一種7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-1-苯并氮雜卓的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種巧伐普坦關鍵中間體7-氯-5-氧 代-2, 3, 4, 5-四氨苯并氮雜卓的合成方法。
【背景技術】
[0002] 7-氯-5-氧代-2, 3, 4, 5-四氨苯并氮雜卓是制備巧伐普坦的關鍵中間 體。巧伐普坦是由日本大冢制藥公司研發(fā)的一種高效低毒的精氨酸加壓素（AV巧枯抗劑， 自1983年開始從事AVPReceptorAgonists的研究，并最終于2009年5月FDA批準巧伐 普坦片治療低鋼血癥，是唯一獲準治療該癥的口服型選擇性加壓素枯抗劑。其英文商品名 為Samsa(Tolvaptan)，化學名為N-[4-[(7-氯-2, 3, 4, 5-四氨-1-苯并雜氮卓-1-基）撰 基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲醜胺，英文化學名為N-(4-(7-chlor〇-5-hy^〇w-2, 3, 4, 5 -tetrahydro-lH-benzo比]azepine-1-carbonyl)-3-methylphenyl)-2-methyIbenzamide。 分子結構式如下：
[0003]
[0004] 巧伐普坦可W降低循環(huán)血液中精氨酸加壓素（AVP)的濃度水平，因此可W用于治 療由于肝硬化、必衰、SIADH所導致的高容量性和等容量性低鋼血癥，并可改善患者的高容 量狀況。巧伐普坦能明顯減輕患者體重和水腫，且不破壞電解質平衡。其耐受性好，治療中 不必限制水的攝入量，市場前景良好。巧伐普坦的合成一般通過關鍵中間體7-氯-5-氧 代-2, 3, 4, 5-四氨苯并氮雜卓醜基化，再經(jīng)還原制得。但目前合成關鍵中間體 7-氯-5-氧代-2, 3, 4, 5-四氨苯并氮雜卓的幾種方案存在合成路線長、收率低、原 材料昂貴、后處理純化困難等問題。
[0005] KazumiKondo等人開發(fā)了W3-氯-6-硝基苯甲酸為起始原料采用如下所示路線 經(jīng)7步反應制得（參見Bioorganic&MedicinalQiemistryl999, 7(8), 1743-1754)。 此方法工藝步驟繁雜，總收率低。且該方法需要使用二氯化錫、硫酸二甲醋等毒性較高的物 質，還要用到N，N-二甲基甲醜胺、醋酸、多聚磯酸等高極性溶劑，生產(chǎn)排污量極大，易造成 環(huán)境污染。反應如下：
[0006]
[0007]SamirZ.Zard研究小組利用Beckmann重排為關鍵步驟實現(xiàn)了走元環(huán)的構建（參 見Bioorganic&MedicinalQiemistry2006, 14(18), 6165-6173)。但該方法有W下缺 點：必須使用價格昂貴和對環(huán)境污染較大的黃原酸醋（莫味，有毒），還要使用易燃、有劇毒 的測焼，使原材料成本較高，并且總產(chǎn)率過低。反應式如下：
[0009]化italK.化attopa化yay小組W帰姪關環(huán)復分解關環(huán)為關鍵步驟，經(jīng)走步反應得 到苯并氮雜卓麗化合物（參見Synlett2008,（19)，3011-3015)。但該方法也有W下缺點： 反應路線長，總產(chǎn)率低且反應中需要使用昂貴的Grubbs催化劑，限制了此方法的應用。


【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明要解決的技術問題是針對現(xiàn)有技術現(xiàn)狀，提供一種制備7-氯-5-氧 代-2, 3, 4, 5-四氨苯并氮雜卓的新方法，其目的在于縮短反應路線，提高總產(chǎn)率，最 終降低生產(chǎn)成本，增加企業(yè)效益。
[0012]本發(fā)明解決上述技術問題的技術方案是提供一種7-氯-5-氧代-2, 3, 4, 5-四 氨苯并氮雜卓的合成方法，包括W下步驟：
[001引 A、5-氯-2-(二帰丙胺基）-苯甲醒的合成；2-氣-5-氯苯甲醒溶于溶劑中在堿性 條件下與二帰丙胺發(fā)生取代反應，得到5-氯-2-(二帰丙胺基）-苯甲醒；
[0014]B、l-帰丙基-7-氯-2, 3, 4,5-四氨-1H-2, 5-環(huán)氧苯比]氮雜卓的合成；將上述 5-氯-2-(二帰丙胺基）-苯甲醒溶于溶劑中在加熱的條件下發(fā)生撰基Ene反應，得到1-帰 丙基-7-氯-2, 3, 4, 5-四氨-1H-2, 5-環(huán)氧苯比]氮雜卓；
[0015]C、1-帰丙基-7-氯-5-氧代-2, 3, 4, 5-四氨苯并氮雜卓的合成；將上述 1-帰丙基-7-氯-2, 3, 4, 5-四氨-1H-2, 5-環(huán)氧苯比]氮雜卓溶于溶劑中，酸性條件下發(fā)生 開環(huán)自身氧化還原反應，得到1-帰丙基-7-氯-5-氧代-2, 3, 4, 5-四氨苯并氮雜 卓；
[0016]D、7-氯-5-氧代-2, 3, 4, 5-四氨苯并氮雜卓的合成；所述步驟D包括兩 種方法：
[0017] (1). 1-帰丙基-7-氯-5-氧代-2, 3, 4,5-四氨苯并氮雜卓溶解在溶劑中 在堿的作用下發(fā)生帰姪遷移得到帰胺中間體，再經(jīng)酸的作用脫除帰丙基，得到7-氯-5-氧 代-2, 3, 4, 5-四氨苯并氮雜卓。
[0018] (2). 1-帰丙基-7-氯-5-氧代-2, 3, 4, 5-四氨苯并氮雜卓溶解在溶劑中 在鉛催化劑、配體和酸的作用下脫帰丙基，得到7-氯-5-氧代-2, 3, 4, 5-四氨苯并
氮雜卓。
[0019]
[0020] 其中，上述的7-氯-5-氧代-2, 3, 4, 5-四氨苯并氮雜卓的制備方法中：
[002。 所述步驟A中的溶劑選自己臘、水、二氧六環(huán)、正了醇、N，N-二甲基甲醜胺、二甲亞 諷中的一種或多種，進一步優(yōu)選為水與己臘的混合溶劑；所述步驟A中的堿選自H己胺、二 異丙基己基胺、碳酸鐘、碳酸鋼、叔了醇鐘、叔了醇鋼、碳酸錐、氣化錐、甲醇鋼，進一步優(yōu)選 為碳酸鐘；所述的2-氣-5-氯苯甲醒與二帰丙胺的摩爾量之比為1:1. 05~5,進一步優(yōu)選 為1:1. 05~2 ;所述的2-氣-5-氯苯甲醒與堿的摩爾量之比為1:1. 05~5,進一步優(yōu)選為 1:1. 5~2 ;反應溫度在室溫到溶劑回流溫度，進一步優(yōu)選為6(TC~IOCTC;反應時間范圍 5-75小時，通常在10-48小時內反應完成。
[0022] 所述步驟B中的溶劑選自亞諷類溶劑、醇類溶劑、芳姪類溶劑和醜胺類溶劑中的 一種或多種，進一步優(yōu)選為芳姪類溶劑，所述的芳姪類溶劑優(yōu)選二甲苯；反應溫度IOOC~ 20(TC，進一步優(yōu)選為120°C~150°C;反應時間范圍5-72小時，通常在10-48小時內反應完 成；所述5-氯-2-(二帰丙胺基）-苯甲醒反應濃度為0. 1~2mol/l，進一步優(yōu)選為0. 25~ Imol/L。
[0023] 所述步驟C中酸選自鹽酸、硫酸、甲酸、己酸、甲礙酸、H氣己酸、H氣甲礙酸中的 一種或多種，進一步優(yōu)選為硫酸；所述步驟C中的溶劑選自因代姪類溶劑、醇類溶劑、芳姪 類溶劑和醋類溶劑中的一種或多種，進一步優(yōu)選為水；反應溫度室溫到溶劑回流溫度，進一 步優(yōu)選為8(TC~Iicrc;反應時間范圍1-30小時，通常在2-8小時內反應完成。
[0024] 所述步驟D中的方法（1)中帰姪遷移步驟堿選自叔了醇鐘、叔了醇鋼、甲醇鋼，進 一步優(yōu)選為叔了醇鐘；所述步驟D的方法（1)中帰姪遷移步驟的溶劑選自亞諷類溶劑和醜 胺類溶劑，進一步優(yōu)選為亞諷類溶劑，所述的亞諷類溶劑優(yōu)選二甲亞諷；反應溫度8(TC~ 12(TC，進一步優(yōu)選為9(TC~Iicrc;反應時間0. 5~6小時，通常在1-3小時內反應完 成；所述的1-帰丙基-7-氯-5-氧代-2, 3, 4, 5-四氨苯并氮雜卓與堿的摩爾量之 比為1:1. 5~5,進一步優(yōu)選為1:1. 5~3 ;所述1-帰丙基-7-氯-5-氧代-2, 3, 4, 5-四 氨苯并氮雜卓反應濃度為0. 1~2mol/l，進一步優(yōu)選為0. 2~Imol/Lo
[0025] 所述步驟D中的方法（1)中酸脫帰丙基步驟酸選自鹽酸、硫酸、甲酸、己酸中的一 種或多種，進一步優(yōu)選為鹽酸；
[002引所述步驟D中的方法似中鉛催化劑選自Pd腫113)4、Pd(dba)2、Pd(AcO)2,進一步 優(yōu)選為Pd(AcO)Z;所述步驟D的方法（2)中配體選自P化3、DPPB，進一步優(yōu)選為PPhs;所述 的酸選自2-琉基苯甲酸、甲酸、N，N-二甲基己比妥酸、對甲苯礙酸，進一步優(yōu)選為N，N-二 甲基己比妥酸；所述的溶劑選自二氯甲焼、氯仿、四氨巧喃、二氧六環(huán)，進一步優(yōu)選為二氯甲 焼；所述的1-帰丙基-7-氯-5-氧代-2, 3, 4, 5-四氨苯并氮雜卓與鉛催化劑的摩 爾量之比為1:0.01~1，進一步優(yōu)選為1:0.01~0.05 ;所述的1-帰丙基-7-氯-5-氧 代-2, 3, 4, 5-四氨苯并氮雜卓與配體的摩爾量之比為1:0. 05~1，進一