一種α-氰基胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種制備a-氯基胺的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 胺的氧化氯化近年來引起了廣泛關(guān)注，因?yàn)閍-氯基胺是廣為常見的結(jié)構(gòu)單元之 一，在生物、藥物、農(nóng)藥、食品、化工等方面都有相當(dāng)廣泛的應(yīng)用。如化合物Sa化amycinA是 近年來提取的一種含有a-氯基胺結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物。除此之外，它亦是非常有用的合成 中間體，可W用來制備多種具有生物活性的化合物，如生物堿、氨基酸、1，2-二胺類化合物。 目前，制備a-氯基胺均使用劇毒的MCN作為氯源，同時(shí)使用價(jià)格昂貴、環(huán)境污染嚴(yán)重的過 渡金屬作為催化劑。例如： Mur址ashi等人報(bào)道了在RuCls、〇2、化CN體系下合成a-氯基胺，其中使用了劇毒的 化CN,嚴(yán)重影響實(shí)驗(yàn)安全（參見：Mu;r址ashi,S.-I;Komiya,N. ;Terai,比；化kae,T. J.Am.Chem.Soc. 2003，125，15312) ;0fial等報(bào)道了化CI2催化的，使用TMSCN作為 氯源的a-氯基胺的合成方法，其使用的過渡金屬對環(huán)境有著很大的污染，且反應(yīng)的原子 利用率不高（參見：Han,W.;Ofial,A.R.Qiem.Commun. 2009, 5024);StephensonC. R.J.等報(bào)道了可見光引導(dǎo)的N-芳基四氨化異哇嘟的a-氯化反應(yīng)，其中化CN作為氯源， 使用了Ru、Ir等昂貴的過渡金屬催化劑(參見：化eeman,化B.;化USt,L.;Condie,A. G. ;Ste地enson,C.R.J.Org.Lett. 2012, 14, 94)。
[0003] 因此尋找一種原料來源簡單、反應(yīng)活性較高、成本低、安全、環(huán)保、操作性好的制備 方法W有效合成a-氯基胺是很有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種制備a-氯基胺的方法，該方法原子利用率高，成本低、 制備過程簡易、綠色環(huán)保。
[0005] 為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是： 一種制備a-氯基胺的方法，包括W下步驟：在有機(jī)氧化劑的存在下，W胺化合物與氯 基乙酸為反應(yīng)物，W艦單質(zhì)或者艦化物為催化劑，W鋼化合物為堿，在混合溶劑中通過親核 取代反應(yīng)制備得到產(chǎn)物a-氯基胺； 其中，所述胺化合物選自W下化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的一種：
中的一種，式中，Ri選自氨、甲基、氣、氯、漠、叔下基或甲氧基；R2選自氨、甲基、乙基、下基、 芐基、締丙基、異丙基或環(huán)己基；R3選自甲基或漠；R4為化晚基或苯并嚷挫基； 所述混合溶劑為水與有機(jī)溶劑的混合液 上述技術(shù)方案中，所述堿選自醋酸鋼。
[0006] 上述技術(shù)方案中，所述艦化物選自四正下基艦化錠、N-艦代下二酷亞胺、漠化艦中 的一種。
[0007] 上述技術(shù)方案中，所述極性溶劑為水、四氨巧喃的混合液，二者的體積比為1 : 1。
[0008] 上述技術(shù)方案中，所述氧化劑為過氧叔下醇。
[0009] 上述技術(shù)方案中，按照摩爾比胺化合物：氯基乙酸=1 : 1~3。
[0010] 上述技術(shù)方案中，按照摩爾比，催化劑：氧化劑：堿：胺化合物=0.10~ 0. 20 : 1~3 : 1~3 : 1 ;優(yōu)選地，催化劑：氧化劑：堿：胺化合物=0. 15 : 2. 2 : 2 : 1。
[0011] 上述技術(shù)方案中，反應(yīng)過程包括在空氣氣氛下，將胺化合物、氯基乙酸、艦化物、氧 化劑和溶劑混勻，在70~100°C下攬拌2~14小時(shí)，終止反應(yīng)，反應(yīng)液進(jìn)行萃取，硅膠吸附， 最后經(jīng)快速柱層析得到a-氯基胺。
[0012] 上述技術(shù)方案中，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為80°C;反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)。
[0013] 上述技術(shù)方案中，所述催化劑的用量為反應(yīng)物的摩爾數(shù)的10%~20%，優(yōu)選為15%， 催化劑的用量過少會使反應(yīng)無法高效進(jìn)行，但是催化劑的用量過大會增加反應(yīng)成本并影響 反應(yīng)體系的后處理。
[0014] 上述技術(shù)方案中，所述終止反應(yīng)，萃取，硅膠吸附真空旋干溶劑，最后經(jīng)快速柱層 析得到a-氯基胺等操作都屬于現(xiàn)有技術(shù)，其中所使用的萃取劑、洗脫劑也是現(xiàn)有技術(shù)，本 領(lǐng)域技術(shù)人員可W根據(jù)最終產(chǎn)物的性質(zhì)選擇合適的試劑，優(yōu)選的技術(shù)方案中終止反應(yīng)采用 飽和亞硫酸鋼澤滅，萃取劑為乙酸乙醋，洗脫劑為乙酸乙醋/石油酸體系。
[0015]由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)： 1.本發(fā)明首次W胺化合物和氯基乙酸為反應(yīng)物，在空氣中，制備得到a-氯基胺，底物 適用范圍廣、反應(yīng)時(shí)間較短、收率高；并且反應(yīng)活性好，原料毒性低、沒有有毒有害的副產(chǎn)物 產(chǎn)生，是一種成本低、原料利用率高、環(huán)保的制備方法。
[0016] 2.本發(fā)明使用艦化物作為催化劑催化胺化合物和氯基乙酸進(jìn)行取代反應(yīng)制備 a-氯基胺，與現(xiàn)有技術(shù)中的金屬等催化劑相比，反應(yīng)更安全、更綠色、更經(jīng)濟(jì)；并且催化劑 用量不高，產(chǎn)物收率高，取得了意想不到的技術(shù)效果。
[0017] 3.本發(fā)明公開的方法避免了無水無氧的復(fù)雜操作，反應(yīng)條件溫和，后處理更加簡 單，有利于產(chǎn)物的純化；使用的反應(yīng)物、催化劑等原料廉價(jià)易得，無污染物排放，符合當(dāng)代綠 色化學(xué)發(fā)展的要求和方向，適于工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述： 實(shí)施例一
反應(yīng)瓶中依次裝入TBAI(0.3mmol, 111mg)，化合物Ia(2mmol, 214mg)，化合物2 (4mmol, 341mg),化OAc(4mmol, 164mg),TBHP(0. 6mL)，水（4. 0mL)，四氨巧喃（4. 0mL)。然后該體系在空氣中80°C條件下加熱約12小時(shí)后，用飽和亞硫酸鋼溶液澤滅，用乙酸 乙醋萃?。?0血X3)，硅膠吸附，通過簡單的柱層析即可得產(chǎn)物3曰，收率為84%。所制得 產(chǎn)物的主要測試數(shù)據(jù)如下，通過分析可知，實(shí)際合成產(chǎn)物與理論分析一致。
[0019] 咱NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7. 32 - 7. 28(m,2H)，6.93 - 6.84(m,3H)， 4. 12(S,2H), 2.97(S,3H); "CNMR (lOOMHz,CDCI3)5 147. 7，129.4，120. 1， 115. 5, 114.8, 42. 1, 39. 1; MS巧Sl-quadrupole): Anal.化led. For CgHioNz+H+:147, 化und: 147 (M+的；IR (neat,cmI) :U2960，2891，2237，1599，1500。
[0020]實(shí)施例二
反應(yīng)瓶中依次裝入TBAI(0.3mmol, 111mg)，化合物la(2mmol, 214mg)，化合物2 (4mmol, 341mg)，化OAc(4mmol, 164mg)，TBHP(0. 6 血），水（4. 0 血），四氨巧喃（4. 0 mL)。然后該體系在空氣中90°C條件下加熱約12小時(shí)后，用飽和亞硫酸鋼溶液澤滅，用乙酸 乙醋萃?。?0血X3)，硅膠吸附，通過簡單的柱層析即可得產(chǎn)物3曰，收率為80%。所制得 產(chǎn)物的主要測試數(shù)據(jù)如下，通過分析可知，實(shí)際合成產(chǎn)物與理論分析一致。
[00引]咱NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7. 32 - 7. 28 (m, 2H)，6.93 - 6.84 (m, 3H)， 4. 12(S,2H), 2.97 (S, 3H); "CNMR (lOOMHz, CDCI3)5 147. 7，129.4，120. 1， 115. 5，114. 8，42. 1，39. 1; MS巧Sl-quadrupole): Anal. Calcd. ForCgHioNz+H+: 147， 化und: 147 (M+的；IR (neat, cm I) : U 2960，2891，2237，1599，1500。
[00過 實(shí)施例S
反應(yīng)瓶中依次裝入TBAI(0.3mmol, 111mg)，化合物Ia(2mmol, 214mg)，化合物2 (4mmol, 341mg),化OAc(4mmol, 164mg),TBHP(0. 6mL)，水（4. 0mL)，四氨巧喃（4. 0 mL)。然后該體系在空氣中100°C條件下加熱約12小時(shí)后，用飽和亞硫酸鋼溶液澤滅，用乙 酸乙醋萃?。?0血X3)，硅膠吸附，通過簡單的柱層析即可得產(chǎn)物3曰，收率為77%。所制 得產(chǎn)物的主要測試數(shù)據(jù)如下，通過分析可知，實(shí)際合成產(chǎn)物與理論分析一致。
[0023]咱NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7. 32 - 7. 28 (m,2H)，6.93 - 6.84(m,3H)， 4. 12(S,2H), 2.97 (S, 3H); "CNMR (lOOMHz, CDCI3)5 147. 7，129.4，120. 1， 115. 5, 114.8, 42. 1, 39. 1; MS巧Sl-quadrupole): Anal.化led. For CgHioNz+H+: 147,化und: 147 (M+的；IR (neat, cmI) : U2960，2891，2237，1599，1500。
[0024]實(shí)施例四
反應(yīng)瓶中依次裝入TBAI(0.3mmol, 111mg)，化合物Ia(2mmol, 214mg)，化合物 2 (4mmol, 341mg)，畑4肥〇3(4mmol, 316mg)，TBHP(0. 6 血），水（4. 0 血），四氨巧喃 (4. 0mL)。然后該體系在空氣中80°C條件下加熱約12小時(shí)后，用飽和亞硫酸鋼溶液澤滅， 用乙酸乙醋萃?。?0血X3)，硅膠吸附，通過簡單的柱層析即可得產(chǎn)物3曰，收率為80%。 所制得產(chǎn)物的主要測試數(shù)據(jù)如下，通過分析可知，實(shí)際合成產(chǎn)物與理論分析一致。
[00巧]咱NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7. 32 - 7. 28 (m, 2H)，6.93 - 6.84 (m, 3H)， 4. 12(S,2H), 2.97 (S, 3H); "CNMR (lOOMHz, CDCI3)5 147. 7，129.4，120. 1， 115. 5，114. 8，42. 1，39. 1; MS巧Sl-quadrupole): Anal. Calcd. ForCgHioNz+H+: 147， 化und: 147 (M+的； IR (neat, cm I) : U 2960，2891，2237，1599，1500。
[002引 實(shí)施例五
反應(yīng)瓶中依次裝入TBAI(0.3mmol, 111mg)，化合物Ia(2mmol, 214mg)，化合物 2 (4mmol, 341mg)，KF(4mmol, 232mg)，TBHP(0.6 血），水（4.0 血），四氨巧喃（4.0 mL)。然后該體系在空氣中80°C條件下加熱約12小時(shí)后，用飽和亞硫酸鋼溶液澤滅，用乙酸 乙醋萃?。?0血X3)，硅膠吸附，通過簡單的柱層析即可得產(chǎn)物3曰，收率為72%。所制得 產(chǎn)物的主要測試數(shù)據(jù)如下，通過分析可知，實(shí)際合成產(chǎn)物與理論分析一致。
[0027]咱NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7. 32 - 7. 28 (m, 2H)，6.93 - 6.84 (m, 3H)， 4. 12(S,2H), 2.97 (S, 3H); "CNMR (lOOMHz, CDCI3)5 147. 7，129.4，120. 1， 115. 5，114. 8，42. 1，39. 1; MS巧Sl-quadrupole): Anal. Calcd. ForCgHioNz+H+: 147， 化und: 147 (M+的； IR (neat, cm I) : U 2960，2891，2237，1599，1500。
[002引 實(shí)施例六
反應(yīng)瓶中依次裝入TBAI(0.3mmol, 111mg)，化合物Ia(2mmol, 214mg)，化合物2 (4mmol, 341mg)，化肥03(4mmol, 336mg)，TBHP(0.6ml),水（4.0ml),四氨巧喃（4.0 mL)。然后該體系在空氣中80°C條件下加熱約12小時(shí)后，用飽和亞硫酸鋼溶液澤滅，用乙酸 乙醋萃?。?0血X3)，硅膠吸附，通過簡單的柱層析即可得產(chǎn)物3曰，收率為62%。所制得 產(chǎn)物的主要測試數(shù)據(jù)如下，通過分析可知，實(shí)際合成產(chǎn)物與理論分析一致。
[0029]咱NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7. 32 - 7. 28 (m, 2H)，6.93 - 6.84 (m, 3H)， 4. 12(S,2H), 2.97(S,3H); "CNMR (lOOMHz,CDCI3)5 147. 7，129.4，120. 1， 115. 5，114. 8，42. 1，39. 1; MS巧Sl-q