專利名稱：一種制備1-取代-2,2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備l-取代-2,2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽的新方法。
背景技術(shù)：
2-氨基乙醛(式I)類化合物分子結(jié)構(gòu)中存在有氨基和醛基兩個(gè)重要的活性官能 團(tuán)。因此，它們在有機(jī)合成和藥物合成中常常被用做具有多重用途的重要合成砌塊。2-氨基乙醛類化合物的化學(xué)性質(zhì)通常不穩(wěn)定， 一般需要將其中的一個(gè)官能團(tuán)保護(hù)后進(jìn)行儲 存和使用。例如它們最常被轉(zhuǎn)化為2-酰氨基乙醛衍生物(式II)或者2,2-二垸氧基 乙胺衍生物(式III)的形式。例如2，2-二甲氧基乙胺或者2,2-二乙氧基乙胺(式HI, R =H, R1 = Me或者R' = Et,它們都是商品試劑)可以通過氨基的7V-烷基化和7V-?；?化反應(yīng)方便地將該合成砌塊引入到目標(biāo)分子中。然后，縮醛部分再在酸性條件下發(fā)生原 位脫保護(hù)和環(huán)化反應(yīng)生成具有生物學(xué)重要性的異喹啉、B引哚、吡唑和吡嗪等含氮雜環(huán)化 合物。
OHC人NH2OHC人NHCOR Rl0^^NH2
OR1
式I 式" 式川
因此可以預(yù)期通過簡單地使用l-R-2,2-二烷氧基乙胺衍生物(式III， R # H)就 可以方便地實(shí)現(xiàn)在異喹啉、吲哚、吡唑和吡嗪等含氮雜環(huán)化合物合成中結(jié)構(gòu)的多樣性， 這在化學(xué)生物學(xué)研究和藥物化學(xué)研究中具有重要的實(shí)踐意義。但是，到目前為止，很少 有關(guān)l-R-2,2-二垸氧基乙胺衍生物(式III)應(yīng)用的報(bào)道。文獻(xiàn)調(diào)研顯示l-R-2,2-二垸 氧基乙胺衍生物(式III)的合成方法非常少，而且己經(jīng)存在方法的應(yīng)用效率和范圍非 常有限。例如手性l-R-2,2-二甲氧基乙胺衍生物(式III， Rt=Me)可以從相應(yīng)的手 性2-酰氨基乙醛衍生物(式II)經(jīng)二步轉(zhuǎn)化制備。但是，衍生物式II主要是從天然氨 基酸經(jīng)多步合成來制備，所以取代基的范圍受到了明確的限制。從a-羰基乙醛縮醛為原料進(jìn)行還原氨化也同樣因?yàn)樵喜灰撰@得而僅僅局限于個(gè)別產(chǎn)物的制備。到目前為止， 從合成方法的角度來研究l-取代-2，2-二烷氧基乙胺衍生物(式IH)制備的論文只有二 篇。Katritzky使用2,2-二乙氧基乙醛、苯并三氮唑和有機(jī)胺化合物發(fā)生縮合得到相應(yīng) 的Mannich堿。然后，Mannich堿與Grignard試劑反應(yīng)在苯并三氮唑的位置上發(fā)生取 代反應(yīng)，生成各種各樣的l-R-2,2-二乙氧基乙胺(參考文獻(xiàn)A. R. Katritzky, J. Borowiecka, W,Q. Fan, 1990， 1173-1176.)。該方法雖然適合于制備W-取代叔
胺產(chǎn)物和7V-芳基取代仲胺產(chǎn)物，但是無法制備A^-垸基取代仲胺產(chǎn)物和伯胺產(chǎn)物。Pridgen 使用環(huán)狀縮醛單保護(hù)的乙二醛與苯甘胺醇縮合首先生成1,3-噁唑啉中間體，然后與 Grignard試劑反應(yīng)生成各種各樣的l-取代-2,2-二烷氧基乙胺衍生物(參考文獻(xiàn)K. R. Muralidharan, M. K. Mokhallalati， L. N. Pridgen r"ra/7efifra"1994， 7489-7492.)。但是， 該方法無法使用商品的2，2-二甲氧基乙醛與甘胺醇縮合生成1，3-噁唑啉中間體。因?yàn)樵?反應(yīng)是一個(gè)脫水反應(yīng)，而2，2-二甲氧基乙醛是以水溶液的形式存在的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種通用的制備l-取代-2，2-二烷氧基乙胺鹽酸鹽(式IV)的新方 法。該方法主要包括利用Betti-堿(式V)與2,2-二甲氧基乙醛縮合，生成1,3-噁嗪中 間體(式VI)。然后，使用Grignard試劑高度區(qū)域選擇性地在胺基的a-位引入取代基 R。最后，通過偕二氯化物存在下的底物控制的Pd/C催化氫解iV-脫芐基反應(yīng)，幾乎以 定量的粗產(chǎn)率得到各種l-R-2,2-二烷氧基乙胺鹽酸鹽(式IV)。
OMe
2 (MeO)2CHCHO ^^"^'、 V^)Me RMgX
OH
式V 式VI
H R ，e
T人 OMe
。Me 細(xì)解.，m nJ^NH2.HCI OH MeO ^"Y^ ^
R
式VII 式IV
Betti-堿可以通過非常成熟的方法在實(shí)驗(yàn)室中以公斤級的規(guī)模方便地合成(M. Betti,
5Org. 1941， Co//. Ko/. /, 381.)。我們前面的研究發(fā)現(xiàn)它與脂肪族醛可以在甲醇溶
劑中攪拌10分鐘即可發(fā)生定量地縮合，生成1,3-噁嗪化合物(參考文獻(xiàn)Y. Dong, J. Sun, X. Wang, L. Cao, Y. Hu, r"ra/z^ra":2004, 75， 1667-1672.)。然而，即使在
酸性催化劑的存在下，苯甘胺醇與脂肪族醛縮合生成1,3-噁唑啉的過程也非常緩慢。這 主要?dú)w功于Betti-堿分子中的酚羥基比苯甘胺醇中的醇羥基具有較高反應(yīng)活性的原因。
通過實(shí)驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)使用2,2-二甲氧基乙醛水溶液與Betti-堿(式V)在醇類溶劑中 室溫下攪拌數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，就可以幾乎定量的粗產(chǎn)率得到相應(yīng)的1,3-噁嗪化合物(式 VI)。在該反應(yīng)步驟中，所使用的反應(yīng)溶劑可以是甲醇、乙醇、"-PrOH或Z-PrOH，優(yōu) 選溶劑為甲醇。所用2,2-二甲氧基乙醛為商品60%的水溶液；Betti-堿與2,2-二甲氧基 乙醛的摩爾比可以在1:1-10之間，優(yōu)選為1:1.2。反應(yīng)的溫度為0°C至溶劑沸點(diǎn)溫度 之間，優(yōu)選為室溫。反應(yīng)時(shí)間為0.1-5小時(shí)，反應(yīng)過程可以方便地用TLC進(jìn)行跟蹤。
在1,3-噁嗪中間體(式VI)與Grignard試劑反應(yīng)中，Grignard試劑高度區(qū)域選擇 性打開1,3-噁嗪環(huán)的C-0鍵，將取代基引入生成中間體式VII。在該反應(yīng)步驟中，使 用的Grignard試劑為RMgX，其中X可以是C「、 Bf和r;其中的R-可以是含有 1-20個(gè)碳原子的能夠生成Grignard的烷基、取代垸基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、縮醛基、 芳基或取代芳基，垸基的取代基選自烷基、雜環(huán)基，環(huán)垸基的取代基選自烷基、烷氧基， 芳基的取代基選自烷基、垸氧基。格氏試劑的用量一般為底物的1-20倍摩爾量之間； 反應(yīng)的溶劑可以是乙醚和四氫呋喃、甲苯以及它們的混合物，優(yōu)選為四氫呋喃。反應(yīng)可 以在0°C至溶劑沸點(diǎn)之間進(jìn)行，優(yōu)選為室溫。反應(yīng)時(shí)間為0.5-3小時(shí)，反應(yīng)過程可以 方便地用TLC進(jìn)行跟蹤。中間體式VII由于存在有較強(qiáng)的分子間氫鍵的原因，核磁 共振圖譜存在有融合現(xiàn)象，因此失去鑒定的意義。所以， 一般經(jīng)過簡單的柱層析除去 Grignard試劑的自身偶聯(lián)產(chǎn)物后直接用于下一步的催化氫解反應(yīng)。
中間體式VII在偕二氯化物C1CH2CH2C12存在下，通過常壓下Pd/C催化氫解脫 去iV-芐基，幾乎以定量的粗產(chǎn)率直接得到相應(yīng)的l-R-2,2-二烷氧基乙胺鹽酸鹽(式 IV)。在該反應(yīng)步驟中，反應(yīng)溶劑可以是甲醇、乙醇、w-PrOH或Z-PrOH，優(yōu)選溶劑為 甲醇。Pd/C催化劑可以是商品化的Pd含量在5%-10%之間的Pd/C催化劑。催化劑 的用量可以是底物重量的1%-10%，超過10%可以進(jìn)一步加快反應(yīng)的速度。反應(yīng)溫度 可以在0°C至溶劑的回流溫度，優(yōu)選室溫。反應(yīng)時(shí)間以吸氫完全停止為依據(jù)。表一列舉了利用該發(fā)明中方法所得到的部份中間體(式VII)和l-R-2,2-二烷氧基 乙胺鹽酸鹽(式IV)的結(jié)構(gòu)和產(chǎn)率。
表一.中間體(式VII)禾Q卜R-2，2-二烷氧基乙胺鹽酸鹽(式IV)的結(jié)構(gòu)和產(chǎn)率 序號 R- 式VII的產(chǎn)率(％) 式IV的產(chǎn)率(％)
90
91
87
90
f
g h i
j k
1
m
CH3-CH3CH2CH2-CH3(CH2)3CH2
3- MePh-
4- MePh-2-MePh-
2- MeOPh-
3- MeOPh-
4- MeOPh-3,5-Me2Ph-
3，5-(MeO)2Ph-Ph-
廣o
-CH2CH2-
85 89
86
91 93
93
95
94
92
96
92
93 85
92 94
90 96 99 98 98
94
92 96
95
93
91
-o
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例只是對本發(fā)明的解釋說明而不應(yīng)對本發(fā)明范圍造成任何限制。 實(shí)施例l、 3-(二甲氧基甲基)-1-苯基-2,3-二氫-1//-萘并[1,2-6|[1,3]噁嗪(式VII):
7式VII
在室溫下將2,2-二甲氧基乙醛的60%水溶液(1.81 g, 12 mmol)滴加至Betti-堿 (2.49 g, lOmmol)的甲醇(30 mL)溶液中，混合物繼續(xù)在室溫?cái)嚢? h后，過濾得到 3.28克(98%)白色固體產(chǎn)物3-(二甲氧基甲基)-l-苯基-2,3-二氫-l/7-萘并[l，2-e][l,3]噁 嗪(式VII)。
m.p. 147-149 。C。
'3C NMR: 5 151.6， 142.1, 131.2， 129.0 (2C), 128.8， 128.5， 128.2, 128.0 (2C), 127.0, 126.3， 123.0, 122.5, 119,0， 114.3， 103,4, 81.3, 55.6， 55.2， 52,7。
元素分析Anal. Calcd. For C21H2IN03: C, 75.20; H, 6.31; N， 4.18. Found: C, 75.13; H， 6.41; N， 4.12。
表明所得化合物正確。 實(shí)施例2、 l-環(huán)丙基-2，2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-a):
NH2 . HCI
在室溫下和攪拌下，緩慢地將式VII (1.01 g， 3.0 mmol)的THF (30 mL)溶液滴加 到(CH2)2CHMgBr (15 mmol)的Et20溶液中。繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)至原料全部消失 (TLC跟蹤)后，將體系溫度降至0°C。加入飽和NH4C1水溶液(30mL)，并攪拌Q.5 小時(shí)。分出有機(jī)相，水層再用Et20萃取。合并的有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌(2x 30mL)，用無水Na2S04干燥。蒸去溶劑后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)過一個(gè)簡單的柱層析(硅膠， PE/EtOAc)得到油狀液體式VII-a (1.02 g, 90%)。該中間體由于旋轉(zhuǎn)受阻的原因，'H NMR和13CNMR具有顯著的融合現(xiàn)象，因此不做鑒定直接用于下一步反應(yīng)。
將式VII-a化合物(754 mg， 2.0 mmoL)溶于MeOH (30 mL)溶液中，加入10%
8Pd/C(75mg, 10wt%)和1,1,2-三氯乙烷(320 mg, 2.4 mmoL)。生成的混和物在常溫和常 壓下在氫氣下攪拌6小時(shí)后，過濾除去催化劑。蒸去濾液中的溶劑后加入Et20 (10 mL)，得到白色固體。再經(jīng)MeOH和Et20重結(jié)晶得到l-環(huán)丙基-2，2-甲氧基乙胺鹽酸 鹽(式IV-a)的無色晶體(331mg, 91%)。
m.p. 141.5-143 。C。
13C NMR: 5 104.2, 58.6, 57.2, 56,1, 9.0, 3.4, 2.6。
元素分析Anal Calcd for C7H16C1N02: C, 46.28; H， 8.88; N， 7.71. Found: C, 46.47; H, 8.72; N, 7.79。
表明所得化合物正確。 實(shí)施例3、 l-環(huán)戊基-2,2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-b):
在實(shí)施例2完全相同的條件下，將格氏試劑換為(CH2)4CHMgBr的Et20溶液， 得到l-環(huán)戊基-2，2-甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-b)，產(chǎn)率為90%。
m.p. 137-138.5 。C。
l3C NMR: 5 103.6， 57.9， 57,6, 55.9， 38.9， 29.2, 28.9, 24.5 (2C)。
元素分析Anal Calcd for C9H2()C1N02: C, 51.54; H, 9.61; N， 6.68. Found: C, 51.75; H: 9.54; N, 6.61。
表明所得化合物正確。 實(shí)施例4、 l-甲基-2,2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-c):
在實(shí)施例2完全相同的條件下，將格氏試劑換為CH3MgCl的Et20溶液，得到1-甲基-2,2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-c)，產(chǎn)率為92%。
NH7 . HCI
NH2 . HCIm.p. 102-103 °C。
13C麗R: <5 104.5, 56.9, 55.9, 49.0, 12.9。
元素分析Anal Calcd. for Calcd for C5HI4C1N02: C, 38.59; H, 9.07; N, 9.00. Found: C 38.60; H， 9.05; N, 9.01。
表明所得化合物正確。 實(shí)施例5、 l-正丙基-2,2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-d):
在實(shí)施例2完全相同的條件下，將格氏試劑換為C3H7MgBr的Et20溶液，得到 l-正丙基-2,2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-d)，產(chǎn)率為94%。
m.p. 133-135 0C。
l3C NMR: 5 103.7, 57.0， 55.9， 52.9, 29.9， 17.9, 13.0。
元素分析Anal Calcd. for C7H18C1N02: C, 45.77; H, 9.88; N, 7.63. Found: C, 45.92; H， 9.83; N， 7.54。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例6、 l-正戊基-2,2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-e):
在實(shí)施例2完全相同的條件下，將格氏試劑換為C5HHMgBr的Et20溶液，得到 l-正戊基-2，2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-e)，產(chǎn)率為90%。
m.p. 109-109.5 。C。
l3CNMR: <5 103.6, 57.0， 55.9, 53.2, 30.7， 27.7, 24.1, 21.7, 13,3。
元素分析Anal Calcd for C9H22C1N02: C, 51.05; H, 10.47; N, 6.62. Found: C， 51.11;
NH2. HCI
NH2 . HCIH， 10.51; N， 6.61。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例7、 l-(3-甲基苯基)-2，2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-f):
Nhb . HCI
在實(shí)施例2完全相同的條件下，將格氏試劑換為w-CH3PhMgBr的Et20溶液， 得到l-(3-甲基苯基)-2,2-甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-f)，產(chǎn)率為96%。
m.p, 149.5-152 0C。
13C NMR: 3 139.7, 132.2， 130.4, 129.3, 128.5, 124.9， 104.3, 56,8, 56.4, 56.1, 20,6。
元素分析Anal Calcd for C"H18C1N02: C， 57.02; H, 7.83; N, 6.04. Found: C, 57.05; H, 7.79; N， 6.10。
表明所得化合物正確。 實(shí)施例8、 l-(4-甲基苯基)-2，2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-g):
在實(shí)施例2完全相同的條件下，將格氏試劑換為；>CH3PhMgBr的Et20溶液，得 到l-(4-甲基苯基)-2,2-甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-g)，產(chǎn)率為99%。
m.p. 156-158 0C。
13CNMR: 5 140.3， 129.9 (2C), 129,1, 127.9 (2C), 104.3,56.7, 56.2， 56.1,20.4。
元素分析Anal Calcd for CnH18ClN02: C， 57.02; H， 7.83; N, 6.04. Found: C, 57.05 ; H, 7.79; N, 6.03。
表明所得化合物正確。
NH2 . HCI實(shí)施例9、 l-(2-甲基苯基)-2,2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-h):
NH7 . HCI
在實(shí)施例2完全相同的條件下，將格氏試劑換為o-CH3PhMgBr的Et20溶液，得 到l-(2-甲基苯基)-2,2-甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-h)，產(chǎn)率為98%。
m.p. 153-155 。C。
13CNMR: 5 137.6， 131.2, 130.7, 129.6, 126.9, 126.4， 104.8, 57.1， 56.8， 52.4, 18.7。
元素分析Anal Calcd for CnH18ClN02: C， 57.02; H, 7.83; N, 6.04. Found: C, 56.98 ; H, 7.88; N, 5.99。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例IO、 l-(2-甲氧基苯基)-2，2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-i):
在實(shí)施例2完全相同的條件下，將格氏試劑換為o-(CH30)PhMgBr的Et20溶液， 得到l-(2-甲氧基苯基)-2,2-甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-i)，產(chǎn)率為98%。
m.p. 142-143 0C。
13CNMR: 3 159.3， 133.8, 130.7, 120.5, 115.2, 113.7， 104.2, 56.7, 56.3， 56.1, 55.5。
元素分析Anal Calcd for CuH^ClNCb: C， 53.33; H, 7.32; N， 5.65. Found: C， 53.30; H, 7.34; N， 5.61。
表明所得化合物正確。 實(shí)施例ll、 l-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-j):
Nhb . HCI
12<formula>formula see original document page 13</formula>
在實(shí)施例2完全相同的條件下，將格氏試劑換為w-(CH30)PhMgBr的Et20溶液， 得到l-(3-甲氧基苯基)-2,2-甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-j)，產(chǎn)率為94%。
m.p. 149-151 0C。
13CNMR: 5 157.2, 131.5, 130.3, 121.2, 119.6, 111,8, 102.8, 56.2, 55.5 (2C), 54.3。
元素分析Anal Calcd for CnHl8ClN03: C, 53.33; H, 7.32; N, 5.65. Found: C, 53.40; H， 7.37; N, 5.65。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例12、 l-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-k):
<formula>formula see original document page 13</formula>
在實(shí)施例2完全相同的條件下，將格氏試劑換為/KCH30)PhMgBr的Et20溶液， 得到l-(4-甲氧基苯基)-2,2-甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-k)，產(chǎn)率為92%。
m,p. 148.5-149 。C。
13CNMR: 5 159.8, 129.6 (2C), 124.7, 114.8 (2C), 104.2, 56.7, 56.1， 56.0, 55.5。
元素分析Anal Calcd for CnH18ClN03: C, 53.33; H， 7.32; N, 5.65. Found: C, 53.29; H, 7.30; N, 5.65。
表明所得化合物正確。 實(shí)施例13、 l-(3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-I):
<formula>formula see original document page 13</formula>在實(shí)施例2完全相同的條件下，將格氏試劑換為3，5-(CH3)2PhMgBr的Et20溶液， 得到l-(3，5-二甲基苯基)-2,2-甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-1)，產(chǎn)率為96%。
m.p. 158.5-160.5 。C。
l3CNMR: 5 139.6 (2C), 132.3, 131.0， 125.4 (2C), 104.3,56.7, 56.4， 56.0, 20.4 (2C)。
元素分析Anal Calcd for C12H2。aN02: C, 58.65; H, 8.20; N, 5.70. Found: C, 58.75; H, 8.18; N, 5.73。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例14、 l-(3,5-二甲氧基苯基)-2,2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-m):
在實(shí)施例2完全相同的條件下，將格氏試劑換為3,5-(CH30)2PhMgBr的Et20溶 液，得到l-(3,5-二甲氧基苯基)-2,2-甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-m)，產(chǎn)率為95%。
m.p. 175-176.5 0C。
13C NMR: 3 149.1， 148.5, 125.1, 121.3， 112.1, 111.3， 104.3, 56.8, 56.2， 56.1, 55.9，
55.8。
元素分析Anal Calcd for C12H20ClNO4: C, 51.89; H, 7.26; N, 5.04. Found: C, 51.82 ; H, 7,23; N, 5.03。
表明所得化合物正確。
實(shí)施例15、 l-苯基-2，2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-n):
在實(shí)施例2完全相同的條件下，將格氏試劑換為PhMgBr的Et20溶液，得到1-苯基-2,2-甲氧基乙胺鹽酸鹽(式IV-n)，產(chǎn)率為93%。
NH;> . HCI
NH2 . HCIm.p. 129.5-130.5 °C。
13C NMR: 5 132.1， 129.8, 129.3 (2C)， 128.0 (2C)， 104.2, 56.7, 56.4, 56.1 。
元素分析Anal Calcd for C1()H16C1N02: C, 55.17; H， 7.41; N, 6.43. Found: C， 55.24; H, 7.37; N, 6.44。
表明所得化合物正確。 實(shí)施例16、 l-[(l,3-二氧-2-環(huán)己基)乙基]-2,2-二甲氧基-乙胺鹽酸鹽(式IV-o):
NH7 . HCI
在實(shí)施例2完全相同的條件下，將格氏試劑換為CH2(CH20)2CHCH2CH2MgBr的 Et20溶液，得到1，1-二甲氧基-4-(1,3-二氧-2-環(huán)己基)-2-丁胺鹽酸鹽(式IV-o),產(chǎn)率為 91%。
m.p. 112-114 0C。
13C NMR: 3 103.5, 101.4， 67.2 (2C), 57.1, 56.0, 52.8， 30.1, 25.2, 22.5。
元素分析Anal Calcd for C10H22ClNO4: C, 46.96; H， 8.67; N, 5.48. Found: C, 46.90; H, 8.71; N, 5.51。
表明所得化合物正確。
1權(quán)利要求
1.一種制備式IV的1-取代-2，2-二烷氧基乙胺鹽酸鹽的方法，其特征在于所述方法的步驟如下 式V 式VI VII 式IV(1)將式V的Betti-堿與2，2-二甲氧基乙醛縮合，生成式VI的1，3-噁嗪中間體；(2)使用Grignard試劑在胺基的α-位引入取代基R，得到式VII的中間體；(3)通過催化氫解N-脫芐基反應(yīng)，得到式IV的1-取代-2，2-二烷氧基乙胺鹽酸鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)所使用的反應(yīng)溶劑可以是 甲醇、乙醇、"-PrOH或/-PrOH;所用2,2-二甲氧基乙酸為商品60%的水溶液； Betti-堿與2，2-二甲氧基乙醛的摩爾比可以在1:1-10之間；反應(yīng)的溫度為0 °C和 溶劑沸點(diǎn)溫度之間；反應(yīng)時(shí)間為0.1-5小時(shí)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)所使用的反應(yīng)溶劑為甲醇； Betti-堿與2,2-二甲氧基乙酸的摩爾比為1:1.2;反應(yīng)的溫度為室溫。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于歩驟(2)所使用的Grignard試劑 為RMgX，其中X是鹵素；R可以是含有1-20個(gè)碳原子的能夠生成Grignard 試劑的烷基、取代垸基、環(huán)烷基、取代環(huán)垸基、縮醛基、芳基或取代芳基，烷基的 取代基選自烷基、雜環(huán)基，環(huán)垸基的取代基選自烷基、垸氧基，芳基的取代基選自 烷基、烷氧基；Grignard試劑的用量為底物的1-20倍摩爾量之間；反應(yīng)的溶劑可 以是乙醚、四氫呋喃、甲苯或它們的混合物；反應(yīng)可以在0 。C至溶劑沸點(diǎn)之間進(jìn) 行；反應(yīng)時(shí)間為0.5-3小時(shí)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于歩驟(2)所使用的Grignard試劑中X可以是Cr、 Br—或1—;反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃；反應(yīng)的溫度為室溫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于歩驟(3)中式VII在C1CH2CH2C12 存在下，通過Pd/C催化氫解脫去iV-芐基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于歩驟(3)的反應(yīng)溶劑可以是甲醇、 乙醇、"-PrOH或"PrOH; Pd/C催化劑可以是商品化的Pd含量在5%-10%之間 的Pd/C催化劑；催化劑的用量可以是底物重量的1%-10%;反應(yīng)溫度可以在0°C至溶劑的回流溫度；反應(yīng)時(shí)間至吸氫完全停止。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于歩驟(3)的反應(yīng)溶劑為甲醇，反應(yīng) 溫度為室溫。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備1-取代-2，2-二甲氧基乙胺鹽酸鹽的新方法。該方法主要包括利用Betti-堿與2，2-二甲氧基乙醛縮合，生成1，3-噁嗪中間體。然后，使用Grignard試劑高度區(qū)域選擇性地在胺基的α-位引入取代基。最后，通過偕二氯化物存在下的底物控制的Pd/C催化氫解N-脫芐基反應(yīng)，幾乎以定量的粗產(chǎn)率得到各種1-取代-2，2-二烷氧基乙胺鹽酸鹽。
文檔編號C07B49/00GK101538183SQ200910031079
公開日2009年9月23日 申請日期2009年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月27日
發(fā)明者波 劉, 飛 劉, 檀愛民, 王歆燕, 胡躍飛, 蘇德泳 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司