專(zhuān)利名稱(chēng)：作為PI3K/mTOR抑制劑的苯并氧氮雜環(huán)庚三烯以及它們使用與制造方法
作為PI3K/mT0R抑制劑的苯并氧氮雜環(huán)庚三烯以及它們使
用與制造方法發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及蛋白激酶及其抑制劑的領(lǐng)域。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的抑制劑，以及其使用與制備的方法。
背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇3-激酶(PII α )，一種雙重特異性蛋白激酶，是由85kDa調(diào)控亞單位和IlOkDa催化亞單位所組成。由此基因編碼的蛋白質(zhì)代表催化亞單位，其使用ATP以磷酸化Ptdlns、PtdIns4P和PtdInM4，5)P2。PTEN，一種經(jīng)由多重機(jī)制抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的腫瘤抑制劑，可去磷酸化PIP3，PIK3CA的主要產(chǎn)物。PIP3為蛋白激酶B(AKT1，PKB)易位至細(xì)胞膜 (于此被上游激酶磷酸化及活化)所必須的。PTEN對(duì)細(xì)胞死亡的影響經(jīng)由PIK3CA/AKT1途徑所介導(dǎo)。ΡΙ3Κα已牽涉細(xì)胞構(gòu)架再組織、細(xì)胞凋亡、囊泡運(yùn)輸、增殖及分化過(guò)程的控制。 PIK3CA的增加拷貝數(shù)及表達(dá)與多種惡性腫瘤有關(guān)，例如卵巢癌(Campbell等人，Cancer Res 2004，64，7678-7681 ;Levine 等人，Clin Cancer Res 2005，11，2875-2878 ;Wang 等人，Hum Mutat 2005，25，322 ;Lee 等人，Gynecol Oncol 2005，97，26-34)、子宮頸癌、乳癌 (Bachman 等人，Cancer Biol Ther 2004，3，772-775 ；Levine 等人，同上；Li 等人，breast cancer Res Treat 2006,96,91-95 ；Saal 等人，Cancer Res 2005,65,2554-2559 ；Samuels 和 Velculescu，Cell Cycle 2004，3，1221-1224)、結(jié)腸直腸癌(Samuels 等人，Science 2004，304，554 ;Velho 等人 Eur J Cancer 2005，41，1649-1654)、子宮內(nèi)膜癌(Oda 等人 Cancer Res. 2005,65 10669-10673)、胃癌(Byun 等人，Int J Cancer 2003，104，318—327 ； Li 等人，同上；Velho 等人，同上；Lee 等人，Oncogene 2005，24，1477-1480)、肝細(xì)胞癌(Lee 等人，id.)、小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(Tang等人，Lung Cancer 2006，51，181-191 ； Massion 等人，Am J Respir Crit Care Med 2004，170，1088-1094)、甲狀腺癌(Wu 等人，J Clin Endocrinol Metab 2005，90，4688_4693)、急性骨髓性白血病(AML) (Sujobert 等人， Blood 1997，106，1063-1066)、慢性骨髓性白血病(CML) (Hickey 和 Cotter J Biol Chem 2006,281,2441-2450)和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Hartmann 等人 Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109,639-642 ；Samuels 等人，同上)。哺乳動(dòng)物靶蛋白，mTOR，是一種蛋白激酶，其整合細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。來(lái)自細(xì)胞表面受體的細(xì)胞外促有絲分裂生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)和傳送缺氧負(fù)荷、能量和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的細(xì)胞內(nèi)途徑所有均會(huì)聚在mTOR。mTOR以?xún)煞N不同復(fù)合物存在mT0R 復(fù)合物1 (mTORCl)和mTOR復(fù)合物2 (mT0RC2)。mTORCl為一種轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞生長(zhǎng)(經(jīng)由其底物p70S6激酶和4E-BP1)的關(guān)鍵媒介以及經(jīng)由血清與糖皮質(zhì)激素活化的激酶SGK促進(jìn)細(xì)胞存活，反之mT0RC2促進(jìn)促存活激酶AKT的活化。如果提供其在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活的重要作用，那么或許不會(huì)驚訝mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通常在癌癥和其它疾病中調(diào)節(jié)異常(Bjornsti和Houghton Rev Cancer 2004,4(5), 335—48 ;Houghton 禾口 Huang Microbiol Immunol 2004, 279,339-59 ; Inoki，Corradetti 等人 Nat Genet 2005，37 (1)，19-24)。mTOR為非典型激酶的PIKK(PI3K-相關(guān)激酶)家族的一員，其包括ATM、ATR和 DNAPK，及其催化結(jié)構(gòu)域與PI3K的催化結(jié)構(gòu)域同源。PI3K信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)異常是腫瘤細(xì)胞的共同功能。一般而言，mTOR抑制可被認(rèn)為是牽涉PUK信號(hào)傳導(dǎo)的許多腫瘤類(lèi)型(例如下文所敘述的那些)的策略。mTOR抑制劑可用于治療多種癌癥，包括下列乳癌(Nagata，Lan等人，Cancer Cell 2004,6(2), 117-27 ；Pandolfi N Engl J Med 2004，351 (22)，2337-8 ；Nahta, Yu 等人 Nat Clin Pract Oncol 2006，3 (5)，269-280)；套細(xì)胞淋巴瘤(MCL) (Dal Col，Zancai 等人 Blood 2008，111(10)，5142-51)；腎細(xì)胞癌(Thomas，Tran 等人 Nat Med 2006,12(1), 122-7 ；Atkins, Hidalgo 等人 J Clin Oncol 2004，22(5)，909-18 ；Motzer, Hudes 等人 J Clin Oncol 2007，25 (25)，3958-64)；急性骨髓性白血病(AML) (Sujobert，Bardet 等人 Blood 2005，106(3)，1063-6 ;Billottet， Grandage 等人 Oncogene 2006，25(50)， 6648-6659 ；Tamburini, Elie 等人 Blood 2007，110(3)，1025-8)；慢性骨髓性白血病 (CML) (Skorski, Bellacosa 等人 Embo J 1997,16 (20), 6151-61 ；Bai, Ouyang 等人 Blood 2000,96(13), 4319-27 ；Hickey ^P Cotter Biol Chem 2006，281 (5)，2441-50)；彌散性大 B 細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL) (Uddin，Hussain 等人 Blood 2006，108 (13)，4178-86)；肉瘤的一些亞型(Hernando, Charytonowicz 等人 Nat Med 2007，13(6), 748-53 ；Wan 和 Helman Oncologist 2007，12(8)，1007-18)；橫紋肌肉瘤(Cao，Yu 等人 Cancer Res 2008,68(19), 8039-8048 ；Wan, Shen 等人 Neoplasia 2006，8 (5)，394-401)；卵巢癌(Shayesteh, Lu 等人 Nat Genet，1999，21(1)，99-102 ;(Lee，Choi 等人 Gynecol Oncol 2005,97(1)26-34)； 子宮內(nèi)膜瘤(Obata，Morland 等人 Cancer Res 1998，58 (10)，2095-7 ;Lu，Wu 等人 Clin Cancer Res 2008，14 (9)，2543-50)；非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) (Tang，He 等人 Lung Cancer 2006，51 (2)，181-91 ;Marsit，Zheng 等人 Hum Pathol 2005，36 (7)，768-76)；小細(xì)胞、鱗狀細(xì)胞、大細(xì)胞和腺癌(Massion, Taflan 等人 Am J Respir Crit Care Med 2004，170 (10)， 1088-94)；一般性肺癌(Kokubo，Gemma 等人 Br J Cancer 2005,92(9), 1711-9 ；Pao, Wang 等人 Pub Library of Science Med 2005,2() 1, el7)；結(jié)腸直腸癌(Velho, Oliveira 等人 Eur J Cancer 2005，41 (11)，1649-54 ;Foukas，Claret 等人 Nature，2006，441 (7091)， 366-370)，特別是顯示微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的那些(Goel，Arnold等人Cancer Res 2004， 64 (9)，3014-21 ；Nassif，Lobo 等人 Oncogene 2004，23 (2)，617-28)、KRAS-突變型結(jié)腸直腸癌(Bos Cancer Res 1989. 49 (17), 4682-9 ；Fearon Ann N Y Acad Sci 1995,768, 101-10) ’ 胃癌(Byun, Cho 等人 ht J Cancer 2003，104 (3)，318-27)；肝細(xì)胞腫瘤(Lee, Soung 等人 Oncogene 2005,24(8)，1477-80)；肝腫瘤(Hu, Huang 等人 Cancer 2003， 97 (8)，1擬9-40 ;Wan，Jiang 等人 Cancer Res Clin Oncol 2003,129(2), 100-6)；原發(fā)性黑素瘤及相關(guān)的增加腫瘤厚度(Guldberg，thor Straten等人Cancer Res 1997,57(17), 3660-3 ;Tsao，Zhang 等人 Cancer Res 2000，60 (7)，1800-4 ;Whiteman，Zhou 等人 Int J Cancer2002，99(l))，63-7 ;Goel，Lazar 等人 J Invest Dermatol 126 (1)，2006，154-60); 胰腺腫瘤(Asano，Yao 等人 Oncogene 2004，23 (53)，8571-80)；前列腺癌(Cairns，Okami 等人 Cancer Res 1997, 57 (22), 4997-5000 ；Gray, Stewart 等人 Br J Cancer 1998,78(10),1296-300 ;Wang，Parsons 等人 Clin Cancer Res 1998，4 (3)，811-5 ;Whang，Wu 等人 Proc Natl Acad Sci U S A 1998,95 (9), 5246-50 ；Majumder 禾口 Sellers Oncogene 2005， 24(50)7465-74 ;Wang，Garcia等人Proc Natl Acad Sci U S A 2006，103 (5)，1480-5 ; (Lu、 Ren 等人 ht J Oncol 2006，沘(1)，245-51 ;Mulholland，Dedhar 等人 Oncogene 25(3)， 2006,329-37 ;Xin，Teitell 等人 Proc Natl Acad Sci U S A 12006,03 (20), 7789-94 ； Mikhailova，Wang 等人 Adv Exp Med Biol 2008，617，397-405 ;Wang，Mikhailova 等人 Oncogene 2008，27 (56)，7106—7117)；甲狀腺癌，特別是間變性亞型(Garcia-Rostan， Costa等人Cancer Res 2005,65(22), 10199-207)；濾泡性甲狀腺癌(Wu，Mambo等人J Clin Endocrinol Metab 2005，90 (8)，4688-93)；間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)；錯(cuò)構(gòu)瘤、血管髓性脂肪瘤、TSC-相關(guān)及散發(fā)性淋巴管平滑肌瘤病=Cowden氏病(多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征) (Bissler，McCormack 等人 N Engl J Med 2008,358(2), 140-151)；硬化性血管瘤(Randa M. S. Amin 病理學(xué) hternational 2008，58 (1)，38-44) ；Peutz-Jeghers 綜合征(PJS)；頭頸癌(Gupta, McKenna 等人 Clin Cancer Res 2002，8 (3)，885—892)；神經(jīng)纖維瘤病(Ferner Eur J Hum Genet 2006,15(2), 131-138 ；Sabatini Nat Rev Cancer 2006，6 (9)，729—734 ； Johannessen, Johnson 等人 Current Biology 2008，18 (1)，56-62)；黃斑變性；黃斑水腫； 骨髓性白血?。幌到y(tǒng)性紅斑；和自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征(ALPS)。發(fā)明概述下面僅概述了本發(fā)明的某些方面并且本質(zhì)上不意欲限制。下面更詳細(xì)地描述這些方面和其它方面與實(shí)施方案。本說(shuō)明書(shū)中所引用的所有參考文獻(xiàn)據(jù)此通過(guò)引用整體并入。 在本說(shuō)明書(shū)的表述公開(kāi)內(nèi)容與通過(guò)引用并入的參考文獻(xiàn)之間存在不一致時(shí)，以本說(shuō)明書(shū)的表述公開(kāi)內(nèi)容為準(zhǔn)。我們認(rèn)識(shí)到PII和mTOR在生物過(guò)程和疾病狀態(tài)的重要作用，并且由此了解這些蛋白激酶抑制劑是可取的。因此，本發(fā)明提供抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控PII和/或mTOR并且可用于治療哺乳動(dòng)物中過(guò)度增殖性疾病例如癌癥的化合物。本發(fā)明還提供制備該化合物的方法、將此類(lèi)化合物用于哺乳動(dòng)物中(特別是人)治療過(guò)度增殖性疾病的方法以及包含此類(lèi)化合物的藥物組合物。本發(fā)明的第一方面提供式I化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.權(quán)利要求1所述的化合物是根據(jù)式I(a)
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物、或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R6基團(tuán)取代的苯基；或 R1是任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R7取代的雜芳基； R2是被R3、R3a、R3\ R3c和R3d取代的雜芳基；R3> R3a、R3b> R3c和R3d獨(dú)立地是氫；氰基；燒基；烯基； 素； 代烷基；羥基烷基；燒氧基烷基；氰基烷基；-SR12 ；-S (O)2R20 ；羧基；烷氧基羰基；鹵代羰基；-NR11Rlla ；-ORlla ；任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地是烷基或鹵素的基團(tuán)取代的苯基；任選被一個(gè)或兩個(gè)R19取代的苯基烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地是烷基、烷氧基羰基或芐基氧基羰基的基團(tuán)取代的雜環(huán)烷基；任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地是烷基、烷氧基羰基或芐基氧基羰基的基團(tuán)取代的雜環(huán)烷基烷基；雜芳基；雜芳基烷基；或被一個(gè)或兩個(gè)R16取代的烷基；或R3> R3a、R3b> R3c和R3d中的兩個(gè)，當(dāng)與相同碳連接時(shí)，形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；且R3> R3a、 R3\R3c和R3d中的其余基團(tuán)是氫；每個(gè)R6，當(dāng)R6存在時(shí)，獨(dú)立地是硝基；氰基；鹵素；烷基；鹵素；鹵代烷基；-OR8a ； -NR8R8a ；-C(O) NR8R8a ；-S (O)2R8 ； -NR8C (0) R9 ； -NR8S (0) 2R8a ； -NHC (0) NHR9 ；羧基、-C(O)OR9 ；或任選被1、2或3個(gè)R14取代的雜芳基；每個(gè)R7，當(dāng)R7存在時(shí)，獨(dú)立地是氧代；硝基；氰基；烷基；烯基；鹵素；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；-OR8a ；-SR13 ；-S(O) R13 ；-S (O)2R13a ；-NR8R8a ；-C (O)NR8R8a ；-NR8C(O) OR9 ；-NR8C(O)R9 ；-NR8S (O)2R8a ；-NR8C(0)NR8aR9 ；-C(O) OR9 ；鹵代羰基；-S (O)2NR8R9 ；烷基磺?；榛?；被一個(gè)或兩個(gè)-NR8R8a取代的玩家；被一個(gè)或兩個(gè)-NR8C (0) R8a取代的烷基；被一個(gè)或兩個(gè)-NR8C(O)OR9取代的烷基；被一個(gè)或兩個(gè)-S(O)2Pa取代的烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地是烷基或氨基的基團(tuán)取代的雜環(huán)烷基；苯基；苯基烷基；雜環(huán)烷基烷基；雜芳基；或雜芳基烷基；R8> R11、R15、R17和Rw獨(dú)立地是氫、烷基、烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、或鹵代烷基；R8a ；Rlla ；和Rlfe獨(dú)立地是氫；烷基；烯基；炔基；鹵代烷基；羥基烷基；氰基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；烷氧基烷基；羧基烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地是烷基、烷氧基羰基或芐基氧基的基團(tuán)取代的雜環(huán)烷基；任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地是烷基、烷氧基羰基、或芐基氧基的基團(tuán)取代的雜環(huán)烷基烷基；任選任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地是商素、烷基或烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；苯基烷基；雜芳基；或雜芳基烷基；R9是氫；烷基；烯基；炔基；羥基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；商代烷基；被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地是商素、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基的基團(tuán)取代的羥基烷基；被一個(gè)或兩個(gè)氨基羰基取代的烷基；苯基；苯基烷基；環(huán)烷基；任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地是氨基或烷基的基團(tuán)取代的環(huán)烷基烷基；任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地是烷基、烷氧基羰基、或芐基氧基的基團(tuán)取代的雜環(huán)烷基；或任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地是烷基、烷氧基羰基、或芐基氧基的基團(tuán)取代的雜環(huán)烷基烷基； R12是烷基或苯基烷基； R13是烷基、羥基烷基、或商代烷基；且R13a是羥基、烷基、商代烷基、羥基烷基、或任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地是商素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷基、或羥基烷基的基團(tuán)取代的雜環(huán)烷基；每個(gè)R14，當(dāng)R14存在時(shí)，獨(dú)立地是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、商素、羥基、 烷基、商代烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、或苯基；每個(gè) R16 獨(dú)立地是-NR11Rlla, -NR15S (0)R15a、-OC _17、或-OR18 ；每個(gè)R19獨(dú)立地是商素、烷基、商代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；且R20是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或雜環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R6基團(tuán)取代的苯基。
5.權(quán)利要求1、2、3、或4所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是被一個(gè)或兩個(gè)R6基團(tuán)取代的苯基，所述R6基團(tuán)獨(dú)立地是硝基、鹵素、烷氧基、_0R8a、-S(O)2R8 ；-NR8R8a, -NR8S(O)2R8a, -NR8C(O)R9, -C(O) NR8R8a, -NR8C(O)NR8aR9、羧基、烷氧基羰基、或任選被一個(gè)或兩個(gè)R14取代的雜芳基。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是被一個(gè)R6取代的苯基，其中R6 是-S (0) 2R8、-C (0) NR8R8a或任選被一個(gè)或兩個(gè)R14取代的雜芳基。
7.權(quán)利要求1、2或3所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R7取代的雜芳基。
8.權(quán)利要求1、2、3或7所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R7取代的9-元雜芳基。
9.權(quán)利要求1、2、3、7、或8所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是9-元雜芳基且所述9-元雜芳基是苯并咪唑基、IH-咪唑并W，5-b]吡啶基、3H-咪唑并W，5-b]吡啶基、IH-咪唑并[4，5_c]吡啶基、 3H-咪唑并W，5-c]吡啶基、噻唑并W，5-b]吡啶基、噻唑并W，5-c]吡啶基、噻唑并[5， 4-c]吡啶基、或噻唑并[5，4-b]吡啶基，其中R1任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R7取代。
10.權(quán)利要求1、2、3或7所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R7取代的5-元雜芳基；任選地其中所述5-元雜芳基是噻唑基或吡唑基，且其中所述5-元任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R7取代。
11.權(quán)利要求1、2、3或7所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R7取代的6-元雜芳基；任選地其中所述6-元雜芳基是是嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、或噠嗪基，且其中所述6-元雜芳基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R7取代。
12.權(quán)利要求1、2、3、7或11所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R7取代的吡啶基。
13.權(quán)利要求7、8、9、10、11或12所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1任選地被一個(gè)或兩個(gè)R7取代，其中每個(gè)R7，當(dāng)R7存在時(shí)，獨(dú)立地是商素、烷基、環(huán)烷基、商代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、_NR8R8a、 或-NR8C (0) OR9。
14.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是被R3、R3\ R3\ R3c和 R3d取代的喹唑啉-4-基；其中R3。和R3d是氫。
15.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是被R3、R3\ R3\ R3c和 R3d取代的喹啉-4-基；其中R3。和R3d是氫。
16.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是被R3、R3\ R3\ R3c和 R3d取代的異喹啉-4-基；其中R3。和R3d是氫。
17.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是根據(jù)式(a)
18.權(quán)利要求17所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基烷基、或任選被一個(gè)或兩個(gè)R19 取代的苯基烷基；滬是氫、烷基、鹵素、任選取代的雜環(huán)烷基、或-NR11Rlla ；且Ra是氫、烷基、 羥基烷基、或被一個(gè)或兩個(gè)R16取代的烷基。
19.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是5，6，7，8_四氫喹唑啉-4-基、6，7-二氫-5H-環(huán)戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚并[d] 嘧啶-4-基、5，6-二氫喹唑啉-4-基、7'，8' -二氫-5' H-螺[環(huán)丙烷-1，6'-喹唑啉]-4'-基、或6' ,8' -二氫-5' H-螺[環(huán)丙烷_(kāi)1，7'-喹唑啉]-4’-基，其中R2被 R3, R3\ R3\ R3c 和 R3d 取代。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是根據(jù)式(g)
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是根據(jù)式(d)
22.權(quán)利要求21所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3和R3a與它們所連接的碳一起形成任選取代的環(huán)烷基。
23.權(quán)利要求21所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3和R3a是鹵素或R3和R3a是烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求20、21、22或23所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3b是氫、烷基、烯基、羥基烷基、氰基烷基、 任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、或被一個(gè)R16取代的烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物或其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及另外任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是根據(jù)式(e)
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為下列化合物
27.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求116中任一項(xiàng)所述的化合物，任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
28.一種制備根據(jù)權(quán)利要求116中任一項(xiàng)所述的式I化合物的方法，所述方法包括(a)下式或其鹽
29.一種用于治療疾病、病癥或綜合征的方法，所述方法包括給患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物，任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，或包含權(quán)利要求 116中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
30.權(quán)利要求四所述的方法，其中所述疾病是癌癥。
31.權(quán)利要求30所述的方法，其中所述癌癥是乳癌、套細(xì)胞淋巴瘤、腎細(xì)胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、NPM/ALK-轉(zhuǎn)化的間變性大細(xì)胞淋巴瘤、彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、黑素癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、血管瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或頭頸癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及制備與使用該化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D417/14GK102459249SQ201080032911
公開(kāi)日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日
發(fā)明者A·I·金, A·L·楚哈科, A·喬施, C·A·布爾, C·A·扎哈里亞, C·J·佩托, C·M·布萊茲, E·杰克遜-烏格托, J·K·柯蒂斯, J·L·馬納洛, J·R·哈里斯, J·布澤紐斯, K·D·賴(lài)斯, L·杜本科, N·K·阿南德, O·J·鮑爾斯, S·C·德菲納, S·吳, S·馬, T·H·曾 申請(qǐng)人:?？巳锇宋魉构?br>