混合物。用于本發(fā)明方法的合適催化劑為所有可加快該與氨的反應(yīng)的催化劑。也可以為合適催化劑的混合物。本發(fā)明的合適催化劑尤其為堿金屬溴化物和碘化物(如碘化鈉、碘化鉀、溴化鉀)；溴化銨和碘化銨；四烷基溴化銨和碘化物(如碘化四乙銨)；尤其是鹵化鱗如四烷基-或四芳基鹵化鱗(如十六烷基三丁基溴化鱗、硬脂酰三丁基溴化鱗、四丁基溴化鱗、四辛基溴化鱗、四苯基氯化鱗和四苯基溴化鱗)、四(二甲氨基)溴化鱗、四(二乙氨基)溴化鱗、四(二丙氨基)氯化鱗和四(二丙氨基)溴化氯化鱗；以及雙(二甲氨基)[(1， 3-二甲基-咪唑啉-2-亞基)氨基]溴化甲烷。在本發(fā)明方法中，所用催化劑優(yōu)選碘化鈉、碘化鉀、四丁基溴化銨或四苯基溴化鱗，更優(yōu)選碘化鈉或碘化鉀。所述催化劑也可以原位(in situ)生成，例如通過HBr或HI與氨反應(yīng)。另外，所述催化劑也可以通過加入非常容易反應(yīng)的烷基溴或烷基碘(如溴甲烷、碘甲烷、溴乙烷或碘乙烷)在原位生成。在本發(fā)明方法中，基于所用的2，2_ 二氟-1-鹵代乙烷，所用催化劑的濃度為約0.01wt%-約25wt%。原則上更高濃度也是可能的。所用催化劑的濃度優(yōu)選為約 0. 2wt % -約25wt %，更優(yōu)選為約0. 4wt % -約20wt %，最優(yōu)選為約0. 5wt % -約5wt %。 然而，所用催化劑的濃度也可優(yōu)選為約0. 05wt% -約3wt%，約0. -約IOwt %，或 0. 5wt% -約 IOwt %。本發(fā)明人已經(jīng)確定，由于使用了可加快與氨反應(yīng)的催化劑，以及由于使用了最大含水量為15%體積的溶劑，構(gòu)成了該反應(yīng)可工業(yè)規(guī)模實施的事實基礎(chǔ)，所述反應(yīng)的選擇性及其產(chǎn)率和該轉(zhuǎn)化的反應(yīng)率均非常有益。由于使用最大含水量為15%體積的溶劑，該反應(yīng)混合物的腐蝕性也較小，因為更少的氟離子或鹵素離子從2，2- 二氟-1-鹵代乙烷中去除。本發(fā)明的反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)實施(例如約50°C -約200°C )。實施該反應(yīng)的溫度范圍優(yōu)選為約80°C -約160°C。該反應(yīng)原則上在壓力穩(wěn)定的密閉實驗容器(高壓釜)中于自生壓力下實施。反應(yīng)期間的壓力(即高壓釜中的壓力)取決于所用的反應(yīng)溫度、溶劑、2，2_二氟-1-鹵代乙烷和氨的用量。當需要加壓時，可以通過加入惰性氣體如氮氣或氬氣來額外增加壓力。該反應(yīng)的反應(yīng)時間較短，其范圍是約0.5-約10小時。更長的反應(yīng)時間是可能的， 但經(jīng)濟上不可取。如上所述，根據(jù)本發(fā)明方法得到所需的2，2_ 二氟乙胺，其具有優(yōu)良的產(chǎn)率、短的反應(yīng)時間和高純度，因而其直接反應(yīng)產(chǎn)物通常無需大量的后處理工作。所有這些均出人意料，因為 M. Hudlicky 在有機氟化合物化學(Chemistry of Organofluorine Compounds)的 1976年第2版第489-490頁和Houben Weyl，E 10b/2第92-98頁中公開，優(yōu)選在堿性條件下形成偏氟乙烯，并可在從2，2_ 二氟鹵代乙烷中去除HCl、HBr或HI的情況下形成。J. Org. Chem. 2007,72(22)8569也公開了 2，2-二氟乙胺具有很好的反應(yīng)性且可在發(fā)明條件下進一步反應(yīng)。該反應(yīng)混合物可通過2，2- 二氟乙胺或其鹽進行后處理和純化。通常優(yōu)選通過蒸餾回收未轉(zhuǎn)化的氨，且過濾掉其中存在的任何銨鹽。然后，在標準壓力或減壓下，優(yōu)選通過蒸餾將2，2-二氟乙胺從反應(yīng)混合物中分離出來。2，2- 二氟乙胺鹽，如有機或無機酸的鹽(如鹽酸鹽或乙酸鹽)，優(yōu)選通過結(jié)晶進行純化。2，2-二氟乙胺鹽為，如2，2-二氟乙胺鹽酸鹽或2，2-二氟乙胺乙酸鹽。水溶性鹽可通過水溶液萃取進行純化。然后，通過與有機或無機堿反應(yīng)最終將胺從其鹽中釋放出來。優(yōu)選的堿為 NaHC03、Na2CO3 或 NaOH。以下實施例用于詳細說明本發(fā)明，而非用于限制本發(fā)明。制備實施例
實施例權(quán)利要求
1.制備2，2-二氟乙胺的方法，其包括在最大含水量為15%體積的溶劑中、在加快與氨反應(yīng)的催化劑的存在下，使具有通式 (I) =CHF2-CH2Hal (I)，其中Hal為Cl、Br或碘的2，2- 二氟-1-鹵代乙烷與氨反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所用的2，2_二氟-1-鹵代乙烷與氨的摩爾比范圍為 0.8 1-1 30。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、 2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、二乙二醇、乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁醚、苯甲醚、苯乙醚、環(huán)己基甲基醚、甲醚、乙醚、乙二醇二甲醚、聯(lián)苯醚、丙醚、異丙醚、二正丁醚、異丁醚、異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、甲基叔丁基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的聚醚、六亞甲基磷酰胺、甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二丙基甲酰胺、N, N- 二丁基甲酰胺、 N-甲基吡咯烷、N-甲基己內(nèi)酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫_2 (IH)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己內(nèi)酰胺、1，3- 二甲基-2-咪唑二酮、N-甲酰哌啶、N，N’ -1，4- 二甲酰-哌嗪和二甲亞砜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其中所述催化劑為原位形成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其中所述催化劑選自溴化鉀、碘化鈉、碘化鉀、四丁基溴化銨。
全文摘要
本發(fā)明涉及由2，2-二氟-1-鹵代乙烷制備2，2-二氟乙胺的方法，其在加快與氨反應(yīng)的催化劑的存在下，使用在最大含水量為15％體積的溶劑中的氨進行反應(yīng)。
文檔編號C07C211/15GK102471229SQ201080033368
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月28日
發(fā)明者尤里·格里戈里耶維奇·舍姆洛維奇, 薩格爾·卡扎諾克, 諾伯特·劉 申請人:拜耳作物科學公司