一種cox-2抑制劑的超微粉體及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，特別是一種C0X-2抑制劑的超微粉體及其制備方法。
【背景技術】
[0002]非留體解熱鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)具有療效明確、耐受性好等優(yōu)點而廣泛用于骨關節(jié)炎(0A)和類風濕關節(jié)炎(RA)及各種輕到中度疼痛，但其導致的嚴重胃腸道不良反應限制了此類藥物的進一步應用。環(huán)氧合酶-2(C0X-2)選擇性抑制劑是20世紀90年代后期發(fā)展起來的一類新型非留體類抗炎藥(NSAID)，作用機制在于選擇性抑制C0X-2，通過阻斷炎癥介質前列腺素(PG)生物合成而產生抗炎作用。典型C0X-2抑制劑為一類含苯磺酰胺或苯甲基砜的鄰二芳基取代雜環(huán)類化合物，現(xiàn)已臨床應用的有塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(mfecoxib)、戊地昔布(valdecoxib)、依托考昔(etoricoxib)及帕瑞昔布(parecoxib),這類藥物不抑制對胃腸粘膜具有保護作用的C0X-1，具有較低的胃腸道副作用。但是，隨著應用的推廣及對C0X-2抑制劑研究的深入，越來越多的實驗發(fā)現(xiàn)C0X-2抑制劑的副作用不容忽視。
[0003]C0X-2抑制劑的口服生物利用度較低，如:塞來昔布的口服絕對生物利用度為:溶液64-88%，膠囊22-44%，主要表現(xiàn)為:在水中不溶，堆密度低，易粘結，可壓性差，口服吸收時很慢。世界專利W00032189(中國專利CN99802185.7)將塞來昔布原料藥粉碎到D90200 μ m以下，優(yōu)選1?10 μ m，最優(yōu)選5?7 μ m時，按常規(guī)方法制成制劑，能夠在較短的時間內達到有效治療血濃。世界專利W00141760(CN00805974.8)進一步揭示，當塞來昔布粉碎到1 μ m以下，可進一步提高其最高血液濃度(Cmax),縮短達到最高血液濃度的時間(Tmax)。這說明了減小原料藥的顆粒大小，可能使藥物吸收變快。
[0004]超細粉體(superfine powder)又稱超微粉體，通常包括微米級(1?30 μ m)、亞微米級(0.1?1 μ m)和納米級(1?100nm)。目前對于超微粉體尚無一個嚴格的定義，從幾納米至幾十微米的粉體統(tǒng)稱為超微粉體。對納米材料的定義可以廣義的理解為，在三維空間中至少有一維處于納米尺度范圍或由它們作為單元構成的材料。按照維數(shù)的概念可以分為①0維納米材料:材料尺寸在三維空間均為納米尺度1維納米材料:材料在空間中有二維為納米尺度2維納米材料:材料在空間中有一維為納米尺度；@ 3維納米材料:在三維空間中含有上述納米材料的塊狀。常用的制備超微粉體材料方法有低溫氣流粉碎、球磨、高壓均質等機械破碎法，以及溶劑擴散、溶劑蒸發(fā)、超臨界流體技術、溶劑沉積、冷凍干燥、噴霧干燥等物理化學方法。趙改青等在2006年6月在《噴霧干燥技術在制備超微及納米粉體中的應用及展望》中報道，機械破碎法的理論基礎是基于在給定的應力條件下，造成顆粒的斷裂、破碎以及顆粒間的碰撞等，產生0維粒子的超微粉體(三維空間尺寸)；而采用噴霧干燥技術等物理化學方法可制備出質量均一、重復性良好的球形粉料，其產生的超微粉體也屬于0維粒子。綜上所述，目前已公開的制備方法所獲得的超微粉體多為0維粒子。
[0005]Adam Bohr 等人于 2012 年在《Particle format1n and characteristics ofCelecoxib-loaded poly(1actic-co-glycolic acid)microparticles prepared indifferent solvents using electrospraying))中將藥物和聚合物材料溶于有機溶劑，再通過單噴嘴電噴霧設備制備微粒，得到2?7 μ m的0維粒子，該粒子可控制藥物的釋放速率；該方法實際制備的是藥物制劑粒子，且使用可降解聚合物材料，價格昂貴，儀器耗損高。
[0006]Michael Morgen 等人 2012 年在《Polymeric Nanoparticles for Increased OralB1availability and Rapid Absorpt1n Using Celecoxib as a Model of a Low-Solubility，High-Permeability Drug》中將藥物和輔料混合溶于二氯甲燒中，經乳化、旋轉蒸干后得到納米混懸劑，此時納米尺寸在100-150nm，經噴霧干燥后，變大至5_20 μ m的如圖1所示的0維粒子；該方法也是用來制備藥物制劑粒子，其中應用的二氯甲烷有較大毒性，且乳化和旋干工藝均不適用于大生產。
[0007]Mohamed Nasr 于 2013 年在《Influence of Microcrystal Formulat1n on In VivoAbsorpt1n of Celecoxib in Rats》中將塞來昔布溶于甲醇后通過注射器迅速打入水中，攪拌后干燥制備得到微晶，提高了塞來昔布的溶解速率和生物利用度；該方法屬于反溶劑(藥物不溶的溶劑)重結晶法，由于工藝條件苛刻，目前只適用于實驗室應用，工業(yè)化生產條件還未完善。
[0008]目前常用的超微粉體制備方法包括介質研磨、高壓均質等機械破碎法，以及超臨界流體技術、反溶劑(藥物不溶的溶劑)重結晶、溶劑擴散、溶劑蒸發(fā)、噴霧干燥等物理化學方法。
[0009]介質研磨法是目前在超微粉體制備中應用最為廣泛的技術，雖然具有裝置及制備過程簡單的特點，但單批次生產的周期長，生產效率不高；而且由于在研磨過程中粒子碰撞以及機械運動而釋放大量熱量，不適用低熔點藥物的制備；同時因為介質材料在研磨過程中的磨損也會產生機械雜質，可能會對藥物造成無法去除的污染。
[0010]高壓勻質法雖然具有工藝重現(xiàn)性穩(wěn)定等特點，但因設備復雜，只有較少藥物適用于該設備進行超微粉化的制備；該方法同樣存在因設備零件的溶蝕、脫落造成對藥物的污染問題；同時均質閥體和均質閥等部件高頻率的磨損、生產效率低、能耗高等因素造成生產成本居高不下。
[0011]超臨界流體技術，即利用超臨界流體的特點，實現(xiàn)氣相或液相重結晶，使物質顆粒微細化，顆粒大小分布均勻。此技術開辟了制備超微粉體的新途徑，特別適合制備某些具有熱敏性、氧化性、生物活性物質的超微粉體。但是由于超臨界技術對設備的要求較高且超臨界流體狀態(tài)受溫度、壓力影響極大，狀態(tài)難以保持，相關應用設備的研究仍有待進一步加強。
[0012]反溶劑重結晶、溶劑擴散、溶劑蒸發(fā)、噴霧干燥等方法，由于晶體生長的不可控，造成產品尺寸差異大，且一般都伴有高速攪拌或高速離心或高壓均質，生產設備不易配置，操作危險系數(shù)大，成本高。
[0013]上述超微粉體制備方法的各種缺陷，是導致至今未有C0X-2抑制劑以超微粉形態(tài)上市的主要因素。

【發(fā)明內容】

[0014]針對現(xiàn)有技術上的不足，本發(fā)明提供了一種C0X-2抑制劑超微粉體及其制備方法，具體制備方法為:在一種含有C0X-2抑制劑的溫度為-30°C?100°C的均相溶液中，通過施加超聲波頻率為10kHz?500kHz，功率為lmW?5000W，聲強為0.lmff/cm2?500W/cm2的超聲波，快速獲得C0X-2抑制劑晶體，再經過固體收集、洗滌、干燥等常規(guī)操作，直接獲得C0X-2抑制劑超微粉體。
[0015]本發(fā)明中均相溶液所用的溶劑通常包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亞砜(DMS0)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸、醋酐、苯在內的低級醇6)、低級酮(C3 12)、低級醚(C2 12)、低級酸(Q 6)、低級酯(低級醇和低級酸的酯化產物)、芳香烴、烷烴、鹵代烷和水等單一溶劑，或兩種及兩種以上溶劑的組合。均相溶液中，C0X-2抑制劑與溶劑的重量體積比(w/v，g/mL)為:1:1 ?1:300。
[0016]本發(fā)明提供的C0X-2抑制劑超微粉體制備方法，可以在均相溶液中加入晶種，可以加入適當?shù)姆€(wěn)定劑，可以加入適當?shù)哪芘c溶劑相溶但對藥物沒有溶解性能或溶解性能很小的溶劑(即反溶劑)，可以施加攪拌方式。
[0017]本發(fā)明提供的C0X-2抑制劑超微粉體制備方法，可在均相溶液中加入穩(wěn)定劑的量為0?5% (相對體系溶液的重量體積百分比)，所述穩(wěn)定劑包括但不僅限于甲基纖維素、乙基纖維素、甘油、蓖麻油、大豆油、中鏈甘油三酯、聚甘油單油酸酯、環(huán)糊精類、聚維酮以及表面活性劑如吐溫、司盤、賣澤、卞澤、季銨鹽、泊洛沙姆、油酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇、卵磷脂、硬脂酸、聚乙二醇辛基苯基醚等。
[0018]上述方法制備的C0X-2抑制劑超微粉體，從統(tǒng)計學角度計，50%及以上的粒子具有以下特征:在空間上有二維尺度小于30 μ m,或者有一維尺度小于30 μ m,其最大維度尺寸與最小維度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
[0019]本發(fā)明中，C0X-2抑制劑包括但不限于塞來昔布、羅非昔布、戊地昔布、依托考昔和帕瑞昔布，及其具有生理活性的異構體、藥學可接受的鹽和共結晶。
[0020]特別的，本發(fā)明所述C0X-2抑制劑是塞來昔布時，其超微粉體的一維或二維尺寸不大于 4 μ m/3 μ m/2 μ m/1 μ m/900nm/800nm/700nm/600nm/500nm。
[0021]本發(fā)明涉及的C0X-2抑制劑可用于制備各種藥物組合物，以制造臨床上常用的藥物劑型如口服固體制劑、混懸劑等，還可用于制成其他劑型如含片、乳劑、貼劑等。
[0022]本發(fā)明的C0X-2抑制劑超微粉體，在適宜介質中(15?25°C ) 5min內的溶解量是非超微粉體原料溶解量的110%及以上。適宜介質可以是含有0?5%的表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、吐溫、聚乙二醇、泊洛沙姆等的水溶液，可以是PH值1?10的緩沖鹽溶液。
[0023]本發(fā)明制備的藥物超微粉體不同于其它納米制劑，如納米乳、固體脂質納米粒、納米膠束和聚合物納米粒；超微粉體不含基質材料，僅由藥物組成，或只含有少量穩(wěn)定劑，具有載藥量高、易實現(xiàn)更高的生物利用度、穩(wěn)定性和安全性，應用更為廣泛。
[0024]本發(fā)明涉及的C0X-2抑制劑超微粉體制備方法，工藝路線簡單，工藝條件溫和，可利用單個或多個設備組合，進行連續(xù)化生產，能便捷的與藥物工業(yè)化生產的工藝流程實現(xiàn)無縫銜接；粉體形貌穩(wěn)定:設定不同工藝參數(shù)，即可獲得不同尺寸的穩(wěn)定的均一粉體，生產工藝平行性好，所得產物均一性好、質量穩(wěn)定。本發(fā)明的技術可成為制造各種化學藥物及生化藥物超微粉體新型制劑的技術平臺。
【附圖說明】
[0025]圖1為現(xiàn)有技術納米混懸劑干燥后的微粒100 μ m電鏡圖；