專利名稱：二苯并氧雜氮雜的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化合物、其制備方法、包含其的藥物組合物、以及其用于治療和/或預防人或動物的病癥，尤其是心血管病癥，例如動脈粥樣硬化的應用。
背景技術：
二苯并氧雜氮雜在WO 00/48603中被描述為ανβ3、ανβ5和/或ανβ6整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，特別是用于可治療動脈粥樣硬化。WO 99/11626描述了作為纖維蛋白原和/或玻璃粘連蛋白受體拮抗劑，特別是可用于治療動脈粥樣硬化的二苯并氧雜氮雜。
EP-A 419 861描述了二苯并氧雜氮雜用于治療和/或預防AIDS的用途。
US 4,728,735要求保護用于治療心血管病癥的二苯并硫雜氮雜。
在CAPLUS 1982,423831(JP-A-57002278)和CAPLUS 1984，191915(JP-A-58225073)中描述了抗胃潰瘍的二苯并氧雜氮雜酮類物質(dibenzoxazepinones)。
在動脈粥樣硬化的病理生理學中的炎性組分現(xiàn)在一般是已知的。這些炎性血管改變的特征特別是單核細胞遷移和致炎細胞因子釋放增加。從已經(jīng)遷移的單核細胞形成泡沫細胞和這些泡沫細胞的代謝改變是斑塊形成和穩(wěn)定的核心。表明在在負載脂質的情況下，巨噬細胞可能極大地改變了其基因表達。在這種關系中特別顯著的是氨基肽酶N的表達增加。
氨基肽酶N是一種與CD13抗原相同的跨膜胞外酶(EC3.4.11.12)。氨基肽酶N催化了氨基酸，優(yōu)選天然氨基酸殘基的N-末端消除。在突觸膜中，氨基肽酶N由此使神經(jīng)肽激素如內(nèi)啡肽和腦磷脂滅活。另外的底物尤其包括激肽、趨化性肽(MCP-1)和細胞外基質的組分。許多公開物表明在腫瘤的血管形成和蔓延中涉及氨基肽酶N。膜蛋白酶不僅能通過裂解蛋白，而且還能通過信號轉導過程表現(xiàn)出其生物學作用。已經(jīng)證明氨基肽酶N可能與單核細胞中的信號轉導有關(Santos等人，Cellular Immunology 2000，201，22-32)。
在與泡沫細胞形成條件下相似的條件下氨基肽酶N的強烈表達、和在淋巴細胞和單核細胞中的炎性過程中涉及氨基肽酶N表明抑制氨基肽酶N將對血管壁產(chǎn)生保護作用，并且對斑塊形成和斑塊穩(wěn)定性具有有益影響。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明涉及式(I)的化合物以及其鹽、其溶劑化物和其鹽的溶劑化物 其中Y 是任選地包含一個或多個雙鍵或三鍵的C1-C6-亞烷基鏈，其中一個或多個碳原子任選地被氧代取代，并且其中一個或多個碳原子任選地彼此獨立地被氮、氧或硫原子替代，其中在Y中的雜原子和R3之間必需存在至少一個碳原子，并且其中在Y的兩個雜原子之間必需存在至少一個碳原子，R1是鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羥基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，其中烷氧基羰基和烷基氨基羰基可以被0、1或2個取代基取代，其中所說的取代基彼此獨立地選自烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和三甲基甲硅烷基，n是數(shù)字0、1、2或3，其中如果n是2或3，則基團R1可以相同或不同，R2是烷基，其中烷基可以被0、1或2個取代基取代，其中所說的取代基彼此獨立地選自鹵素、羥基、氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基羰基，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以被0、1、2或3個取代基取代，其中所說的取代基彼此獨立地選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羥基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和烷基氨基羰基，R3是羥基或氨基，R4是鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羥基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，m是數(shù)字0、1或2，其中如果m是2，則基團R4可以相同或不同。
本發(fā)明的化合物是式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，以及在式(I)所包含的和下文所提及的這些化合物已經(jīng)不是鹽、溶劑化物以及鹽的溶劑化物的情況中的式(I)所包含的和下文所提及的作為實例性實施方案(實施方案們)的這些化合物、以及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。
根據(jù)其結構，本發(fā)明的化合物可以以立體異構形式(對映異構體、非對映異構體)存在。因此，本發(fā)明涉及該對映異構體或非對映異構體以及其各自的混合物?？梢杂霉姆绞綄⒃摿Ⅲw異構純的組分從該類對映異構體和/或非對映異構體的混合物中分離出來。
根據(jù)這些化合物的結構，本發(fā)明還涉及這些化合物的互變異構體。
對于本發(fā)明的目的而言優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物生理學上可接受的鹽。
化合物(I)的生理學上可接受的鹽包括無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、枸櫞酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。
化合物(I)的生理學上可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽如例如并優(yōu)選地為堿金屬鹽(鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)以及得自氨或具有1至16個C原子的有機胺如例如并優(yōu)選地為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、二氫樅胺、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和甲基哌啶的銨鹽。
對于本發(fā)明的目的而言，溶劑化物指的是通過與溶劑分子配位形成固態(tài)或液態(tài)的復合體的這些化合物形式。水合物是其中所說的配位是與水發(fā)生的特定的溶劑化物形式。
除非特定說明，否則對于本發(fā)明的目的而言，該取代基具有下面的含義烷基本身和烷氧基、烷基氨基、烷基氨基羰基和烷氧基羰基中的烷基(“alk”和“alkyl”)代表具有1至8個，通常1至6個，優(yōu)選1至4個，特別優(yōu)選1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如并優(yōu)選甲基、乙基、正-丙基、異丙基、叔-丁基、正-戊基和正-己基。
亞烷基代表任選地包含一個或多個雙鍵或三鍵的直鏈或支鏈亞烷基，其中一個或多個碳原子可以任選地被氧代取代，并且其中一個或多個碳原子任選地彼此獨立地被氮、氧或硫原子替換?？商峒暗膬?yōu)選實例有亞甲基、亞乙基、亞丙基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二基、丁烷-1，3-二基、丁烷-2，4-二基、戊烷-2，4-二基、2-甲基-戊烷-2，4-二基、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、1-氧雜-丙烷-1，2-二基、3-氧雜-丁烷-2，4-二基、3-硫雜-丁烷-2，4-二基、-O-CH2C(＝O)-和-O-CH2-CH2C(＝O)-。
烷氧基代表例如并優(yōu)選地是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基和正-己氧基。
烷基氨基代表具有一個或兩個烷基取代基(其選擇是彼此獨立的)的烷基氨基，例如并且優(yōu)選地是甲基氨基、乙基氨基、正-丙基氨基、異丙基氨基、叔-丁基氨基、正-戊基氨基、正-己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正-丙基氨基、N-異丙基-N-正-丙基氨基、N-叔-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正-戊基氨基和N-正-己基-N-甲基氨基。
烷基氨基羰基代表具有一個或兩個烷基取代基(其選擇是彼此獨立的)的烷基氨基羰基，例如并優(yōu)選地是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正-丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、叔-丁基氨基羰基、正-戊基氨基羰基、正-己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正-丙基氨基羰基、N-異丙基-N-正-丙基-氨基羰基、N-叔-丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正-戊基氨基羰基和N-正-己基-N-甲基氨基羰基。
烷氧基羰基代表例如并優(yōu)選地是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、正-戊氧基-羰基和正-己氧基羰基。
環(huán)烷基代表通常具有3至8個，優(yōu)選5至7個碳原子的環(huán)烷基，對于環(huán)烷基而言，可作為實例提及并優(yōu)選的是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
芳基代表通常具有6至14個碳原子的單環(huán)-至三環(huán)芳族基團；對于芳基而言，可作為實例提及并優(yōu)選的是苯基、萘基和菲基。
雜芳基代表通常具有5至10個，優(yōu)選5至6個環(huán)原子和最高至5個，優(yōu)選最高至4個得自S、O和N的雜原子的芳族單-或二環(huán)基，例如并優(yōu)選地是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基。
雜環(huán)基代表通常具有4至10個，優(yōu)選5至8個環(huán)原子和最高至3個，優(yōu)選最高至2個得自N、O、S、SO、SO2的雜原子和/或雜基的單環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基。該雜環(huán)基可以是飽和或部分不飽和的。優(yōu)選具有最高至兩個得自O、N和S的雜原子的5-至8-員單環(huán)飽和的雜環(huán)基，如例如并優(yōu)選地是四氫呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉基、全氫化氮雜基。
雜環(huán)基羰基代表通過羰基連接的雜環(huán)基，如例如并優(yōu)選地是四氫呋喃-2-基羰基、吡咯烷-2-基羰基、吡咯烷-3-基羰基、吡咯啉基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、全氫化氮雜基羰基。
鹵素代表氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯。
如果本發(fā)明化合物中的基團是被取代的，則除非特別說明，否則該基團具有一個或多個相同或不同的取代基。優(yōu)選被最高至三個相同或不同的取代基取代。十分特別優(yōu)選被一個取代基取代。
在另外的實施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中Y是任選地包含一個或多個雙鍵或三鍵的C1-C6-亞烷基鏈，其中一個或多個碳原子可以任選地被氧代取代，并且其中一個或多個碳原子可以任選地彼此獨立地被氮、氧或硫原子替代，其中Y中的雜原子和R3之間必需存在至少一個碳原子，并且其中Y中的兩個雜原子之間必需存在至少一個碳原子，R1是鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羥基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，n是數(shù)值0、1、2或3，其中如果n是2或3，則基團R1可以相同或不同，R2是烷基，其中烷基可以被0、1或2個取代基取代，其中所說的取代基各自彼此獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以被0、1、2或3個取代基取代，其中所說的取代基各自彼此獨立地選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羥基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和烷基氨基羰基，R3是羥基或氨基，R4是鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羥基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，和m是數(shù)字0、1或2，其中如果m是2，則R4可以相同或不同。
在本發(fā)明另一個實施方案中，本發(fā)明涉及下列式(I)化合物，其中Y是-O-CH2C(＝O)-或-O-(CH2)2C(＝O)-，其中Y通過氧被連接到該二苯并氧雜氮雜環(huán)上，R1是鹵素、三氟甲基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，其中烷氧基羰基可以被0或1個取代基取代，其中所說的取代基選自烷氧基、芳基、環(huán)烷基和三甲基甲硅烷基，n是數(shù)字1或2，其中如果n是2，則R1可以相同或不同，
R2是烷基，其中烷基可以被0或1個取代基所取代，其中所說的取代基選自羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基可以被0、1、2或3個取代基所取代，其中所說的取代基彼此獨立地選自鹵素、氨基、烷基氨基、羥基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和烷基氨基羰基，R3是羥基，和m是數(shù)字0。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及下列式(I)化合物其中Y是-O-CH2C(＝O)-，其中Y通過氧被連接到該二苯并氧雜氮雜環(huán)上，R1是鹵素、氨基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，n是數(shù)字0、1或2，其中如果n是2，則基團R1可以相同或不同，R2是烷基，其中烷基可以被0或1個取代基所取代，其中所說的取代基選自羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基可以被0、1、2或3個取代基所取代，其中所說的取代基彼此獨立地選自鹵素、氨基、烷基氨基、羥基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和烷基氨基羰基，R3是羥基，和m是數(shù)字0。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及下列式(I)化合物其中Y是-O-CH2C(＝O)-，其中Y通過氧被連接到該二苯并氧雜氮雜環(huán)的酰胺官能團的鄰位上，R1是氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，其中甲氧基羰基和乙氧基羰基可以被0或1個取代基所取代，其中所說的取代基選自甲氧基、苯基、環(huán)戊基和三甲基甲硅烷基，n是數(shù)字1，R2是烷基，其中烷基被1個取代基所取代，其中所說的取代基選自羥基、叔-丁氧基、叔-丁氧基羰基和2，2-二甲基丙-1-基氧基羰基，R3是羥基，和m是數(shù)字0。
對于本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中Y是-O-CH2C(＝O)-，其中Y通過氧被連接到該二苯并氧雜氮雜環(huán)上，R3是羥基，和R1、R2、R4、m和n的定義如上所述。
對于本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中Y是-O-CH2C(＝O)-，其中Y通過氧被連接到該二苯并氧雜氮雜環(huán)的酰胺官能團的鄰位上，R3是羥基，和R1、R2、R4、m和n的定義如上所述。
對于本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選的還是式(I)的化合物，其中R1代表烷氧基羰基，和R2至R4、Y、m和n的定義如上所述。
對于本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選的還是式(I)的化合物，其中R1是三氟甲基、氰基、羧基或甲氧基羰基，和R2至R4、Y、m和n的定義如上所述。
對于本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選的還是式(I)的化合物，其中R1是三氟甲基或氰基，和R2至R4、Y、m和n的定義如上所述。
對于本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選的還是式(I)的化合物，其中n是數(shù)字1，和R1至R4、Y和m的定義如上所述。
對于本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選的還是式(I)的化合物，其中R2是烷基，其中烷基可以被1個取代基取代，其中所說的取代基選自羧基和烷氧基羰基，和R1、R3、R4、Y、m和n的定義如上所述。
對于本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選的還是式(I)的化合物，其中R2是叔-丁氧基羰基甲基，和R1、R3、R4、Y、m和n的定義如上所述。
對于本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選的還是式(I)的化合物，其中m是數(shù)字0，即不存在取代基R4，和R1至R3、Y和n的定義如上所述。
本發(fā)明還涉及用于制備式(I)的化合物的方法，其特征在于[A]將式(II)的化合物與式(III)的化合物進行反應 其中R1、R3、R4、Y、m和n具有上述含義，R2-X1(III)其中R2具有上述含義，和X1是鹵素，優(yōu)選氯或溴，或[B]將式(IV)的化合物與式(V)的化合物進行反應
其中R1、R2、R4、m和n具有上述含義， 其中R3具有上述含義，X2是鹵素，優(yōu)選氯或溴，和A是已經(jīng)被重原子縮短的并且任選地包含一個或多個雙鍵或三鍵的Y的C1-C6-亞烷基鏈，其中一個或多個碳原子可以任選地被氧代取代，并且其中一個或多個碳原子可任選地彼此獨立地被氮、氧或硫原子所替代，其中在A中的雜原子和R3之間必需存在至少一個碳原子，并且其中在A中的兩個雜原子之間必需存在至少一個碳原子，以得到式(Ia)的化合物 其中R1至R4、A、m和n具有上述含義。
式(Ia)的化合物是其中Y等于-O-A的式(I)的化合物。
方法[A]和方法[B]的反應通常是在惰性溶劑中，在存在堿的情況下進行的，任選是在存在碘化鉀的情況下進行的，優(yōu)選地在大氣壓下在室溫至50℃的溫度范圍內(nèi)進行反應。
堿的實例有堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽，如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀，任選其位于水溶液中，優(yōu)選是碳酸鉀。
惰性溶劑的實例有醚類如1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，醇類如甲醇、乙醇、正-丙醇、異丙醇、正-丁醇或叔-丁醇、或二甲基甲酰胺，或這些溶劑的混合物，優(yōu)選二甲基甲酰胺或二噁烷。
任選，式(I)的化合物中的R1、R2和R3可包含保護基團，它們可以在反應后通過去保護反應被消除。其可以用保護基團化學的標準方法來進行。
式(III)和(V)的化合物是已知的或可以由適宜的前體(Edukten)用已知的方法來合成。
式(II)的化合物是已知的或者可以通過將式(VI)的化合物與酸性有機催化劑進行反應來進行制備 其中R1、R3、R4、Y、m和n具有上述含義，和R5是烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
該反應通常是在惰性溶劑中進行的，優(yōu)選地是在大氣壓下，在50℃至最高溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進行的。
酸性有機催化劑的實例有對-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟醋酸或樟腦磺酸，優(yōu)選對-甲苯磺酸。
惰性溶劑的實例有醚類如二噁烷、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烴類如苯、二甲苯、甲苯或石油級分，優(yōu)選二甲苯或甲苯。
式(VI)的化合物是已知的或者可以通過將式(VII)的化合物與還原劑進行反應來進行制備 其中R1、R3、R4、R5、Y、m和n具有上述含義。
該反應通常是在惰性溶劑中進行的，優(yōu)選在常壓至3巴下在室溫至最高至該溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進行。
還原劑的實例有在氫氣氣氛下的鈀披炭、在存在甲酸銨的情況下的鈀披炭、位于濃醋酸中的鐵、鐵/氯化鐵(III)、氯化錫(II)或位于鹽酸中的錫優(yōu)選氯化錫(II)。
惰性溶劑的實例有醚類如乙醚、甲基叔-丁醚、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，醇類如甲醇、乙醇、正-丙醇、異丙醇、正-丁醇或叔-丁醇，或醇與水的混合物，烴類如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油級分，或其它溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯或吡啶。
在鈀披炭的情況中優(yōu)選乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃或乙酸乙酯和乙醇的混合物，在鐵/氯化鐵(III)的情況中優(yōu)選水和乙醇的混合物并且在氯化錫(II)的情況中優(yōu)選二甲基甲酰胺、二噁烷或甲醇。
式(VII)的化合物是已知的或者可以由適宜的前體用公知的方法來合成。
式(IV)的化合物是已知的或者可以通過將式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物進行反應過來進行制備的， 其中R1、R4、m和n具有上述含義，R2-X3(IX)其中R3具有上述含義，和X3是鹵素，優(yōu)選氯或溴，其是與一當量的式(IX)的化合物來進行反應的。
該反應是在方法[A]和[B]所述的反應條件下進行的。
式(IX)的化合物是已知的或者可以由適宜的前體用已知的方法來合成。
式(VIII)的化合物是已知的或者可以通過將式(X)的化合物與弱酸進行反應來進行制備
其中R1、R4、m和n具有上述含義。
該反應是在描述式(II)的化合物時所述的反應條件下進行的。
式(X)的化合物是已知的或者可以通過將式(XI)的化合物與還原劑進行反應來進行制備， 其中R1、R4、m和n具有上述含義。
該反應是在描述式(VI)的化合物時所述的反應條件下進行的。
式(XI)的化合物是已知的或者可以由適宜的前體用已知的方法來合成。
在另一種可供選擇的方法中，式(IV)的化合物可以通過將式(XII)的化合物與還原劑進行反應來進行制備， 其中R1、R2、R4、m和n具有上述含義，優(yōu)選與鈀披炭在氫氣氣氛下在乙醇、甲醇、異丙醇或四氫呋喃中在室溫至最高至該溶劑的回流溫度的溫度范圍內(nèi)在常壓至3巴下進行反應。
式(XII)的化合物是已知的或者可以通過將式(XIII)的化合物與式(III)的化合物在方法[A]所述的反應條件下進行反應來進行制備 其中R1、R4、m和n具有上述含義。
式(XIII)的化合物是已知的或者可以通過將式(XIV)的化合物在描述式(II)的化合物時所述的反應條件下進行反應來進行制備， 其中R1、R4、m和n具有上述含義，和R6是烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
式(XIV)的化合物是已知的或者可以通過將式(XV)的化合物在描述式(VI)的化合物時所述的反應條件下進行反應來進行制備， 其中R1、R4、R6、m和n具有上述含義。
式(XV)的化合物是已知的或者可以由適宜的前體用已知的方法來合成。
在R2是叔-丁氧基羰基甲基的情況中，該反應可以用下面供替代的方法來進行制備1)將式(VIII)的化合物與兩當量的溴乙酸叔-丁酯在方法[A]所述的反應條件下進行反應(比較實施例55A)。
2)通過與氯代三甲基硅烷和碘化鈉在三氯甲烷中進行反應來選擇性消除-Y-R3上的叔-丁基(比較實施例12)。
可以用下面的合成路線來說明本發(fā)明化合物的制備
路線1
路線2 本發(fā)明還涉及用于控制病癥，尤其是心血管病癥，例如動脈粥樣硬化的式(I)的化合物、以及包含式(I)的化合物和助劑的藥物以及式(I)的化合物用于制備治療心血管病癥，尤其是動脈粥樣硬化的藥物的應用。
其可用于預防和治療心血管病癥(如，例如動脈粥樣硬化、中風后的再灌注性組織損害、心肌梗死或外周血管閉塞)或炎性病癥和自身免疫性疾病(如，例如關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎、骨質疏松、克羅恩氏病、慢性炎性肺疾病如成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、移植排斥、器官的慢性炎性纖維變性性改變，如肝纖維化、或全身自身免疫疾病全身性紅斑狼瘡或其它形式的紅斑狼瘡或皮膚炎性疾病如牛皮癬)或癌癥(如，例如，肺癌和前列腺癌)或慢性疼痛。
該活性成分可以全身和/或局部起效。為此，可以用適宜的方式，如，例如通過口服、胃腸外、肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、經(jīng)皮、結膜或耳途徑或以植入物形式被給藥。
本發(fā)明的活性成分可以以適于這些給藥途徑的施用形式被給藥。
適于口服給藥適宜的是可以迅速和/或以被改變的方式傳遞活性成分的已知的給藥形式，如，例如，片劑(未包衣或包衣片，例如具有腸包衣的片劑或膜包衣片)、膠囊、糖衣片、顆粒劑、小丸、粉劑、乳劑、混懸液和溶液。
可以采用胃腸外給藥以避免吸收步驟(靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心內(nèi)、脊柱內(nèi)或腰髓內(nèi)給藥)或包含吸收步驟(肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮、或腹膜內(nèi)給藥)。適于胃腸外給藥的給藥形式特別是溶液、混懸液、乳劑、冷凍干燥物和無菌粉末形式的用于注射和輸入的制劑。
優(yōu)選口服給藥。
適于其它給藥途徑的有例如用于吸入的藥物形式(包括粉末吸入器、噴霧器)、鼻滴劑/溶液、噴霧劑；用于舌、舌下或頰給藥的片劑或膠囊、栓劑、用于耳朵和眼睛給藥的制劑、陰道膠囊、水性混懸液(洗劑、振搖混合物)、親脂性混懸液、軟膏、霜、乳液、糊劑、撲粉或植入物。
可以用本身已知的方法將該活性成分轉化成所述的給藥形式?？梢杂枚栊詿o毒的適于藥用的助劑來進行這種轉化。這些助劑特別是包括載體(例如微晶纖維素)、溶劑(例如液態(tài)聚乙二醇)、乳化劑(例如十二烷基硫酸鈉)、分散劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然的生物聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧劑如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料如氧化鐵)或掩蓋性香料和/或香味。
已經(jīng)證明，每24小時胃腸外使用約5至250mg/kg體重的數(shù)量通常可以獲得有效的結果。口服給藥的數(shù)量為每24小時約5至100mg/kg體重。
然而，任選要求其偏離所述的數(shù)量，特別是根據(jù)體重、給藥途徑、活性成分的個體響應、給藥采用的制劑類型和給藥的時間點或時間間隔而定。
除非特別說明，否則在下面試驗和實施例中的百分比數(shù)據(jù)是重量百分比；份數(shù)是重量份數(shù)。液/液溶液的溶劑比例、稀釋比例和濃度數(shù)據(jù)在各種情況在中都是以體積為基礎的?！皐/v”的表述指的是“重量/體積”。因此，例如“10％w/v”指的是100ml溶液或混懸液包含10g物質。
具體實施例方式
實施例縮寫B(tài)oc叔-丁氧基羰基BSA基礎培養(yǎng)基CDCl3氘代氯仿CO2二氧化碳DIEA N，N-二異丙基乙胺DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶DMF二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜d.Th. 占理論值的EDCI N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺×HCleq.當量ESI電噴霧電離(在MS中)ges. 飽和的h 小時HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HPLC 高壓高效液相色譜Konz. 濃的LC-MS 偶合的液相色譜/質譜min分鐘MOPS 3-嗎啉代-丙磺酸
MPLC 中壓液相色譜MS 質譜MW 分子量[g/mol]NMR核磁共振光譜Pd/C 鈀/碳Rf保留指數(shù)(在TLC中)RP 反相RP-HPLC反相HPLCRT 室溫Rt保留時間(在HPLC中)TFA三氟醋酸THF四氫呋喃Tris 三(羥基甲基)甲胺Tris-HCl 三(羥基甲基)甲胺鹽酸鹽HPLC和LC-MS方法方法1(HPLC)柱C18，2.1×150mm，溫度50℃，洗脫劑A乙腈，洗脫劑B0.1％鹽酸水溶液，梯度0-3min A∶B＝10∶90，流速0.9ml/min；3-6min A∶B＝90∶10，流速1.2ml/min。
方法2(LC-MS)儀器Micromass Platform LCZ mit HPLCAgilent Serie 1100；柱Grom-SIL120 ODS-4 HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脫劑A1l水+1ml 50％濃度的甲酸，洗脫劑B1l乙腈+1ml50％濃度的甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；恒溫箱55℃；流速0.8ml/min；UV檢測器208-400nm。
方法3(LC-MS)儀器Micromass Platform LCZ mit HPLCAgilent Serie 1100；柱Grom-SIL120 ODS-4 HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脫劑A1l水+1ml 50％濃度的甲酸，洗脫劑B1l乙腈+1ml 50％濃度的甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；恒溫箱55℃；流速0.8ml/min；UV-檢測器208-400nm。
方法4(LC-MS)儀器Micromass Quattro LCZ，mit HPLCAgilent Serie 1100；柱Grom-SIL120 ODS-4 HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脫劑A1l水+1ml 50％濃度的甲酸，洗脫劑B1l乙腈+1ml 50％濃度的甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；恒溫箱55℃；流速0.8ml/min；UV-檢測器208-400nm。
方法5(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance 2790；柱Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50X 2mm，3.0μm；洗脫劑A水+500μl50％濃度的甲酸/l；洗脫劑B乙腈+500μl 50％濃度的甲酸/l；梯度0.0min 0％B→0.2min 0％B→2.9min70％B→3.1min 90％B→4.5min 90％B；恒溫箱45℃；流速0.8ml/min；UV-檢測器210nm。
方法6(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型HP 1100 Series；UV DAD；柱Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50X 2mm，3.0μm；洗脫劑A水+500μl50％濃度的甲酸/l，洗脫劑B乙腈+500μl 50％濃度的甲酸/l；梯度0.0min 70％B→4.5min 90％B；恒溫箱50℃；流速0.8ml/min；UV-檢測器210nm。
方法7(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型HP 1100 Series；UV DAD；柱Grom-Sil 120 ODS-4-HE 50X 2mm，3.0μm；洗脫劑A水+500μl 50％濃度的甲酸/l，洗脫劑B乙腈+500μl 50％濃度的甲酸/l；梯度0.0min 0％B→2.9min 70％B→3.1min 90％B→4.5min 90％B；恒溫箱50℃；流速0.8ml/min；UV-檢測器210nm。
方法8(HPLC)儀器具有DAD檢測器的HP 1100；柱KromasilRP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脫劑A5ml HClO4/l水，洗脫劑B乙腈；梯度0min 2％ B，0.5min 2％ B，4.5min 90％B，6.5min 90％B；流速0.75ml/min；溫度30℃；UV-檢測器210nm。
方法9(HPLC)儀器具有DAD檢測器的HP 1100；柱KromasilRP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脫劑A5ml HClO4/l水，洗脫劑B乙腈；梯度0min 2％B，0.5min 2％B，4.5min 90％B，9min 90％B；流速0.75ml/min；溫度30℃，UV-檢測器210nm。
方法10(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance 2795；柱Merck Chromolith SpeedROD RP-18e50×4.6mm；洗脫劑A水+500μl 50％濃度的甲酸/l；洗脫劑B乙腈+500μl 50％濃度的甲酸/l；梯度0.0min 10％B→3.0min 95％B→4.0min 95％B；恒溫箱35℃；流速0.0min 1.0ml/min→3.0min 3.0ml/min→4.0min 3.0ml/min；UV檢測器210nm。
方法11(制備HPLC)柱材料YMC GEL ODS AQ S 5/15μm；流動相乙腈/水 梯度10∶90→90∶10。
起始化合物實施例1A4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯(dioxin)-5-基)氧基]-3-硝基苯甲酸甲酯 將7.59g(35.2mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯和6.84g(35.2mmol)5-羥基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮(參見A.Hadfield等人，Synth.Commun.1994，24，1025)在二甲基甲酰胺中的溶液與5.35g(38.8mmol)碳酸鉀混合并將其在70℃下攪拌8小時。將該混合物傾倒到400ml冰水和250ml乙酸乙酯中。將有機相用150ml水和飽和150ml氯化鈉溶液萃取。將有機相用硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。將殘余物用硅膠柱純化(環(huán)己烷∶乙酸乙酯2∶1)得到11.3g(理論值的86％)產(chǎn)物。
MS(DCI)m/z＝391(M+NH4)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.67(s，9H，3.88(s，3H，7.04-7.1(m，3H，7.81(dd，1H)，8.11(dd，1H)，8.54(d，1H).
實施例2A3-氨基-4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]苯甲酸甲酯
將10.9g(29.1mmol)位于116ml濃醋酸和6ml水中的得自實施例1A的化合物與11.4g(204mmol)鐵混合并將其在50℃下攪拌3小時。將該混合物傾倒到580ml丙酮中，然后將固體濾出。將濾液用硅膠柱純化(二氯甲烷∶乙酸乙酯100∶5)，得到9.93g(理論值的95％)的產(chǎn)物。
MS(DCI)m/z＝361(M+NH4)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6δ＝1.71(s，9H)，3.81(s，3H)，5.31(s，2H)，6.53(d，1H)，6.85(dd，2H)，7.16(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.56(dd，1H).
實施例3A1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜(oxazepin)-8-甲酸甲酯 將9.87g(28.8mmol)位于140ml二甲苯中的得自實施例2A的化合物與0.55mg(2.9mmol)對-甲苯磺酸混合并將其在回流下攪拌一整夜。對已經(jīng)分離出來的結晶用甲醇進行洗滌，產(chǎn)生了6.96g(理論值的84％)產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z＝286(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.85(s，3H)，6.80-6.90(m，2H)，7.45-7.54(m，2H)，7.77(dd，1H)，7.84(d，1H).
實施例4A10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸甲酯 將300mg(1.05mmol)位于3ml二甲基甲酰胺中的得自實施例3A的化合物與205mg(1.05mmol)溴乙酸叔-丁酯和145mg(1.05mmol)碳酸鉀混合并將其在室溫下攪拌一整夜。將該混合物傾倒到20ml水和20ml乙酸乙酯中。將有機相用20ml水和20ml飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑得到一種殘余物，將其用硅膠柱純化(二氯甲烷)，得到213mg(理論值的51％)產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z＝422(M+Na)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6δ＝1.44(s，9H，3.85(s，3H，4.70(s，2H)，6.82(d，1H)，6.90(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.85(d，1H)，7.91(s，1H)，10.44(s，1H).
實施例5A1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸甲酯
將95mg(0.24mmol)位于3ml二甲基甲酰胺中的得自實施例4A的化合物與46mg(0.24mmol)溴乙酸叔-丁酯和49mg(0.35mmol)碳酸鉀混合并將其在室溫下攪拌一整夜。將該混合物傾倒到20ml水和20ml乙酸乙酯中。將有機相用20ml水和20ml飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑后，得到0.12g(理論值的99％)產(chǎn)物。
MS(DCI)m/z＝531(M+NH4)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.34(s，9H)，1.39(s，9H)，3.84(s，3H)，4.64-4.72(m，4H)，6.82(d，1H)，7.01(d，1H)，7.40-7.54(m，2H)，7.81(dd，1H)，7.96(d，1H).
實施例6A(R，S)-10-(2-叔-丁氧基-1-甲基-2-氧代乙基)-1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并-[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸甲酯 用與實施例4A相似的方法由400mg(1.4mmol)得自實施例3A的化合物和293mg(1.4mmol)(R，S)-溴丙酸叔-丁酯來進行制備。用硅膠柱進行純化(乙酸乙酯∶環(huán)己烷5∶1)，得到37mg(理論值的7％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝4.2min，MS(ESI)m/z＝436(M+Na)+實施例7A(R，S)-1-[2-(芐氧基)-2-氧代乙氧基]-10-(2-叔-丁氧基-1-甲基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸甲酯 將37mg(0.089mmol)得自實施例6A的化合物溶解于1ml DMF中并將其與18.5mg(0.13mmol)碳酸鉀和20.5mg(0.089mmol)溴乙酸芐酯混合。將該混合物在RT下攪拌4小時，并且，在加入5ml水后，用乙酸乙酯萃取。將所合并的有機相用硫酸鎂干燥并將其真空濃縮。得到18mg(理論值的36％)產(chǎn)物并在不進行進一步純化的情況下使其進行反應。
實施例8A1-[2-(芐氧基)-2-氧代乙氧基]-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸甲酯
與實施例7A相似地由2g(5.0mmol)得自實施例4A的化合物和1.15g(5.0mmol)溴乙酸芐酯來進行制備。用硅膠柱色譜進行純化(二氯甲烷∶甲醇1∶0至3∶1)，得到2.47g(理論值的90％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝4.22min，MS(ESI)m/z＝548(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.38(s，9H，3.81(s，3H，4.68(d，2H)，4.90(d，2H)，5.15(s，2H)，6.88(d，1H)，7.03(d，1H)，7.30(s，5H)，7.45(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.82(d，1H)，7.95(s，1H).
實施例9A[1-[2-(芐氧基)-2-氧代乙氧基]-8-(甲氧基羰基)-11-氧代二苯并[b，f][1，4]-氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸 將500mg(0.91mmol)得自實施例8A的化合物在4ml二氯甲烷中的溶液與0.35ml(4.6mmol)三氟醋酸混合。將該混合物在RT下攪拌16小時，然后再向其中加入0.35ml(4.6mmol)三氟醋酸。將該混合物在RT下再攪拌5小時，用乙酸乙酯稀釋并用稀鹽酸洗滌幾次。在用硫酸鎂干燥后，在真空下使易揮發(fā)性成分冷凝出來。將殘余物用制備HPLC(方法11)純化。得到240mg(理論值的53％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.49min，MS(ESI)m/z＝492(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.83(s，3H)，4.62(d，1H)，4.76(d，1H)，4.91(s，2H)，5.15(s，2H)，6.87(d，1H)，7.03(d，1H)，7.30(s，5H)，7.46(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.82(d，1H)，7.97(s，1H).
實施例10A1-[2-(芐氧基)-2-氧代乙氧基]-10-{2-[叔-丁基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸甲酯 將50mg(0.1mmol)得自實施例9A的化合物、10.6mg(0.12mmol)N-甲基-N-叔-丁基胺和77mg(0.2mmol)HATU在2ml DMF中的溶液與0.04ml(0.2mmol)N，N-二異丙基乙胺混合。將該混合物在RT下攪拌16小時，用乙酸乙酯稀釋并相繼用0.1M鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗滌。其將其用硫酸鎂干燥后，在真空下除去易揮發(fā)的組分。得到所說的產(chǎn)物，將其不進行進一步純化地進行反應。
LC-MS(方法3)Rt＝3.88min，MS(ESI)m/z＝461(M+H)+.
實施例11A
1-2-芐氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-(2′，2′-二甲基丙氧基)-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸甲酯 將50mg(0.1mmol)得自實施例9A的化合物、6.2mg DMAP和29mg(0.15mmol)EDCI在6ml二氯甲烷中的溶液與10.7mg(0.12mmol)新戊醇混合。將該混合物在RT下攪拌16小時，用乙酸乙酯稀釋并將其相繼用0.1M鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。在用硫酸鎂干燥后，在真空下除去易揮發(fā)的組分。得到55mg(理論值的98％)的產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝4.06min，MS(ESI)m/z＝562(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.38(s，9H)，3.52(s，2H)，3.83(s，3H)，4.70(d，2H)，4.90(s，2H)，5.16(s，2H)，6.86(d，1H)，7.02(d，1H)，7.31(s，5H)，7.42(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.82(d，1H)，8.00(s，1H).
實施例12A10-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸甲酯
與實施例4A相似地由500mg(1.75mmol)得自實施例3A的化合物和338mg(1.75mmol)1-溴-4，4-二甲基-2-戊酮來進行制備。用硅膠柱進行純化(乙酸乙酯∶環(huán)己烷5∶1)，得到290mg(理論值的41％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝4.60min，MS(ESI)m/z＝398(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.03(s，9H)，1.40(s，2H)，3.83(s，3H)，4.91(s，2H)，6.82(d，1H)，6.90(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.68(s，1H)，7.83(d，1H).
實施例13A1-(2-芐氧基-2-氧代乙氧基)-10-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-11-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f] [1，4]氧雜氮雜-8-甲酸甲酯 與實施例7A相似地由230mg(0.58mmol)得自實施例12A的化合物和133mg(0.58mmol)溴乙酸芐酯來進行制備。用硅膠柱色譜進行純化(二氯甲烷∶甲醇1∶0至3∶1)，得到302mg(理論值的91％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝4.04min，MS(ESI)m/z＝546(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.02(s，9H)，2.37(d，1H)，2.52(d，1H)，3.81(s，3H)，4.76(d，1H)，4.89(s，2H)，4.99(d，1H)，5.16(s，2H)，6.87(d，1H)，7.03(d，1H)，7.30(s，5H)，7.45(dd，1H)，7.51)(d，1H)，7.77(s，1H)，7.79(d，1H).
實施例14A2-芐氧基-6-羥基苯甲酸甲酯 向10g(57.7mmol)2，6-二羥基苯甲酸甲酯在100ml丙酮中的溶液中相繼加入4.8ml(40.4mmol)芐基溴和7.97g(57.7mmol)碳酸鉀。將該混合物在RT下攪拌一整夜，并在加入500ml乙酸乙酯后，用水進行洗滌并用硫酸鎂干燥，然后，在真空下除去易揮發(fā)性組分。將殘余物用50ml丙酮吸收并將其再與2.4ml芐基溴和4g碳酸鉀混合。重復攪拌一整夜，并將該混合物如上所述那樣進行后處理。將所得的混合物在硅膠柱上進行分離(乙酸乙酯∶環(huán)己烷1∶5)。得到3.93g(理論值的26％)所需產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.47min，MS(ESI)m/z＝259(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.75(s，3H)，5.12(s，2H)，6.50(d，1H)，6.58(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.35(m，5H)，9.98(s，1H).
實施例15A
2-羥基-6-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯 與實施例14A相似地由15g(89.2mmol)2，6-二羥基-苯甲酸甲酯、12.3g(80.3mmol)溴乙酸甲酯、12.3g(89.2mmol)碳酸鉀在120ml丙酮中進行制備。將所得的混合物在硅膠柱上進行分離(乙酸乙酯∶環(huán)己烷1∶5)。得到3.38g(理論值的16％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.73min，MS(ESI)m/z＝241(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.68(s，3H)，3.76(s，3H)，4.75(s，2H)，6.38(d，1H)，6.52(d，1H)，7.15(dd，1H)，10.00(s，1H).
實施例16A2-(芐氧基)-6-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯 與實施例14A相似地由11g(58.6mmol)2，6-二羥基-4-甲基苯甲酸甲酯和9.02g(52.7mmol)芐基溴來進行制備。將所得的混合物在硅膠柱上進行分離(乙酸乙酯∶環(huán)己烷1∶5)。得到4.4g(理論值的28％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法5)Rt＝3.72min，MS(ESI)m/z＝273(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.22(s，3H)，3.73(s，3H)，5.09(s，2H)，6.33(s，1H)，6.44(s，1H)，7.31(m，1H)，7.39(m，4H)，9.98(s，1H).
實施例17A4-[3-(芐氧基)-2-(甲氧基羰基)苯氧基]-3-硝基苯甲酸甲酯 向3.22g(12.5mmol)得自實施例14A的化合物在30ml DMF中的溶液中相繼加入2.96g(13.7mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯和1.90g(13.7mmol)碳酸鉀。將該混合物在70℃的油浴溫度下攪拌5小時。將其冷卻至RT，然后將其用200ml乙酸乙酯稀釋。在用水洗滌并用硫酸鎂干燥后，在真空下除去易揮發(fā)性組分。將殘余物用硅膠色譜進行處理(乙酸乙酯∶環(huán)己烷1∶5)。得到4.3g(理論值的79％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.67min，MS(ESI)m/z＝438(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.68(s，3H)，3.90(s，3H)，5.23(s，2H)，6.89(d，1H)，7.12(d，1H)，7.20(d，1H)，7.40(m，5H)，7.54(dd，1H)，8.19(d，1H)，8.51(d，1H).
實施例18A2-(4-氰基-2-硝基苯氧基)-6-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯
與實施例17A相似地由1.52g(6.33mmol)得自實施例15A的化合物、1.27g(6.96mmol)4-氯-2-硝基芐腈和960mg(6.96mmol)碳酸鉀在15ml DMF中進行制備。將粗品用硅膠色譜進行處理(乙酸乙酯∶環(huán)己烷1∶5)。得到2.21g(理論值的90％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.40min，MS(ESI)m/z＝409(M+Na)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.68(s，3H)，3.72(s，3H)，4.95(s，2H)，6.93(d，1H)，7.04(d，1H)，7.11(d，1H)，7.52(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.68(s，1H).
實施例19A2-(芐氧基)-6-[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯 與實施例17A相似地由2.20g(8.1mmol)得自實施例16A的化合物和1.92g(8.9mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯來進行制備。將粗品用硅膠色譜進行處理(乙酸乙酯∶環(huán)己烷1∶5)。得到1.0g(理論值的27％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.33min，MS(ESI)m/z＝452(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝2.33(s，3H)，3.64(s，3H)，3.88(s，3H)，5.23(s，2H)，6.75(s，1H)，7.04(s，1H)，7.11(d，1H)，7.37-7.48(m，5H)，7.54(dd，1H)，8.19(d，1H)，8.51(d，1H).
實施例20A4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]-3-硝基芐腈 將3.0g(16.43mmol)4-氯-3-硝基芐腈和3.2g(16.43mmol)5-羥基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于25ml DMF中，并且，在加入2.498g(18.08mmol)碳酸鉀后，將其在70℃下攪拌一整夜。通過將該混合物傾倒到250ml水中并用乙酸乙酯萃取三次來對其進行后處理。將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。得到4.89g(理論值的78％)產(chǎn)物并且其不需要進行進一步純化。
LC-MS(方法4)Rt＝3.60minMS(ESIpos)m/z＝341(M+H)+實施例21A4-氯-3-硝基苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯 將3.00g(13.64mmol)4-氯-3-硝基苯甲酰基氯溶解于8ml吡啶中，并在用冰冷卻的同時，向其中加入1.93g(16.36mmol)三甲基甲硅烷基乙醇，然后將該混合物在室溫下攪拌3小時。通過用甲苯稀釋并用1N鹽酸和飽和氯化鈉溶液進行洗滌來對該反應混合物進行后處理。將有機相用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。得到3.99g(理論值的87％)產(chǎn)物并不需要對其進行進一步純化。
MS(EI)m/z＝319(M+NH4)+實施例22A4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]-3-硝基苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯 將3.9g(12.92mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯和2.51g(12.92mmol)5-羥基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于25ml DMF中，并在向其中加入1.96g(14.21mmol)碳酸鉀后，將其在70℃下攪拌一整夜。通過傾倒到250ml水中并用乙酸乙酯萃取三次來對該混合物進行后處理。將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。得到5.91g(理論值的84％)并且不需要對其進行進一步純化。
LC-MS(方法6)Rt＝1.30min，MS(ESIpos)m/z＝460(M+H)+實施例23A2，2-二甲基-5-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮
將3.7g(13.7mmol)1-溴-2-硝基-4-(三氟甲基)苯和2.66g(13.70mmol)5-羥基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于25ml DMF中，并且在向其中加入2.08g(15.07mmol)碳酸鉀后，將其在70℃下攪拌一整夜。通過將其傾倒到250ml水中并用乙酸乙酯萃取三次來對該混合物進行后處理。將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。得到5.16g(理論值的95％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.95min，MS(ESIpos)m/z＝384(M+H)+實施例24A2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-6-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸甲酯 將2000mg(8.33mmol)2-羥基-6-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯和2066mg(9.16mmol)1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯溶解于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，并在加入1266mg(9.16mmol)碳酸鉀后，將其在70℃下攪拌4小時。在冷卻后，將該混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取三次。將有機相用氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。在真空下除去易揮發(fā)性組分。將粗品用硅膠色譜進行處理(流動相∶二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1)。得到2965mg(理論值的82％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝2.94min，MS(ESIpos)m/z＝430(M+H)+實施例25A5-(4-氟-2-硝基苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮 將2.0g(10.3mmol)5-羥基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮在氬氣下溶解于20ml無水DMF中，向其中加入1.64g(10.3mmol)2，5-二氟硝基苯和1.42g(10.3mmol)無水碳酸鉀。然后，將該混合物在70℃下攪拌一整夜。對于后處理而言，在真空下除去DMF，將殘余物用乙酸乙酯吸收，用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，最后用硫酸鎂干燥。用柱色譜進行純化(硅膠∶環(huán)己烷/二氯甲烷3∶1)。得到2g(理論值的52％)產(chǎn)物。
HPLC(方法8)Rt＝4.74minMS(DCI)m/z＝334(M+H)+實施例26A5-(4-氯-2-硝基苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮
將2.0g(10.3mmol)5-羥基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮在氬氣下溶解于34ml無水DMF中，向其中加入1.81g(10.3mmol)5-氯-2-氟硝基苯和1.42g(10.3mmol)無水碳酸鉀。然后，將該混合物在70℃下攪拌一整夜。對于后處理而言，將其用乙酸乙酯稀釋并用水和飽和氯化鈉溶液洗滌幾次。用硫酸鎂干燥，然后用柱色譜純化(硅膠∶環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1至2∶1)。得到2.79g(理論值的76％)產(chǎn)物。
HPLC(方法8)Rt＝4.81minMS(DCI)m/z＝350(M+H)+實施例27A5-(4-溴-2-硝基苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮 將2.0g(10.3mmol)5-羥基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮在氬氣下溶解于20ml無水DMF中，向其中加入2.27g(10.3mmol)5-溴-2-氟硝基苯和1.42g(10.3mmol)無水碳酸鉀。然后，將該混合物在70℃下攪拌一整夜。對于后處理而言，在真空下除去DMF，將該殘余物用乙酸乙酯吸收并用水洗滌三次。在用硫酸鎂干燥后，用柱色譜純化(硅膠∶環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到3.0g(理論值的75％)產(chǎn)物。
HPLC(方法8)Rt＝4.86minMS(DCI)m/z＝411(M+NH4)+實施例28A3-氨基-4-[3-(芐氧基)-2-(甲氧基羰基)苯氧基]苯甲酸甲酯
將4.30g(9.8mmol)得自實施例17A的化合物在120ml甲醇中的溶液與11.1g(49.2mmol)氯化錫(II)二水合物混合。將該混合物在70℃下攪拌4小時，然后將其真空濃縮。將殘余物與200ml水和200ml乙酸乙酯一起進行攪拌，并通過加入碳酸氫鈉將水相的pH調(diào)至8。將所得的混懸液用硅藻土過濾。然后，其可將這些相分離，將水相用乙酸乙酯萃取。將所合并的萃取物用水洗滌，用硫酸鎂干燥并將其真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行處理(乙酸乙酯∶環(huán)己烷1∶3)。得到2.2g(理論值的55％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.02min，MS(ESI)m/z＝408(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.76(s，3H)，3.81(s，3H)，5.20(s，2H)，5.25(s，2H)，6.48(d，H)，6.81(d，1H)，6.98(d，1H)，7.15(d，1H)，7.38(m，7H).
實施例29A2-(2-氨基-4-氰基苯氧基)-6-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯 與實施例28A相似地由1.20g(3.11mmol)得自實施例18A的化合物在50ml甲醇和3.50g(15.5mmol)氯化錫(II)二水合物來進行制備。得到1.02g(理論值的92％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.30min，MS(ESI)m/z＝457(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6δ＝3.70(s，3H)，3.77(s，3H)，4.89(s，2H)，5.43(s，br，2H)，6.55(d，1H)，6.80(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.94(dd，1H)，7.10(s，1H)，7.37(dd，1H).
實施例30A2-[2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯氧基]-6-(芐氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯 與實施例28A相似地由1.00g(2.22mmol)得自實施例19A的化合物來進行制備。將粗品用硅膠色譜進行處理(乙酸乙酯∶環(huán)己烷1∶3)。得到700mg(理論值的75％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.61min，MS(ESI)m/z＝422(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝2.24(s，3H)，3.72(s，3H)，3.81(s，3H)，5.19(s，2H)，5.25(s，2H)，6.30(s，1H)，6.80(d，1H)，6.84(s，1H)，7.15(d，1H)，7.38(m，6H).
實施例31A3-氨基-4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]芐腈
將4.87g(14.31mmol)4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]-3-硝基-芐腈溶解于60ml乙酸和3ml水的混合物中，向其中加入5.595g(100.18mmol)鐵粉。將該混懸液在RT下攪拌1小時和在50℃下攪拌3小時。冷卻，然后用300ml丙酮稀釋，用硅藻土抽濾過濾并用大量丙酮洗滌。將濾液濃縮并將其混懸于二氯甲烷/乙酸乙酯5∶1中。將沉淀抽濾濾出，并將其干燥，得到1.46g(理論值的32％)產(chǎn)物，其不需要進行進一步純化。
LC-MS(方法2)Rt＝3.50minMS(ESIpos)m/z＝311(M+H)+實施例32A3-氨基-4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯 將5.9g(12.84mmol)4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]-3-硝基苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯溶解于60ml(1048.09mmol)乙酸和3ml水的混合物中，向其中加入5.019g(89.88mmol)鐵粉。將該混懸液在RT下攪拌1小時和在50℃下攪拌3小時。冷卻，然后用300ml丙酮稀釋，用硅藻土抽濾過濾，并用大量丙酮洗滌。將濾液濃縮并將其混懸于二氯甲烷/乙酸乙酯5∶1中，再將其濃縮，并將殘余物用硅膠純化(流動相二氯甲烷/乙酸乙酯30∶1)。得到3.52g(理論值的63％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法6)Rt＝1.06minMS(ESIpos)m/z＝430(M+H)+實施例33A5-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮 在RT下將5.15g(13.44mmol)2，2-二甲基-5-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]-4H-1，3苯并二噁烯-4-酮溶解于100ml乙酸乙酯/乙醇1∶1的混合物中。向其中加入1.43g(1.34mmol)10％鈀披炭和5.084g(80.62mmol)甲酸銨，并將該混合物在80℃下攪拌一整夜。在將該混合物冷卻后，用硅藻土將催化劑濾出并用乙醇洗滌。將粗品用硅膠色譜進行處理(流動相二氯甲烷/乙酸乙酯30∶1)。得到3.54g(理論值的65％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.70minMS(ESIpos)m/z＝354(M+H)+實施例34A{[11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸甲酯
將2940.0mg(6.85mmol)2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-6-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸甲酯溶解于比例為1∶1的乙酸乙酯和乙醇的混合物中(一共10ml)。加入729mg(0.68mmol)Pd/C(10％濃度)和2591mg(41.1mmol)甲酸銨，然后將其在80℃下攪拌2小時。在將該反應混合物冷卻后，將其用硅膠粉(Kieselgel Fritte)過濾。將其用乙醇洗滌，在真空下除去易揮發(fā)性組分。得到247mg(理論值的86％)產(chǎn)物并且不需要對其進行進一步純化。
LC-MS(方法5)Rt＝3.42minMS(ESIpos)m/z＝400(M+H)+實施例35A5-(2-氨基-4-氟苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮 將1.9g(5.70mmol)5-(4-氟-2-硝基苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于15ml乙醇中，向其中加入300mg氫氧化鈀披碳(20％)。然后，將該混合物在氫氣氣氛下進行攪拌直至反應完全。通過用硅藻土過濾，用乙醇洗滌來對其進行后處理。因為該濾液仍然包含痕量的碳，所以再用硅藻土(以薄層硅膠形式被提供)對其進行過濾并用乙醇洗滌。濃縮并真空干燥，得到1.5g(理論值的87％)產(chǎn)物。
HPLC(方法8)Rt＝4.48minMS(DCI)m/z＝304(M+H)+實施例36A5-(2-氨基-4-氯苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮
將1g(2.86mmol)5-(4-氯-2-硝基苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于10ml乙酸和0.5ml水中。然后，向其中加入1.12g(20mmol)鐵，將該混合物加熱至50℃。將其在這種溫度下攪拌至反應完全。冷卻至RT，然后用丙酮稀釋并用硅藻土過濾。將濾液真空濃縮。加入甲苯并蒸發(fā)至干燥，如此進行兩次。將殘余物用乙酸乙酯吸收并用硅膠過濾。將濾液真空濃縮和干燥。得到0.92g(理論值的99％)粗產(chǎn)物，并不需要進一步對其進行純化。
HPLC(方法8)Rt＝4.62minMS(DCI)m/z＝320(M+H)+實施例37A5-(2-氨基-4-溴苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮 將1g(2.54mmol)5-(4-溴-2-硝基苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮與10ml乙酸和0.5ml水混合。然后向其中加入992mg(17.8mmol)鐵，將該混合物加熱至50℃。將其在這種溫度下攪拌至該反應反應完全。冷卻至RT，然后用丙酮稀釋并用硅藻土過濾。
將濾液真空濃縮。加入甲苯并將其蒸發(fā)至干燥，如此進行兩次。將殘余物用乙酸乙酯吸收并用硅膠過濾。將濾液真空濃縮和干燥。得到0.89g(理論值的95％)粗品并不需要進行進一步純化。
HPLC(方法8)Rt＝4.60minMS(DCI)m/z＝364(M+H)+實施例38A1-芐氧基-11-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸甲酯 將2.20g(5.1mmol)得自實施例28A的化合物在200ml甲苯中的溶液與193mg(1.0mmol)對-甲苯磺酸水合物混合并將其在回流溫度下攪拌一整夜。冷卻至RT，然后將其真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜處理(環(huán)己烷∶乙酸乙酯3∶1)。得到1.49g(理論值的78％)所需化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.35min，MS(ESI)m/z＝376(M+H)+.
1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝3.81(s，3H)，5.17(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.28-7.55(m，7H)，7,69(m，2H).
實施例39A[(8-氰基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基)氧基]乙酸甲酯
將791mg(2.22mmol)得自實施例29A的化合物在250ml甲苯中的溶液與76mg(0.44mmol)對-甲苯磺酸水合物混合。將該混合物在回流溫度下加熱一整夜。冷卻至RT，然后將其用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并將其真空濃縮。將所得的產(chǎn)物不進行進一步純化地進行反應。
LC-MS(方法2)Rt＝3.02min，MS(ESI)m/z＝325(M+H)+.
實施例40A1-(芐氧基)-3-甲基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸甲酯 與實施例38A相似地由700mg(1.66mmol)得自實施例30A的化合物來進行制備。將粗品用硅膠色譜進行處理(環(huán)己烷∶乙酸乙酯3∶1)。得到448mg(理論值的67％)所需的化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.41min，MS(ESI)m/z＝390(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.32(s，3H)，3.83(s，3H)，5.16(s，2H)，6.82(s，1H)，6.92(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.40(m，3H)，7.49(m，2H)，7.71(m，2H)，10.47(s，1H).
實施例41A1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-腈 在RT下將2.9g(7.29mmol)78％濃度的3-氨基-4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]芐腈溶解于50.0ml二甲苯中，并向其中加入0.139g(0.73mmol)4-甲苯磺酸單水合物。將該混懸液在140℃下攪拌一整夜。在將該反應溶液冷卻后，將沉淀抽濾濾出并用環(huán)己烷洗滌。然后，將該沉淀混懸于甲醇中并用抽濾過濾幾次，隨后將其在高真空下干燥。得到2.33g(理論值的95％)產(chǎn)物，不需要對其進行進一步純化。
LC-MS(方法2)Rt＝3.40minMS(ESIpos)m/z＝253(M+H)+實施例42A1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
在RT下，將3.5g(8.15mmol)3-氨基-4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯溶解于50.0ml二甲苯中，向其中加入0.155g(0.82mmol)4-甲苯磺酸單水合物。將該混懸液在140℃下攪拌一整夜。在將該反應溶液冷卻后，將沉淀抽濾濾出并用環(huán)己烷洗滌。然后，將該沉淀混懸于甲醇中并抽濾幾次。在干燥后，將該殘余物用1N氫氧化鈉溶液吸收并用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。得到0.734g(理論值的24％)的產(chǎn)物并且不需要對其進行進一步純化。
LC-MS(方法2)Rt＝3.20minMS(ESIpos)m/z＝372(M+H)+實施例43A{[11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸甲酯 在RT下，將2.45g(5.83mmol)2-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基]-6-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯溶解于1400.0ml二甲苯中，向其中加入0.221g(1.17mmol)4-甲苯磺酸單水合物。將該混懸液在140℃下攪拌一整夜。在將該反應溶液冷卻后，將沉淀抽濾濾出并用環(huán)己烷洗滌。將該沉淀混懸于甲醇中并抽濾幾次濾出，隨后將其在高真空下干燥。得到0.583g(理論值的27％)產(chǎn)物并且不需要對其進行進一步純化。
LC-MS(方法4)Rt＝2.65minMS(ESIpos)m/z＝368(M+H)+
實施例44A8-氟-1-羥基二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11(10H)-酮 將1.5g(4.95mmol)5-(2-氨基-4-氟苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于20ml二甲苯和94mg(0.49mmol)對-甲苯磺酸單水合物中。將該反應混合物在120℃下攪拌一整夜，然后將其真空濃縮。將所得的殘余物在甲醇中攪拌，將所得的固體濾出并將其真空干燥。得到948mg(理論值的78％)產(chǎn)物。
HPLC(方法9)Rt＝4.47minMS(DCI)m/z＝246(M+H)+實施例45A8-氯-1-羥基二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11(10H)-酮 將919mg(2.87mmol)5-(2-氨基-4-氯苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于12ml二甲苯和55mg(0.29mmol)對-甲苯磺酸單水合物中。將該反應混合物在回流下攪拌一整夜，然后將其真空濃縮。將所得的殘余物在甲醇中攪拌，將所得的固體濾出并將其真空干燥。得到671mg(理論值的88％)產(chǎn)物。
HPLC(方法8)Rt＝4.74minMS(DCI)m/z＝262(M+H)+
實施例46A8-溴-1-羥基二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11(10H)-酮 將892mg(2.45mmol)5-(2-氨基-4-溴苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于10ml二甲苯和47mg(0.24mmol)對-甲苯磺酸單水合物中。將該反應混合物在回流下攪拌一整夜。因為該反應還不完全，再向其中加入47mg(0.24mmol)對-甲苯磺酸單水合物，并將該混合物再回流下攪拌24小時。將其在真空下濃縮，將所得的殘余物在甲醇中攪拌。將所得的固體濾出并將其在真空下干燥。得到581mg(理論值的78％)產(chǎn)物。
HPLC(方法8)Rt＝4.71minMS(DCI)m/z＝306(M+H)+實施例47A1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸 將4.32g(15.14mmol)1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-氧雜氮雜-8-甲酸甲酯溶解于33ml THF中，并且在加入0.798g(33.32mmol)位于33ml水中的氫氧化鋰后，將其在RT下攪拌一整夜。通過用1N鹽酸酸化并在真空下除去大部分溶劑來對該混合物進行后處理。將沉淀抽濾濾出并將其在高真空下干燥。得到4.443g(定量)產(chǎn)物并且不對其進行進一步純化。
LC-MS(方法7)Rt＝2.96minMS(ESIpos)m/z＝272(M+H)+實施例48A1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸芐酯 將220mg(0.81mmol)1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸和5.0ml(49.18mmol)芐醇與16mg(0.16mmol)硫酸混合并將其在150℃下攪拌3小時。通過用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌來對該混合物進行后處理。將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。首先用制備HPLC(方法11)，然后用硅膠(流動相二氯甲烷/甲醇20∶1)進行純化。得到122mg(理論值的41％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.92minMS(ESIpos)m/z＝362(M+H)+實施例49A1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸環(huán)戊基甲基酯
將220mg(0.81mmol)1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，+][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸和5.0ml(49.18mmol)環(huán)戊基甲醇與16mg(0.16mmol)硫酸混合并將其在160℃下攪拌3小時。通過稍微濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌來對該反應混合物進行后處理。將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。將其在真空下干燥3小時，得到270mg(理論值的94％)產(chǎn)物，不需要對其進行進一步純化。
LC-MS(方法3)Rt＝4.49minMS(ESIpos)m/z＝354(M+H)+實施例50A1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸2-甲氧基乙酯 將300mg(1.11mmol)1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸和5.0ml(63.41mmol)2-甲氧基乙醇與22mg(0.22mmol)硫酸混合并將其在回流下攪拌3小時。通過稍微濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液進行洗滌來對該反應混合物進行后處理。將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。得到243mg(理論值的61％)的產(chǎn)物并且其不需要進行進一步純化。
LC-MS(方法2)Rt＝3.60minMS(ESIpos)m/z＝330(M+H)+實施例51A1-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-氧雜氮雜-8-甲酰胺 將250mg(0.92mmol)1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸、246mg(2.77mmol)N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺和11mg(0.09mmol)4-二甲基氨基吡啶溶解于6ml DMF中。將該混合物冷卻至-30℃。在該溫度下，向其中加入212mg(1.11mmol)N-乙基-N′-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使該混合物再回復至RT。將其在RT下攪拌4小時。通過用水稀釋、加入1N鹽酸并用乙酸乙酯萃取來對該混合物進行后處理。將有機相用飽和碳酸鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將粗品用硅膠色譜進行處理(流動相.乙酸乙酯)。得到100mg(理論值的30％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝4.00minMS(ESIpos)m/z＝343(M+H)+實施例52A1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸
將110mg(0.18mmol)1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯溶解于5ml四氫呋喃中，在RT下，向其中加入0.20ml(0.20mmol)1N氟化四-正-丁基銨溶液，然后將該混合物在RT下攪拌一整夜。將其與少量水混合，并在加入1ml 1N鹽酸后，將其在RT下濃縮。用制備HPLC(方法11)對該殘余物進行純化。得到95mg(理論值的100％)產(chǎn)物。
HPLC(方法7)Rt＝3.60minMS(ESIpos)m/z＝500(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.34(s，9H)，1.39(s，9H)，4.52-4.81(m，4H)，6.82(d，1H)，7.00(d，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.77(dd，1H)，7.93(s，1H).
實施例53A[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-氰基-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯
在RT下，將1.70g(6.74mmol)1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-腈溶解于20ml DMF中，向其中加入5.45ml(26.96mmol)溴乙酸叔-丁酯和2.794g(20.22mmol)碳酸鉀。將該混合物在RT下攪拌10分鐘，在50℃下攪拌1小時和在70℃下攪拌5小時。通過用大量水稀釋并用乙酸乙酯萃取三次來對該混合物進行后處理。將有機相用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并將其真空濃縮。得到3.76g(定量)產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.95minMS(ESIpos)m/z＝481(M+H)+實施例54A1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯 在RT下，將0.70g(1.88mmol)1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯溶解于8ml DMF中，向其中加入0.84ml(4.15mmol)溴乙酸叔-丁酯和0.521g(3.77mmol)碳酸鉀。將該混合物在RT下攪拌10分鐘，然后將其在50℃下攪拌一整夜。通過用大量水稀釋并用乙酸乙酯萃取三次來對該混合物進行后處理。將有機相用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并將其真空濃縮。將殘余物用制備HPLC(方法11)純化。得到209mg(理論值的15％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝4.90minMS(ESIpos)m/z＝600(M+H)+實施例55A[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-11-氧代-8-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯 在RT下，將670mg(2.27mmol)1-羥基-8-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11(10H)-酮溶解于20ml DMF中并向其中加入1.835ml(9.08mmol)溴乙酸叔-丁酯和627mg(4.54mmol)碳酸鉀。將該混合物在RT下攪拌10分鐘，然后將其在70℃下攪拌一整夜。通過用大量水稀釋并用乙酸乙酯萃取三次來對該混合物進行后處理。將有機相用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行處理(流動相二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1)。得到1.185g(理論值的99％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝4.00minMS(ESIpos)m/z＝524(M+H)+實施例56A[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-氟-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯
將938mg(3.83mmol)8-氟-1-羥基二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11(10H)-酮溶解于6ml無水DMF中，向其中加入1.59g(11.48mmol)無水碳酸鉀。在將其RT攪拌的同時，向其中加入1.87g(9.56mmol)溴乙酸叔-丁酯。將該混合物在RT下攪拌一整夜。通過用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌兩次和用飽和氯化鈉溶液洗滌一次來對該混合物進行后處理。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。得到2g(定量)粗產(chǎn)物并且不需要對其進行進一步純化。
HPLC(方法9)Rt＝5.17minMS(ESIpos)m/z＝474(M+H)+實施例57A[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-氯-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯 將660mg(2.52mmol)8-氯-1-羥基二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11(10H)-酮溶解于6ml無水DMF中，向其中加入1.05g(7.57mmol)無水碳酸鉀。在將其在RT下進行攪拌的同時，向其中加入1.23g(6.31mmol)溴乙酸叔-丁酯。將該混合物在室溫下攪拌一整夜。通過用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌兩次和用飽和氯化鈉溶液洗滌一次來對其進行后處理。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。得到1.25g(定量)粗產(chǎn)物并且不需要對其進行進一步純化。
HPLC(方法9)Rt＝5.24minMS(DCI)m/z＝490(M+H)+實施例58A[8-溴-1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯 將566mg(1.85mmol)8-溴-1-羥基二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11(10H)-酮溶解于10ml無水DMF中并向其中加入766mg(5.55mmol)無水碳酸鉀。在將其在RT下攪拌的同時，向其中加入901mg(4.62mmol)溴乙酸叔-丁酯。將該混合物在RT下攪拌一整夜。通過在真空下除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯吸收并用水洗滌三次來對其進行后處理。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。得到1.02g(定量)粗產(chǎn)物并且不需要對其進行進一步純化。
HPLC(方法8)Rt＝5.34MS(ESIpos)m/z＝534(M+H)+實施例59A
1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸芐酯 在RT下，將105mg(0.291mmol)1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸芐酯溶解于3ml DMF中并向其中加入0.129ml(0.64mmol)溴乙酸叔-丁酯和80mg(0.58mmol)碳酸鉀。將該混合物在RT下攪拌10分鐘，然后將其在50℃下攪拌一整夜。通過用大量水稀釋并用乙酸乙酯萃取三次來對該反應混合物進行后處理。將有機相用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并將其真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行處理(流動相二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)。得到123mg(理論值的71％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝4.21minMS(ESIpos)m/z＝590(M+H)+實施例60A1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸環(huán)戊基甲酯
在RT下，將265mg(0.75mmol)1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸環(huán)戊基甲酯溶解于3ml DMF中并向其中加入0.333ml(1.65mmol)溴乙酸叔-丁酯和207mg(1.50mmol)碳酸鉀。將該混合物在RT下攪拌10分鐘，然后將其在50℃下攪拌一整夜。通過用大量水稀釋并用乙酸乙酯萃取三次來對該混合物進行后處理。將有機相用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并將其真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行處理(流動相二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)。得到260.0mg(理論值的59％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝4.93minMS(ESIpos)m/z＝582(M+H)+實施例61A1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸2-甲氧基乙酯
在RT下，將225mg(0.68mmol)1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并-[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸2-甲氧基乙酯溶解于3ml DMF中并向其中加入0.28ml(1.37mmol)溴乙酸叔-丁酯和189mg(1.37mmol)碳酸鉀。將該混合物在RT下攪拌10分鐘，然后將其在50℃下攪拌一整夜。通過用大量水稀釋并用乙酸乙酯萃取三次來對該混合物進行后處理。將有機相用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并將其真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行處理(流動相二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)。得到248mg(理論值的61％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝4.00minMS(ESIpos)m/z＝558(M+H)+實施例62A[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-羰基}-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]甲酸叔-丁酯 在RT下，將85mg(0.25mmol)1-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酰胺溶解于6mlDMF中并向其中加入0.11ml(0.55mmol)溴乙酸叔-丁酯和69mg(0.50mmol)碳酸鉀。將該混合物在RT下攪拌10分鐘，然后將其在50℃下攪拌一整夜。通過用大量水稀釋、用乙酸乙酯萃取三次并用氯化鈉溶液洗滌來對該混合物進行后處理。將有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)掉溶劑，并將殘余物干燥。得到136.0mg(理論值的94％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝4.30minMS(ESIpos)m/z＝571(M+H)+實施例63A[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-[(二乙基氨基)羰基]-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯 將75mg(0.150mmol)1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸溶解于28mg(0.23mmol)DMAP中并在RT下向其中加入114mg(0.30mmol)位于4ml DMF中的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽，然后向其中加入0.031ml(0.30mmol)二乙胺。將該混合物在RT下攪拌一整夜。通過用水稀釋并用乙酸乙酯對其進行萃取來對該反應混合物進行后處理。將有機相用碳酸鈉溶液和氯化鈉溶液各洗滌一次。將有機相用硫酸鎂干燥并將其真空濃縮。將殘余物用硅膠粉抽濾(流動相乙酸乙酯)并將其真空濃縮。得到74mg(理論值的85％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝4.24minMS(ESIpos)m/z＝555(M+H)+實施例64A1-芐氧基-10-(2-叔-丁氧基乙基)-11-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f][1，4]-氧雜氮雜-8-甲酸甲酯
向300mg(0.8mmol)得自實施例38A的化合物在0.6ml DMF/12ml1，4-二噁烷中的溶液中相繼加入255mg(1.2mmol)2-叔-丁氧基乙基溴、276mg(2.0mmol)碳酸鉀和26.5mg(0.16mmol)碘化鉀。將該混合物在60℃的油浴溫度下攪拌1小時，然后將其在回流溫度下攪拌30小時。冷卻至RT，然后將其用100ml二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥并將其真空濃縮。得到411mg(理論值的95％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.37min，MS(ESI)m/z＝476(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(s，9H)，3.58(m，2H)，3.79(m，1H)，3.81(s，3H)，4.35(m，1H)，5.10(d，1H)，5.19(d，1H)，6.96(d，1H)，7.04(d，1H)，7.28-7.49(m，7H)，7.77(d，1H)，8.59(s，1H).
實施例65A{[10-(2-叔-丁氧基乙基)-8-氰基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸甲酯
與實施例64A相似地由125mg(0.39mmol)得自實施例39A的化合物和123mg(0.58mmol)叔-丁氧基乙基溴進行制備。將粗品用硅膠色譜進行處理(環(huán)己烷∶乙酸乙酯3∶1)。得到68mg(理論值的41％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法5)Rt＝3.38min，MS(ESI)m/z＝425(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.05(s，9H)，3.42(m，1H)，3.58(m，1H)，3.68(s，3H)，4.13(m，2H)，6.85(d，1H)，7.01(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.70(d，1H)，8.36(s，1H).
實施例66A1-(芐氧基)-10-(2-叔-丁氧基乙基)-3-甲基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸甲酯 與實施例64A相似地由428mg(1.10mmol)得自實施例40A的化合物和398mg(1.65mmol)叔-丁氧基乙基溴來進行制備。得到295mg(理論值的55％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝4.33min，MS(ESI)m/z＝490(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.05(s，9H)，2.31(s，3H)，3.58(m，2H)，3.62(m，2H)，3，81(s，3H)，3.82(m，1H)，4.33(m，1H)，5.08(d，1H)，5.14(d，1H)，6.81(s，1H)，6.90(s，1H)，7.27-7.48(m，6H)，7.76(d，1H)，8.58(s，1H).
實施例67A({10-[(5-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-8-氰基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基}氧基)乙酸甲酯 與實施例64A相似地由186mg(0.57mmol)得自實施例39A的化合物和120mg(0.69mmol)5-叔-丁基-3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑來進行制備。用制備HPLC(方法11)對粗品進行分離。得到28mg(理論值的10％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.01min，MS(ESI)m/z＝463(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(s，9H)，3.63(s，3H)，4.82(d，1H)，4.87(d，1H)，5.31(d，1H)，5.49(d，1H)，6.87(d，1H)，7.04(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.73(d，1H)，8.31(s，1H).
實施例68A{[8-氰基-10-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸甲酯 與實施例64A相似地由224mg(0.69mmol)得自實施例39A的化合物和171mg(0.83mmol)1-溴-4，4-二甲基-2-戊酮來進行制備。將粗品用硅膠色譜進行處理(環(huán)己烷∶乙酸乙酯5∶1)。得到111mg(理論值的37％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.37min，MS(ESI)m/z＝437(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(s，9H)，2.36(d，1H)，2.43(d，1H)，3.67(s，3H)，4.81(s，2H)，4.91(s，2H)，6.87(d，1H)，7.04(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.71(s，1H)，7.87(d，1H).
實施例69A(R，S)-2-[8-氰基-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]丙酸叔-丁酯
將267mg(0.82mmol)得自實施例39A的化合物和206mg(0.99mmol)2-溴丙酸甲酯在20ml DMF中的溶液與227mg(1.65mmol)碳酸鉀混合并將其在RT下攪拌一整夜。再向其中各加入3當量碳酸鉀和2-溴丙酸甲酯并將該混合物再在RT下攪拌一整夜。向其中加入20ml 1 M鹽酸，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將所合并得的萃取物用硫酸鎂干燥并將其真空濃縮。將粗品用硅膠色譜進行處理(環(huán)己烷∶乙酸乙酯3∶1)。得到250mg(理論值的67％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.32min，MS(ESI)m/z＝475(M+Na)+.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.35(s，9H)，1.63+1.67(2xd，3H)，3.66(s，3H)，4.62+4.89(2xq，1H)，4.82(s，2H)，6.88(d，1H)，7.03(d，1H)7.45(dd，1H)，7.59(m，1H)，7.75(m，1H)，7.90+7.95(2xs，1H).
實施例70A10-(2-叔-丁氧基乙基)-1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸甲酯 將394mg(0.83mmol)得自實施例64A的化合物在15ml乙醇中的溶液與66mg 10％鈀披活性炭混合。將該混懸液在氫氣氣氛下在大氣壓下攪拌20小時。然后，將其用硅藻土過濾，用20ml乙醇洗滌并將其真空濃縮。得到227mg(理論值的68％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.69min，MS(ESI)m/z＝386(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-DMSO-d6)δ＝1.10(s，9H)，3.71(m，2H)，3.85(s，3H)，4.07(m，2H)，6.75(d，1H)，6.82(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.80(d，1H)，8.51(s，1H)，10.3(s，br，1H).
實施例71A10-(2-叔-丁氧基乙基)-1-羥基-3-甲基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-氧雜氮雜-8-甲酸甲酯 將265mg(0.54mmol)得自實施例66A的化合物在24ml乙醇和乙酸乙酯1∶1的混合物中的溶液與58mg 10％鈀披活性炭和205mg(3.3mmol)甲酸銨混合。將該混合物在回流溫度下攪拌2小時。在將其冷卻至RT后，將其用硅藻土過濾并用乙醇洗滌。將易揮發(fā)性的組分冷凝出來，然后用乙酸乙酯吸收并用水洗滌幾次。將有機相用硫酸鎂干燥并將其真空濃縮。得到222mg(理論值的99％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.38min，MS(ESI)m/z＝400(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(s，9H)，2.23(s，3H)，3.71(m，2H)，3.83(s，3H)，4.10(m，2H)，6.61(s，1H)，6.68(s，1H)，7.43(d，1H)，7.82(d，1H)，8.49(s，1H)，10.3(s，br，1H).
實施例72A1-[2-(芐氧基)-2-氧代乙氧基]-10-(2-叔-丁氧基乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸甲酯 與實施例7A相似地由211mg(0.55mmol)得自實施例70A的化合物和125mg(0.55mmol)溴乙酸芐酯來進行制備。用硅膠色譜進行純化(二氯甲烷∶甲醇1∶0至3∶1)，得到279mg(理論值的85％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝4.08min，MS(ESI)m/z＝534(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(s，9H)，3.53(m，2H)，3.75(m，1H)，3.82(s，3H)，4.37(m，1H)，4.86(d，1H)，4.91(d，1H)，5.12(s，2H)，6.86(d，1H)，7.00(d，1H)，7.27(s，5H)，7.38(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.76(d，1H)，8.52(s，1H).
實施例73A1-[2-(芐氧基)-2-氧代乙氧基]-10-(2-叔-丁氧基乙基)-3-甲基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸甲酯
與實施例7A相似地由93mg(0.48mmol)得自實施例71A的化合物和140mg(0.58mmol)溴乙酸芐酯來進行制備。用硅膠柱色譜進行純化(二氯甲烷∶甲醇1∶0至3∶1)，得到241mg(理論值的92％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.72min，MS(ESI)m/z＝548(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(s，9H)，2.23(s，3H)，3.55(m，2H)，3.75(m，1H)，3.83(s，3H)，4.25(m，1H)，4.87(s，2H)，5.12(s，2H)，6.65(s，1H)，6.83(s，1H)，7.29(s，5H)，7.39(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.76(d，1H)，8.52(s，1H).
實施例74A1-羥基-11-氧代-10-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸2-甲氧基乙酯 在RT下，將150mg(0.46mmol)1-羥基-11-氧代-10，11-二氫二苯并-[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸2-甲氧基乙酯溶解于6ml DMF中并向其中加入0.097ml(0.46mmol)1-(溴乙?；?哌啶和126mg(0.91mmol)碳酸鉀。將該混合物在RT下攪拌10分鐘，然后將其在50℃攪拌一整夜。通過用1ml水進行稀釋并用制備HPLC進行純化(方法11)來對該反應溶液進行后處理。得到66mg(理論值的27％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.59minMS(ESIpos)m/z＝455(M+H)+實施例75A
1-[2-(芐氧基)-2-氧代乙氧基]-11-氧代-10-[2-氧代-2-(1-哌啶基)-乙基]-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸2-甲氧基乙酯 在RT下，將62mg(0.12mmol；純度為87％)1-羥基-11-氧代-10[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸2-甲氧基乙酯溶解于6ml DMF中并向其中加入0.042ml(0.18mmol)溴乙酸芐酯和33mg(0.24mmol)碳酸鉀。將該混合物在RT下攪拌10分鐘，然后將其在50℃下攪拌一整夜。通過用1ml水稀釋并用制備HPLC進行純化(方法11)來對該混合物進行后處理。得到55.0mg(理論值的71％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝4.30minMS(ESIpos)m/z＝603(M+H)+實施例76A{[10-[(5-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸甲酯
在RT下，將94mg(0.26mmol){[11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氫二苯并[b，f] [1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸甲酯溶解于5ml DMF中并向其中加入89mg(0.51mmol)5-叔-丁基-3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑和71mg(0.51mmol)碳酸鉀。將該混合物在RT下攪拌10分鐘，然后將其在50℃下攪拌2小時。通過用水/乙腈稀釋并用制備HPLC(方法11)純化來對該混合物進行后處理，得到103mg(理論值的79％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.90minMS(ESIpos)m/z＝506(M+H)+實施例77A{[10-(2-叔-丁氧基乙基)-11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸甲酯 在RT下，將94mg(0.26mmol){[11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸甲酯溶解于0.2ml DMF和4.0ml二噁烷的混合物中并向其中加入71mg(0.51mmol)碳酸鉀和8.5mg(0.05mmol)碘化鉀。將該混合物在60℃下攪拌1小時，然后向其中加入93mg(0.51mmol)2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷。將該混合物在100℃下攪拌一整夜，然后再向其中加入93mg(0.51mmol)2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷并將該混合物在100℃下再攪拌一整夜。對于后處理而言，用制備HPLC(方法11)對該反應溶液進行純化。得到33.0mg(理論值的27％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝4.00minMS(ESIpos)m/z＝468(M+H)+實施例78A{[10-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙基]-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸 向35mg(0.071mmol)位于3ml二氯甲烷中的得自實施例9A的化合物中加入10mg(0.14mmol)叔-丁基胺和4.4(0.035mmol)二甲基氨基吡啶以及20mg(0.11mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。在將其在室溫下攪拌一整夜后，在減壓下除去溶劑，將殘余物用制備HPLC(方法11)純化，得到14mg(理論值的37％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.9min，MS(ESI)m/z＝547(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.27(s，9H)，3.85(s，3H)，4.65(AB-信號，2H)，4.90(AB-信號，2H)，5.17(s，2H)，6.89(s，1H)，7.05(s，1H)，7.32(s，4H)，7.44(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.96(d，1H).
實例性實施方案實施例1{[10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸 向位于3ml氯仿中的0.10g(0.19mmol)得自實施例5A的化合物中加入2.1mg三甲基甲硅烷基氯化物(0.020mmol)和2.9mg碘化鈉(0.020mmol)并將該混合物在回流下加熱一整夜。將該混合物用20ml乙酸乙酯稀釋并將其用1N鹽酸萃取三次，每次使用20ml鹽酸。將有機相用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑得到一種殘余物，將其用制備HPLC純化(方法11)，得到75mg(理論值的84％)產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z＝458(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMOS-d6)δ＝1.38(s，9H)，3.84(s，3H)，4.56(s，2H)，4.68(s，2H)，6.80(d，1H)，6.97(d，1H)，7.42(t，1H)，7.50(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.96(d，1H).
實施例210-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-1-(羧基甲氧基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸
將0.27g(0.53mmol)位于2.5ml甲醇中的得自實施例5A的化合物與30mg(0.53mmol)氫氧化鉀混合并將其在室溫下攪拌4小時。將該混合物傾倒到15ml乙酸乙酯中并用1N氫氧化鈉溶液萃取三次，每次使用20ml氫氧化鈉溶液。水相用濃鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取三次，每次用20ml乙酸乙酯。將有機相用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑后，得到0.17g(理論值的65％)產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z＝444(M+H)+.
1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝1.38(2，9H)，4.64-4.74(m，4H)，6.84(d，1H)，7.01(d，1H)，7.40-7.51(m，2H)，7.79(dd，1H)，7.95(d，1H)，13.0 br.s，2H).
實施例3[1-(羧基甲氧基)-8-(甲氧基羰基)-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸 將0.10g(0.19mmol)位于3ml二氯甲烷中的得自實施例5A的化合物與60μl(88mg，0.78mmol)三氟醋酸混合并將其在室溫下攪拌兩天。將該混合物傾倒到15ml乙酸乙酯中并用每次用20ml 1N鹽酸對其萃取三次。將有機相用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到一種殘余物，用制備HPLC對其進行純化(方法11)，得到26mg(理論值的32％)產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z＝402(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.84(s，3H)，4.55-4.85(m，4H)，6.83，(d，1H)，7.01(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.98(d，1H)，13.0(br.s，2H).
實施例41-(羧基甲氧基)-10-(羧基甲基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-氧雜氮雜-8-甲酸 將50mg(0.10mmol)位于1ml二噁烷和300μl水中的得自實施例5A的化合物與11mg(0.19mmol)氫氧化鉀混合并將其在室溫下攪拌一整夜。將該混合物傾倒到10ml乙酸乙酯中并將其每次用10ml1N鹽酸萃取三次。將有機相用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將殘余物用制備HPLC純化(方法11)，得到12mg(理論值的29％)產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z＝388(M+H)+.
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ＝4.5-4.8(m，4H)，6.83(d，1H)，7.00(d，1H)，7.41-7.49(m，2H)，7.78(dd，1H)，7.95(d，1H)，13.1(br.s，3H).
實施例5(R，S)-{[10-(2-叔-丁氧基-1-甲基-2-氧代乙基)-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸
將16mg(0.03mmol)位于1ml THF中的得自實施例7A的化合物在氬氣下與1.5mg 10％鈀披活性炭混合并將其在氫氣氣氛下攪拌2小時。將該混合物用硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌，并將其真空濃縮。得到10mg(理論值的71％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.7min，MS(ESI)m/z＝472(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.36，1.40(2xs，9H)，1.48，1.52(2xd，3H)，3.83(s，3H)，4.70(s，2H)，4.89(m，1H)，6.82(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.82(d，1H)，7.85(s，1H)，13.05(sbr，1H).
實施例6{[10-{2-[叔-丁基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸 用實施例5所述的方法由75mg(0.13mmol)得自實施例10A的化合物獲得一種固體，將其用二氯甲烷/乙醚結晶。得到28mg(理論值的45％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.47min，MS(ESI)m/z＝471(M+H)+.
實施例7({8-(甲氧基羰基)-10-[2-(新戊氧基)-2-氧代乙基]-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基}氧基)乙酸 用實施例5所述的方法由60mg(0.11mmol)得自實施例11A的化合物獲得一種固體，將其用乙醚結晶。得到30mg(理論值的60％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.70min，MS(ESI)m/z＝472(M+H)+.
實施例8{[10-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸
將284mg(0.52mmol)得自實施例13A的化合物在26ml乙酸乙酯∶乙醇1∶1中的溶液在氬氣下與197mg(3.1mmol)甲酸銨和111mg10％鈀披活性炭混合。將該混合物在80℃的油浴溫度下攪拌3小時，使之冷卻至RT并用硅藻土過濾。將濾液用乙酸乙酯稀釋并用0.1M鹽酸洗滌。將所合并的有機相用硫酸鎂干燥并將其真空濃縮。得到222mg(理論值的80％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.59min，MS(ESI)m/z＝456(M+H)+.
1H-MR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.02(s，9H)，2.38(d，1H)，2.52(d，1H)，3.82(s，3H)，4.69(s，2H)，4.78(d，1H)，4.99(d，1H)，6.81(d，1H)，7.01(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.79(m，2H)，12.97(s，br，1H).
實施例9(R，S)-1-{[10-(2-(4，4-二甲基-2-羥基戊基)-2-氧代乙基)-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸
在24小時內(nèi)，分成幾份地向50mg(0.11mmol)得自實施例8的化合物在2ml甲醇中的溶液中加入35mg氫氧化鈉。在完全反應后，向其中加入20ml乙酸乙酯，將該溶液用水洗滌，并將所合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥。在真空下除去易揮發(fā)性組分后，將殘余物用硅膠色譜進行處理(乙酸乙酯∶環(huán)己烷1∶1)。得到18mg(理論值的35％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.25min，MS(ESI)m/z＝458(M+H)+.
實施例10{[10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-氰基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-氧雜氮雜-1-基]氧基]乙酸 在RT下，將100mg(0.21mmol)[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-氰基-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯溶解于5ml三氯甲烷中并向其中加入22mg(0.21mmol)氯代三甲基硅烷和31mg(0.21mmol)碘化鈉。將該混合物在回流下攪拌一整夜。在冷卻后，將其用二氯甲烷稀釋并向其中加入1ml 1N鹽酸。將該反應混合物在真空下濃縮。將殘余物溶解于DMSO中并用制備HPLC對其進行純化(方法11)。得到36mg(理論值的40％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.41minMS(ESIpos)m/z＝425(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.34(s，9H)，4.49-4.88(m，4H)，6.86(d，1H)，7.02(d，1H)，7.46(t，1H)，7.58(d，1 H)，7.73(d，1H)，8.01(s，1H)，13.00(sbr，1H).
實施例11[(10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-8-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基)氧基]乙酸 在RT下，將70mg(0.12mmol)1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯溶解于3ml三氯甲烷中并向其中加入13mg(0.12mmol)氯代三甲基硅烷和17mg(0.12mmol)碘化鈉。將該混合物在回流下攪拌3小時。冷卻，然后用二氯甲烷稀釋并向其中加入1ml 1N鹽酸。將該反應混合物真空濃縮。將殘余物溶解于DMSO中并用制備HPLC純化(方法11)。得到36mg(理論值的56％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝4.26minMS(ESIpos)m/z＝544(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.01(s，9 H9，1.01(t，2H)，1.35(s，9H)，4.31(t，2H)，4.49-4.71(m，4H)，6.80(d，1H)，6.96(d，1H)，7.36-7.48(m，2H)，7.74(dd，1H)，7.89(s，1H)，12.94(sbr，1H).
實施例12{[10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸
在RT下，將200mg(0.38mmol)[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-11-氧代-8-三氟甲基)二苯并[b，f)[1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯溶解于5ml三氯甲烷中并在氬氣下向其中加入42mg(0.38mmol)氯代三甲基硅烷和57mg(0.38mmol)碘化鈉。將該反應混合物在回流下攪拌一整夜。冷卻，然后用二氯甲烷稀釋并向其中加入1ml氯化銨溶液。將該反應混合物在真空下濃縮。將殘余物溶解于乙腈中并用制備HPLC純化(方法11)。得到130mg(理論值的72％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝4.20minMS(ESIpos)m/z＝468(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(s，9H)，4.59-4.84(m，4H)，6.86(d，1H)，7.03(d，1H)，7.45(t，2H)，7.60(s，2H)，7.84(s，1H)，13.00(sbr，1H)實施例13{[10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-氟-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸
將150mg(0.32mmol)[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-氟-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯溶解于5ml無水氯仿中，在加入10.3mg(0.1mmol)氯代三甲基硅烷和14.3mg(0.1mmol)碘化鈉后，將其在回流下攪拌一整夜。然后，將該混合物用二氯甲烷稀釋并用1N鹽酸洗滌一次。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。用制備HPLC純化(方法11)。得到57.8mg(理論值的43％)產(chǎn)物。
HPLC(方法8)Rt＝4.52minMS(DCI)m/z＝418(M+H)+1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.52(s，9H)，4.31(d，1H)，4.79(s，2H)，4.81(d，1H)，6.84(d，1H)，6.89-7.00(m，3H)，7.23(m，1H)，7.45(t，1H)，12.62(sbr，1H)實施例14{[1O-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-氯-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸 將200mg(0.41mmol[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-氯-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯溶解于5ml無水氯仿中，在加入22.2mg(0.2mmol)氯代三甲基硅烷和30.6mg(0.2mmol)碘化鈉后，將其在回流下攪拌7小時。然后，將該混合物用二氯甲烷稀釋并用1N鹽酸洗滌一次。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。用制備HPLC純化(方法11)。得到90mg(理論值的51％)產(chǎn)物。
HPLC(方法8)Rt＝4.62minMS(DCI)m/z＝434(M+H)+
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝1.51(s，9H)，4.34(d，1H)，4.76-4.78(m，3H)，6.84(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.18-7.23(m，3H)，7.44(t，1H)，12.6(sbr，1H)實施例15[8-溴-1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸 將100mg(0.19mmol)[8-溴-1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯溶解于2ml無水氯仿中，在加入2.1mg(0.02mmol)氯代三甲基硅烷和28mg(0.19mmol)碘化鈉后，將其在回流下攪拌7小時。將該混合物用二氯甲烷稀釋并用1N鹽酸洗滌一次。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。用制備HPLC純化(方法11)。得到48mg(理論值的53％)產(chǎn)物。
HPLC(方法9)Rt＝4.74minMS(DCI)m/z＝478(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(s，9H)，4.59(d，1H)，4.71-4.79(m，3H)，6.83(d，1H)，6.98(d，1H)，7.31-7.48(m，3H)，7.69(d，1H)，13.06(sbr，1H)實施例16{[8-[(芐氧基)羰基]-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸
在RT下，將100mg(0.17mmol)1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸芐酯溶解于3ml三氯甲烷中并向其中加入18mg(0.17mmol)氯代三甲基硅烷和25mg(0.17mmol)碘化鈉。將該混合物在回流下攪拌4小時。冷卻，然后用二氯甲烷稀釋并加入1ml 1N鹽酸。將該反應混合物真空濃縮。將殘余物溶解于乙腈中并將其用制備HPLC純化(方法11)。得到36mg(理論值的56％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝4.17minMS(ESIpos)m/z＝534(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(s，19H)，4.50-4.76(m，4H)，5.33(dd，2H)，6.83(d，1H)，7.01(d，1H)，7.31-7.54(m，7H)，7.85(dd，1H)，7.98(d，1H)，13.08(sbr，1H).
實施例17({10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-[(環(huán)戊基甲氧基)羰基]-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基}氧基)乙酸
在RT下，將150mg(0.26mmol)1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸環(huán)戊基甲酯溶解于3ml三氯甲烷中，并向其中加入28mg(0.26mmol)氮代三甲基硅烷和39mg(0.26mmol)碘化鈉。將該混合物在回流下攪拌2小時。冷卻，然后用二氯甲烷稀釋并加入1ml 1N鹽酸。將該反應混合物真空濃縮。將殘余物溶解于乙腈中并用制備HPLC純化(方法11)。得到104mg(理論值的76％.)產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝4.13minMS(ESIpos)m/z＝526(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.12-1.81(m，17H)，2.19-2.43(m，1h)，4.15(t，2H)，4.52-4.79(m，4H)，4.52-4.74(m，4H)，6.84(d，1H)，7.01(d，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.79(dd，1H)，7.82(d，1H)，12.98(sbr，1H).
實施例18({10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基}氧基)乙酸
在RT下，將100mg(0.18mmol)-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸2-甲氧基乙酯溶解于3ml三氯甲烷中，向其中加入19mg(0.18mmol)氯代三甲基硅烷和27mg(0.18mmol)碘化鈉。將該混合物在回流下攪拌一整夜。冷卻，然后用二氯甲烷稀釋并加入1ml 1N鹽酸。將該反應混合物真空濃縮。將殘余物溶解于乙腈中并用制備HPLC純化(方法11)。得到80mg(理論值的88％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.47minMS(ESIpos)m/z＝502(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6δ＝1.40(s，9H)，3.34(s，3H)，3.63(t，3H)，4.31-4.45(m，2H)，4.52-4.74(m，4H)，6.85(d，1H)，7.01(d，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.80(dd，1H)，7.95(s，01)，12.97(sbr，1H).
實施例19[(10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]羰基}-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基)氧基]乙酸 在RT下，將150.0mg(0.263mmol)[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]羰基}-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯溶解于6ml三氯甲烷中并向其中加入29mg(0.26mmol)氯代三甲基硅烷和39mg(0.26mmol)碘化鈉。將該混合物在回流下攪拌4小時。冷卻，然后用二氯甲烷稀釋并加入1ml水。將該反應混合物真空濃縮。將殘余物溶解于乙腈中并用制備HPLC純化(方法11)(柱材料YMC GEL ODS AQ S 5/15μm；流動相乙腈-水梯度10∶90→90∶10；水+0.1％鹽酸)。最后，用硅膠粉進行純化(流動相二氯甲烷/甲醇5∶1)。得到50mg(理論值的36％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.19minMS(ESIpos)m/z＝515(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(s，9H)，2.82-4.79(m，10H)，4.47-4.78(m，4H)，6.78(d，1H)，6.96(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.36-7.50(m，3H).
實施例20({10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-[(二乙基氨基)羰基]-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基}氧基)乙酸 在RT下，將59mg(0.11mmol)1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-[(二乙基氨基)-羰基]-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯溶解于6ml三氯甲烷中并向其中加入12mg(0.11mmol)氯代三甲基硅烷和16mg(0.11mmol)碘化鈉。將該混合物在回流下攪拌4小時。冷卻，然后用二氯甲烷稀釋并加入1ml 1N鹽酸。將該反應混合物在真空下濃縮。將殘余物溶解于乙腈中并用制備HPLC純化(方法11)(流動相乙腈-水梯度10∶90→90∶10；水+0.1％鹽酸)。最后，用硅膠粉純化(流動相二氯甲烷/甲醇5∶1)。得到30mg(理論值的56％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.40minMS(ESIpos)m/z＝499(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(sbr，6H)，1.34(s，9H)，3.21-3.52(m，4H)，4.33(s，2H)，4.60(d，1H)，4.84(d，1H)，6.72(d，1H)，6.90(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.30-7.47(m，3H).
實施例21{[10-(2-叔-丁氧基乙基)-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f]-[1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸 與實施例8相似地由72mg(0.13mmol)得自實施例72A的化合物來進行制備。得到59mg(理論值的99％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.60min，MS(ESI)m/z＝444(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(s，9H)，3.58(m，1H)，3.77(m，1H)，3.82(s，3H)，3.85(m，1H)，4.20(m，1H)，4.62(s，2H)，6.68(d，1H)，6.88(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.77(d，1H)，8.49(s，1H).
實施例2210-(2-叔-丁氧基乙基)-1-(羧基甲氧基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸
與實施例2的步驟相似地由28mg(0.06mmol)得自實施例21的化合物和0.09ml(0.18mmol)2 M氫氧化鋰溶液來進行制備。得到23mg(理論值的84％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝2.69min，MS(ESI)m/z＝430(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(s，9H)，3.55(m，1H)，3.72(m，1H)，3.88(m，1H)，4.21(m，1H)，4.71(s，2H)，6.83(d，1H)，6.99(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.76(d，1H)，8.45(s，1H)，13.03(s，br，1H).
實施例23{[10-(2-叔-丁氧基乙基)-8-氰基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸 將49mg(0.12mmol)得自實施例64A的化合物在1ml THF甲醇1∶1中的溶液與0.06ml(0.12mmol)2M氫氧化鋰水溶液混合。將該混合物在60℃的油浴溫度下攪拌30分鐘并用10ml乙酸乙酯稀釋，將有機相用稀鹽酸和水進行洗滌。將其用硫酸鎂干燥并在真空下將易揮發(fā)性組分冷凝出來。得到46mg(理論值的98％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.06min，MS(ESI)m/z＝411(M+H)+.
實施例24{[10-(2-叔-丁氧基乙基)-8-(甲氧基羰基)-3-甲基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸 與實施例8相似地由270mg(0.13mmol)得自實施例73A的化合物來進行制備。得到220mg(理論值的95％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.77min，MS(ESI)m/z＝458(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.10(s，9H)，2.28(s，3H)，3.57(m，1H)，3.75(m，1H)，3.81(m，1H)，3.83(s，3H)，4.22(m，1H)，4.68(s，2H)，6.66(s，1H)，6.81(s，1H)，7.42(d，1H)，7.68(d，1H)，8.53(s，1H).
實施例25({10-[(5-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-8-氰基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基}氧基)乙酸
將23mg(0.05mmol)得自實施例67A的化合物在1ml二氯甲烷中的溶液與8.5mg(0.06mmol)三甲基甲硅烷醇鉀(potassiumtrimethylsilanolate)。將該混合物在RT下攪拌1小時并用5ml二氯甲烷稀釋，將有機相用稀鹽酸和水洗滌。將其用硫酸鎂干燥，在真空下將易揮發(fā)性組分冷凝出來。得到20mg(理論值的90％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.12min，MS(ESI)m/z＝411(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.33(s，9H)，4.72(s，2H)，5.30(d，1H)，5.50(d，1H)，6.84(d，1H)，7.02(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.73(d，1H)，8.23(s，1H).
實施例26{[8-氰基-10-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸 與實施例25相似地由107mg(0.25mmol)得自實施例68A的化合物來進行制備。得到81mg(理論值的77％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.18min，MS(ESI)m/z＝423(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(s，9H)，2.37(d，1H)，2.46(d，1H)，4.58(s，2H)，4.87(d，1H)，4.97(d，1H)，6.79(d，1H)，6.97(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.72(s，1H)，7.89(d，1H).
實施例27(R，S)-{[8-氰基-10-(2-羥基-4，4-二甲基戊基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸 與實施例9相似地由74mg(0.18mmol)得自實施例26的化合物來進行制備。將粗品用制備HPLC純化(方法11)。得到5mg(理論值的7％)所需的產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝2.82min，MS(ESI)m/z＝425(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.93，1.03(2xs，9H)，1.46(m，2H)，3.70(m，1H)，4.18(m，1H)，4.48(m，1H)，4.83(s，2H)，6.88(d，1H)，6.98(d，1H)，7.30-7.65(m，3H)，8.24(s，1H).
實施例28(R，S)-{[10-(2-叔-丁氧基-1-甲基-2-氧代乙基)-8-氰基-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基]乙酸
與實施例25相似地由40mg(0.09mmol)得自實施例69A的化合物來進行制備。將粗品用硅膠色譜進行處理(環(huán)己烷∶乙酸乙酯1∶1)。得到35mg(理論值的88％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝2.99min，MS(ESI)m/z＝439(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.36(s，9H)，1.67(d，3H)，4.52(s，2H)，4.62，4.90(2xq，1H)，6.75(d，1H)，6.96(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.58(m，1H)，7.74(m，1H)，7.88，7.93(2xs，1H).
實施例29({8-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-11-氧代-10-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基}氧基)乙酸 將40.0mg(0.066mmol)1-[2-(芐氧基)-2-氧代乙氧基]-11-氧代-10-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-8-甲酸2-甲氧基乙酯溶解于4ml乙酸乙酯/乙醇1∶1混合物中。向其中加入14mg(0.01mmol)10％鈀披碳和25mg(0.40mmol)甲酸銨，并將該混合物在80℃下攪拌3小時。在將該混合物冷卻后，將催化劑用硅藻土濾出并用乙醇洗滌。在真空下除去溶劑，將殘余物用5ml三氯甲烷吸收，并向其中加入1ml 1N鹽酸。用硫酸鈉筒抽濾，然后將其真空濃縮。得到34mg(理論值的99％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.22minMS(ESIpos)m/z＝513(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.38-1.72(m，6H)，3.11-3.71(m，6H)，4.37(d，2H)，4.58-5.12(m，4H)，6.79(d，1H)，6.98(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.31-7.54(m，2H)，7.78(dd，1H)，7.91(s，1H)，13.02(sbr，1H)實施例30{[10-[(5-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸 在RT下，將80mg(0.158mmol){[10-[(5-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸甲酯溶解于8ml THF中并向其中加入5mg(0.19mmol)溶解于1ml水中的氫氧化鋰。將該反應混合物在RT下攪拌3小時，然后用制備HPLC純化(方法11)。得到60mg(理論值的77％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.80minMS(ESIpos)m/z＝492(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.32(s，9H)，4.70(d，2H)，5.40(dd，2H)，6.84(d，1H)，7.02(d，1H)，7.45(t，1H)，7.60(s，2H)，8.10(s，1H)，12.98(sbr，1H)實施例31{[10-(2-叔-丁氧基乙基)-11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸 在RT下，將32mg(0.07mmol){[10-(2-叔-丁氧基乙基)-11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基]乙酸甲酯溶解于5ml THF中并向其中加入2mg(0.08mmol)溶解于1ml水中的氫氧化鋰。將該反應混合物在RT下攪拌1小時，然后用制備HPLC純化(方法11)。得到26mg(理論值的83％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.50minMS(ESIpos)m/z＝454(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.06(s，9H)，3.39-3.99(m，3H)，4.15-4.35(m，1H)，4.71(s，1H)，6.84(d，1H)，6.98(d，1H)，7.37-7.57(m，3H)，8.33(s，1H)，13.02(sbr，1H).
實施例32{[10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸
與實施例1相似地用1-氟-2-硝基苯作為起始材料來進行制備。
MS(ESI)m/z＝400.0(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.37(s，9H)，4.54-4.72(m，4H)，6.81(d，1H)，6.97(d，1H)，7.17-7.30(m，2H)，7.33-7.45(m，3H).
實施例33({10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-[(異丙基氨基)羰基]-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基}氧基)乙酸 與實施例1相似地用4-氯-N-異丙基-3-硝基苯甲酰胺作為起始材料來進行制備。
MS(ESI)m/z＝458.2(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.11-1.17(m，6H)，1.37(s，9H)，4.04.(mc，1H)，4.21(s，2H)，4.69(AB-信號，2H)，6.70(d，1H)，6.86(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.78(d，1H)，8.20(d，1H).
實施例343-{[10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基]丙酸 將0.10g(0.25mmol)位于3ml二甲基甲酰胺中的得自實施例3A的化合物與20mg(0.28mmol)β-丙內(nèi)酯和0.038mg(0.28mmol)碳酸鉀混合并將其在60℃下加熱1小時，然后將其在室溫下攪拌一整夜。再向其中加入20mg(0.28mmol)β-丙內(nèi)酯并將其在室溫下再繼續(xù)攪拌一夜。在加入10ml乙酸乙酯和5ml水后，將有機相用10ml飽和氯化鈉溶液萃取。將有機相用硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。將殘余物用制備HPLC純化(方法11)，得到3mg(理論值的3％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.6min，MS(ESI)m/z＝472.2(M+H)+.
實施例35{[10-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙基]-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-1-基]氧基}乙酸
向14mg(0.026mmol)位于10ml四氫呋喃中的得自實施例78A的化合物中加入1.4mg鈀披碳(0.013mmol)并將該混合物在大氣壓下氫化一整夜。用硅藻土抽濾除去催化劑，剩余10.5mg(理論值的77％)產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.29min，MS(ESI)m/z＝457[M+H]+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(s，9H)，3.82(s，3H)，4.52(AB-信號，2H)，4.66(s，2H)，6.83(d，1H)，6.87(s，1H)，7.00(d，1H)，7.40-7.49(m，2H)，7.96(s，1H).
B)生理學活性評估可以用下面的試驗系統(tǒng)來表明本發(fā)明化合物適用于治療心血管病癥的適宜性由人血漿進行的可溶性形式的氨基肽酶N的分離通過用硫酸銨沉淀使人血漿(Sigma，St.Louis，USA)分級。在具有50-70％飽和度的級分中發(fā)現(xiàn)了80％以上的總氨基肽酶N活性。在將其在10000g下離心后，將該小丸重新混懸于緩沖劑T(20mM Tris-HCl，pH7.5，2mM硫酸鎂，0.1M乙二胺四乙酸和200mM氯化鈉)中。將所得的蛋白溶液再次在10000g下離心并將其在Sephadex G-25柱(Pharmacia Biotech，Uppsala，Schweden)上脫鹽。將該柱用緩沖劑T平衡。
將進行了脫鹽的級分負載到親合色譜柱上。后者是通過將單克隆抗-CD13小鼠抗體(Acris SM1070P，Bad Nauheim，德國)偶合到N-羥基琥珀酰亞胺-活化的HiTrap柱(Pharmacia Biotech，Uppsala，Schweden)上來進行制備的。將該柱用緩沖劑T平衡。
在加載樣品后，將該柱用5倍柱體積的緩沖劑T進行洗脫。用洗脫緩沖劑(100mM甘氨酸和0.5M氯化鈉，pH2.5)對所結合的氨基肽酶N進行洗脫。將洗脫液用Tris-HCl pH 9.0中和，將其等分并用液氮冷凍。
氨基肽酶N的體外測定選擇Ala-7-酰氨基-4-甲基香豆素(Bachem，Heidelberg，德國)作為氨基肽酶N的熒光基底物。
用由20mM MOPS pH 7.0，100mM氯化鈉，5mM氯化鈣，0.1％BSA，25μM底物和1-5ng/ml氨基肽酶N組成的緩沖劑來測量酶活性。將該反應在37℃下在384或1536微量滴定板形式中培養(yǎng)1-3小時。在Spectra Fluor熒光讀數(shù)器(Tecan，Crailsheim，德國)上來測量熒光。
表A表示了所選擇化合物以及IC50值。
表A

遷移試驗將人冠狀動脈血管平滑肌細胞(hCAVSMC，1.5×105個細胞/孔)(TEBU，Offenbach，德國)接種到一種6-孔板中并將其在M 231介質(生長介質)(TEBU，Offenbach，德國)中在37℃/5％二氧化碳下培養(yǎng)48小時。將該板預先用玻璃粘連蛋白(50ng/cm2)(Gibco/Invitrogen，Karlsruhe，德國)涂布。在培養(yǎng)期結束后，取出一半該融合的細胞單層。該玻璃粘連蛋白涂層的約50％留在該孔沒有細胞的區(qū)域中。
將生長介質用試驗介質MCDB-131/0.2％BSA(分子細胞發(fā)育生物學(MCDB)；基礎培養(yǎng)基(BSA))(Gibco/Invitrogen，Karlsruhe，德國)代替，并將細胞用0.1U氨基肽酶N(豬或人)激發(fā)(Sigma，Taufkirchen，德國)。
然后，以所標示的濃度加入試驗物質。在將其培養(yǎng)24和48小時后，通過顯微鏡檢查來測定細胞在無孔(free well)區(qū)域遷移的距離。
各測量點表示在0小時時所選擇的四個不同區(qū)域的均值。用PDGF(得自血小板的生長因子)——一種高效的平滑肌細胞趨化因子——作為陽性對照(10nM)(R&D系統(tǒng)，Wiesbaden Nordenstadt，德國)。
體內(nèi)試驗小鼠模型將試驗物質溶解于5％Transcutol、10％Cremophor和85％生理鹽水溶液的混合物中。用試驗物質溶液口服或靜脈內(nèi)給藥來對雌性小鼠(品系OFl)(Iffa Credo，L′Arbresle Cedex，法國)進行處理。對照小鼠僅用溶劑進行處理。在靜脈內(nèi)給藥后30分鐘和口服給藥后45分鐘，所有的動物都通過i.p.注射接受2mg/kg脂多糖(品系SalmonellaMinnesota，制造商Sigma，Steinheim，德國)。在i.p.注射后90分鐘采集血樣。用商品化的ELISA(制造商R&D，Wiesbaden Nordenstadt，德國)來測定血清中腫瘤壞死因子(TNF)α的濃度。
C)藥物組合物的實例性實施方案可以用下面的方法將本發(fā)明的物質轉化成藥物制劑片劑組成100mg實施例1的化合物，50mg乳糖(單水合物)，50mg玉米淀粉，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(得自BASF，德國)和2mg硬脂酸鎂。
片重212mg。直徑8mm，曲率半徑12mm。
制備將實施例1的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％濃度(m/m)的PVP水溶液制粒。將該顆粒干燥，然后將其與硬脂酸鎂混合5分鐘。用常規(guī)壓片機對這種混合物進行壓縮(片劑形式見上)。
口服混懸液組成1000mg實施例1的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mgRhodigel(黃原膠)(得自FMC，USA)和99g水。
本發(fā)明化合物100mg的單劑量相當于10ml口服混懸液。
制備將Rhodigel混懸于乙醇中，向該混懸液中加入實施例1的化合物。在攪拌的同時加入水。繼續(xù)攪拌約6小時直至Rhodigel完全溶脹。
可以靜脈內(nèi)給藥的溶液
組成1mg實施例1的化合物，15g聚乙二醇400和250g注射用水。
制備在攪拌的情況下，將實施例1的化合物與聚乙二醇400一起溶解于水中。將該溶液過濾滅菌(孔徑0.22μm)并在無菌條件下將其分配到熱滅菌的輸液小瓶中。用輸液塞和蜷曲帽將其封閉。
權利要求
1.式(I)的化合物或其鹽、其溶劑化物或其鹽的溶劑化物中的一種 其中Y是任選地包含一個或多個雙鍵或三鍵的C1-C6-亞烷基鏈，其中一個或多個碳原子任選地被氧代取代并且其中一個或多個碳原子任選地彼此獨立地被氮、氧或硫原子替代，其中在Y中的雜原子和R3之間必需存在至少一個碳原子，其中并且在Y中的兩個雜原子之間必需存在至少一個碳原子，R1是鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羥基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，其中烷氧基羰基和烷基氨基羰基可以被0、1或2個取代基取代，其中所說的取代基彼此獨立地選自烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和三甲基甲硅烷基，n是數(shù)字0、1、2或3，其中如果n是2或3，則基團R1可以相同或不同，R2是烷基，其中烷基可以被0、1或2個取代基取代，其中所說的取代基彼此獨立地選自鹵素、羥基、氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基羰基，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以被0、1、2或3個取代基取代，其中所說的取代基彼此獨立地選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羥基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和烷基氨基羰基，R3是羥基或氨基，R4是鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羥基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，m是數(shù)字0、1或2，其中如果m是2，則基團R4可以相同或不同。
2.式(I)的化合物 其中Y是任選地包含一個或多個雙鍵或三鍵的C1-C6-亞烷基鏈，其中一個或多個碳原子可以任選地被氧代取代，并且其中一個或多個碳原子可以任選地彼此獨立地被氮、氧或硫原子替代，其中Y中的雜原子和R3之間必需存在至少一個碳原子，并且其中Y中的兩個雜原子之間必需存在至少一個碳原子，R1是鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羥基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，n是數(shù)字0、1、2或3，其中如果n是2或3，則基團R1可以相同或不同，R2是烷基，其中烷基可以被0、1或2個取代基取代，其中所說的取代基各自彼此獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以被0、1、2或3個取代基取代，其中所說的取代基各自彼此獨立地選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羥基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和烷基氨基羰基，R3是羥基或氨基，R4是鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羥基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，和m是數(shù)字0、1或2，其中如果m是2，則基團R4可以相同或不同。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其特征在于Y是-O-CH2C(＝O)-或-O-(CH2)2C(＝O)-，其中Y通過氧被連接到該二苯并氧雜氮雜環(huán)上，R1是鹵素、三氟甲基、氰基、氨基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，其中烷氧基羰基可以被0或1個取代基取代，其中所說的取代基選自烷氧基、芳基、環(huán)烷基和三甲基甲硅烷基，n是數(shù)字1或2，其中如果n是2，則基團R1可以相同或不同，R2是烷基，其中烷基可以被0或1個取代基所取代，其中所說的取代基選自羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基可以被0、1、2或3個取代基所取代，其中所說的取代基彼此獨立地選自鹵素、氨基、烷基氨基、羥基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和烷基氨基羰基，R3是羥基，和m是數(shù)字0。
4.如權利要求1至3中任意一項所述的化合物，其特征在于Y是-O-CH2C(＝O)-，其中Y通過氧被連接到該二苯并氧雜氮雜環(huán)的酰胺官能團的鄰位上，R1是氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，其中甲氧基羰基和乙氧基羰基可以被0或1個取代基所取代，其中所說的取代基選自甲氧基、苯基、環(huán)戊基和三甲基甲硅烷基，n是數(shù)字1，R2是烷基，其中烷基被1個取代基所取代，其中所說的取代基選自羥基、叔-丁氧基、叔-丁氧基羰基和2，2-二甲基丙-1-基氧基羰基，R3是羥基，和m是數(shù)字0。
5.如權利要求1至4中任意一項所述的化合物，其特征在于Y是-O-CH2C(＝O)-，其中Y通過氧原子被連接到該二苯并氧雜氮雜環(huán)上，并且R3是羥基。
6.制備如權利要求1所述的式(I)化合物的方法，其特征在于[A]將式(II)的化合物與式(III)的化合物進行反應 其中R1、R3、R4、Y、m和n具有權利要求1所示的含義，R2-X1(III)其中R2具有權利要求1所示的含義，和X1是鹵素，優(yōu)選氯或溴，或[B]將式(IV)的化合物與式(V)的化合物進行反應 其中R1、R2、R4、m和n具有權利要求1所示的含義， 其中R3具有權利要求1所示的含義，X2是鹵素，優(yōu)選氯或溴，和A是已經(jīng)被重原子縮短的并且任選地包含一個或多個雙鍵或三鍵的Y的C1-C6-亞烷基鏈，其中一個或多個碳原子可以任選地被氧代取代，并且其中一個或多個碳原子可任選地彼此獨立地被氮、氧或硫原子所替代，其中在A中的雜原子和R3之間必需存在至少一個碳原子，并且其中在A中的兩個雜原子之間必需存在至少一個碳原子，以得到式(Ia)的化合物 其中R1至R4、A、m和n具有權利要求1所示的含義。
7.用于治療和/或預防疾病的如權利要求1至5中任意一項所述的化合物。
8.藥物，其包含至少一種如權利要求1至5中任意一項所述的化合物和與其結合的至少一種藥學適宜的、可藥用的載體或其它賦形劑。
9.如權利要求1至5中任意一項所述的化合物用于制備藥物的應用。
10.如權利要求8所述的藥物，其用于治療和/或預防心血管病癥、炎性病癥、自身免疫性疾病、癌癥或慢性疼痛。
11.用于控制人和動物動脈粥樣硬化的方法，其通過給藥有效量的至少一種如權利要求1至5中任意一項所述的化合物來進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物、其制備方法、包含其的藥物組合物、以及其用于治療和/或預防人或動物的疾病，尤其是心血管疾病，例如動脈粥樣硬化的應用。
文檔編號C07D413/06GK1694876SQ03825138
公開日2005年11月9日 申請日期2003年8月30日 優(yōu)先權日2002年9月13日
發(fā)明者C·希爾特－迪特里希, J·杜馬斯, E·沃爾特林, B·施泰爾特－盧德維希, D·楚波夫, M·布蘭茲, P·埃林豪斯, D·黑姆巴赫, J·克貝爾林, K·-H·施勒默, S·蔡斯, F·楚姆佩 申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司