專利名稱：：(r)-芳基烷基氨基衍生物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一些新穎的化合物，其用于抑制由補(bǔ)體的片段C5a誘導(dǎo)的趨化性激活作用。所述的化合物用于治療與由補(bǔ)體的C5a組分誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化性激活作用相關(guān)的病狀。具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物用于治療以下疾病膿毒病、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性呼吸窘10迫綜合征、先天性纖維化、腎小球性腎炎以及用于預(yù)防因缺血和再灌注引起的損傷。
背景技術(shù)：
：為應(yīng)答免疫和傳染性的情況，補(bǔ)體系統(tǒng)的激活作用通過(guò)直接的膜作用以及通過(guò)一些列的肽片段的釋放傳遞擴(kuò)增炎性應(yīng)答，這一般稱作過(guò)敏毒素，其由15C3、C4和C5補(bǔ)體片段酶裂解產(chǎn)生。這些肽包括C3a和C4a，77個(gè)氨基酸中的兩個(gè)；而C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5補(bǔ)體片段，以得到74個(gè)氨基酸的糖蛋白C5a。由于補(bǔ)體的C5a肽片段的趨化和炎性活性，它業(yè)已被定義為"完全的"促炎介導(dǎo)劑。事實(shí)上，諸如選擇的細(xì)胞活素(如IL-8、MCP-1和RANTES)的其它炎癥介導(dǎo)劑都對(duì)自吸細(xì)胞有較高的選擇性，而諸如組胺和緩激肽等其他物20質(zhì)都僅僅是弱趨化劑。有可信的證據(jù)支持在體內(nèi)，C5a包含在多種病理?xiàng)l件下，所述的病理?xiàng)l件包括缺血/再灌注、自身免疫性皮炎、膜增生性的先天腎小球性腎炎、氣道無(wú)應(yīng)答和慢性炎癥疾病、ARDS禾BCODP、阿爾茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(N.P.Gerard,Ann.Rev.Immunol"12,755,251994)。由于潛在由局部的補(bǔ)體產(chǎn)生的C5a/C5a-desArg的神經(jīng)性炎癥和與星形膠質(zhì)細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞趨化性結(jié)合的淀粉狀蛋白的激活作用以及由C5a直接誘激活作用，業(yè)己有人提出補(bǔ)體抑制劑能治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾茨海默氏病(McGeer&McGeerP丄.，Drugs,55,738，1998)。此外，在治療休克和在預(yù)防器官移植(多器官功能衰竭和超急性移植排斥)的排斥中，補(bǔ)體片段合成的控制有望成為期望的治療標(biāo)靶(IssekutzA.C.等5人Int.J,Immunopharmacol,12,1，1990;InagiR.等人Immunol,Lett.,27，49，1991)。最近，有報(bào)道稱補(bǔ)體片段在對(duì)預(yù)防先天性以及移植的腎損傷有抑制作用，但考慮到慢性間質(zhì)性和急性腎小球性腎損傷病理中牽涉補(bǔ)體(SheerinN.S.&SacksS.H.，Curr.OpinionNephrol.Hypert.，7，395,1998)。在急性和慢性病理?xiàng)l件下會(huì)有特征性的嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，例如在銀屑病10皮損的重炎癥和具治療性的拮抗區(qū)域。在趨化因子、IL-8和刺激角化細(xì)胞釋放的Gro-cx以及在其它的補(bǔ)體通道激活產(chǎn)生的C5a/C5a-desArg片段的協(xié)同作用下，嗜中性粒細(xì)胞被趨化地吸引和激活(T.Terui等人Exp.Dermato1.，9，1，2000)。我們近期在WO02/068377中公開(kāi)了一類新穎的R-2-芳基-丙酸的co-氨基烷基-酰胺，作為多形核和單核細(xì)胞趨化性的抑制劑。該新類包括了從選擇15性的C5a抑制劑到雙C5a/IL-8抑制劑的范圍內(nèi)的化合物。此外，WO03/029187揭示了R-2-芳基-丙酸的co-氨基烷基-酰胺的季銨鹽，其作為C5a誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化性的選擇性的抑制劑。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)了新穎的(R)-芳基烷基氨基衍生物，其對(duì)C5a誘導(dǎo)20的人PMN趨化性呈現(xiàn)出有效并具有選擇性的抑制效應(yīng)。本發(fā)明涉及如通式(I)所示的(R)-芳基垸基氨基衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>25式中R選自-未取代的或由選自甲基、叔丁基或三氟甲基取代的2-噻唑基或2-惡唑基；-C(Ra)-N-W，其中W是直鏈或支鏈d-C4烷基；5-CORa、SORa、S02Ra、PORd、P02Ra，其中Ra選自-C,-Cs-烷基、C:,-C6-環(huán)垸基、C2-C5-鏈烯基、未取代的或由選自以下基團(tuán)取代的苯基鹵素、d-Cr垸基、d-C4-烷氧基、鹵素-10C,-C4-烷氧基、羥基、C,-C4-酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基；-雜芳基，所述雜芳基選自吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚、噻唑、惡唑，所述的雜芳基未被取代或由取代基所取代，所述取代基選自鹵素、C「(V烷基、d-C,烷氧基、鹵素-d-C廠15烷氧基、羥基、CcC,酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基；-a或0羧基垸基殘基，其由直鏈或支鏈C'-C6垸基、C3-C6環(huán)烷基、C廠C6鏈烯基、d-C6苯基垸基組成，任選地由另一羧基(C00H)取代；-如通式II所示的CO-氨基烷基氨基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(H)式中X代表25-直鏈或支鏈d-Ce亞垸基、C廠C6亞鏈烯基、CrC6亞炔基，任選地由C02R4基團(tuán)或C0NHR5基團(tuán)所取代，其中R4代表氫或者直鏈或支鏈d-C6垸基或者直鏈或支鏈(VCe鏈烯基，R5代表氫、直鏈或支鏈C2-C6烷基或者0R4基團(tuán)，其中R4如上所限定；-(CH丄-B-(CH丄基團(tuán)，任選地由C02R4基團(tuán)或C0N冊(cè)5基團(tuán)所取代，C02R4基團(tuán)或C0NHR5基團(tuán)如上所限定，其中，B是任選地由d-C,垸基取代的氧或硫原子或氮原子，m是0或2-3的整數(shù)，n是2_3的整數(shù)，或者B是C0、SO或C0NH基團(tuán)，m是1-3的整數(shù)，n是2-3的整數(shù)；-或者X與它結(jié)合的氮原子及與R2—起形成含氮的3-7元雜環(huán)、單環(huán)或稠環(huán)；R3代表氫、d-C,烷基、C,-C,酰基、未取代的或由取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素、C,-C4烷基、d《烷氧基、羥基、C,-C.,酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基；R2和R3獨(dú)立地是:氫、直鏈或支鏈d-C6烷基，其任選地由氧或硫原子間斷、C:「C7環(huán)烷基、CfC6鏈烯基、C3-G炔基、芳基-d-c3-烷基、羥基-c廠c:1-垸基；或者R2和R3與它們結(jié)合的氮原子一起形成如通式(III)所示的3-7元氮雜環(huán)；"CH2)p、NY(III)式中Y代表20-單鍵、CH2、0、S或N-R6基團(tuán)，其中，R6代表氫、C,-C,烷基、d-C,?；?、未被取代的或由取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素、d-C4烷基、C,-C4烷氧基、羥基、C,-C,酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基，p代表0-3的整數(shù)；-如通式S02R7的殘基，其中，R7是C,-"烷基、C3-"環(huán)垸基、CV25"鏈烯基、芳基和雜芳基；Rl是直鏈或支鏈C,-C.,垸基、C「C5環(huán)烷基；Ar是未被取代的或用一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、d-C4垸基、d-C^烷氧基、羥基、C,-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、C廠(^酰氨基、鹵素-C,-C3-烷基、鹵素-C,-C:廠烷氧基、苯甲酰基、雜芳基羰基、雜芳基、直鏈或支鏈C,-Cs烷基磺酸酯、直鏈或支鏈d-5C8-烷基磺酰胺、直鏈或支鏈C,-C8烷基磺酰基甲基；或者Ar是選自吡啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚的雜芳環(huán)。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是以下的化合物，其中R是-未取代的或由選自甲基或三氟甲基取代的2-噻唑基；10-C0Ra、S02Ra、S0Ra;射Ra選自-d-Q-烷基、C:,-Cs-環(huán)烷基；-苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、2-呋喃基、2-吡咯基、2-噻吩基、2-吲15哚基；-由直鏈或支鏈Ci-Ce垸基、C,-C6苯基垸基組成的羧基烷基；-如通式II所示的"-烷基氨基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(II)20式中X代表直鏈或支鏈d-Ce亞烷基、C4-C6亞鏈烯基、C廠C6亞炔基；或者X和它結(jié)合的氮原子與基團(tuán)R2—起形成含氮的3-7元的雜單環(huán)，R3代表氫或C,-C,垸基；25R2和R3獨(dú)立地是氫、直鏈或支鏈C,-Ce烷基、03-(:7環(huán)烷基、C3-Ce鏈烯基、C:,-C'，炔基；或者r2和r3與它們結(jié)合的n原子一起形成如通式(iii)所示的含4-6元氮的雜環(huán)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(III)其中Y代表CH2,0、S、或N-R7基團(tuán)，其中，R7代表氫、C,-(;烷基、C,-5G?；?，p代表0-2的整數(shù)；Rl是甲基；Ar選自3'-苯甲?；交?'-(4-氯-苯甲?；?-苯基、3'-(4-甲基-苯甲?；?-苯基、3'-乙?；?苯基、3'-丙?；?苯基、3'-異丁?；?苯基、104'-異丁基-苯基、4'-三氟甲烷磺酰氧基-苯基、4'-苯磺酰氧基-苯基、4'-三氟甲烷磺?；被?苯基、4，-苯磺?；被?苯基、4'-苯磺酰甲基-苯基、4'-乙酰氧基苯基、4'-丙酰基氧基-苯基、4'-苯甲酰氧基-苯基、4'-乙?；被?苯基、4'-丙?；被?苯基、4'-苯甲?；被?苯基；153'-(呋喃-2-羰基)-苯基；3'-(苯并呋喃-2-羰基)-苯基；3'-(噻吩_2-羰基)-苯基、3'_(吡啶-2-羰基)-苯基、3'-(噻唑-2-羰基)-苯基、3'—(惡唑-2-羰基)-苯基；3'-(2-呋喃基)-苯基、3'-(2-惡唑基)-苯基、3'-(3-異惡唑基)-苯基、3'-(2-苯并惡唑基)-苯基、3'-(3-苯并異惡唑基)-苯基、3'-(2-噻唑基)-苯基、3'-(2-吡啶基)-苯基、3'-(2-苯20硫基)-苯基；特別優(yōu)選的通式(I)的化合物是4-{(1R)-1-[(苯基磺?；?氨基]乙基}苯基三氟甲烷磺酸鹽(1)N-[(1R)-1-(3-苯甲?；交?乙基]苯磺酰胺(2)4-{(1R)-1-[(吡啶-3-基磺?；?氨基]乙基}苯基三氟甲烷磺酸鹽(3)25N-[(lR)-l-(3-苯甲酰基苯基)乙基]甲烷磺酰胺(4)N-[(1R)-l-[3-(2-呋喃甲?；?苯基]乙基}噻吩-2-磺酰胺(5)N-[(1R)-1-4-{(1R)-1-N-[(1R)-1-N-[(1R)-1-5-(([(IR)-5-({[(1R)-4-{(1R)-2-N-((1R)-1-4-[(1R)-1-104-{[(IR)-1N-[(1R)-1-N-[(1R)+N-[(1R)-1-N-[(1R)-1-154_{(1R)-1-(3-K1R)-1通式(i)的化合物是采用公知的方法制備的，使用的是相應(yīng)的如通式(iv)所示的化合物(R)-芳基烷基胺R1、HAr'N'H20(IV)式中Ar和Rl如前上所限定，它們經(jīng)以下的步驟制備使相應(yīng)的芳基烷基羧酸轉(zhuǎn)換成?；B氮，接著在相應(yīng)的異氰酸酯中通過(guò)Curtius反應(yīng)重新排列所述的疊氮化物(March'sAdvancedOrganicChemistry,第5版，2001,WileyInterscience,1412-1413以及其中的參考文獻(xiàn))，最后將異氰酸酯進(jìn)行酸水解后轉(zhuǎn)化成胺。作為起始試劑的羧酸可經(jīng)商業(yè)途徑得到，或用記述的方法制備(AureliL.等人J.Med.Chem.,2005，48，2469)。胺和商業(yè)途徑得到的垸基或芳基磺酰氯或酰5氯的反應(yīng)是根據(jù)公知的方法進(jìn)行的。在體外評(píng)價(jià)了本發(fā)明的通式(I)的化合物在抑制多形核白細(xì)胞(以下稱PMNs)以及由補(bǔ)體C5a和C5a-desArg片段誘導(dǎo)的單核細(xì)胞的趨化性的能力。為此，從健康成年自愿者中抽取的肝素化血液中分離PMNs，通過(guò)在葡聚糖作用下的沉降法除去單核(根據(jù)W丄Ming等人，J.Immunol.,138,1469,1987公10開(kāi)的方法)，并用低滲溶液除去紅細(xì)胞。細(xì)胞的活力通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)拒染法計(jì)算，循環(huán)的多形核的比例在DiffQuick染色后在細(xì)胞離心分離物上估算。人重組片段C5a和C5a-desArg(o)在趨化性實(shí)驗(yàn)中用作刺激劑，得到實(shí)際上相同的效果。將凍干C5a溶于含有0.2%的牛血清白蛋白BSA的HBSS中，以制得濃度15為10—SM的母液，再用HBSS稀釋到濃度為10—9M，用作趨化性檢測(cè)。在趨化性實(shí)驗(yàn)中，在37°C時(shí)，在含有5%的C02的空氣中用本發(fā)明的通式(I)的化合物對(duì)PMNs培養(yǎng)15分鐘。評(píng)價(jià)C5a對(duì)人循環(huán)多形核(PMNs)的趨化活性，所述的PMNs重懸在濃度為1.5x106PMNs/mL的HBSS中。20在趨化性的檢測(cè)中(根據(jù)W.Falket等人J.Immunol.Methods,33，239，1980)，使用的是孔隙度為5pm的無(wú)PVP的過(guò)濾器和能重復(fù)使用的微孔小室。本發(fā)明的通式(I)的化合物是在濃度范圍在10^M和10—IQM之間進(jìn)行評(píng)價(jià)的；為此，將相同濃度的本發(fā)明的化合物加入到微孔小室的下孔和上孔。下部25的孔中含有C5a的溶液或單一載體，而上部的孔中則含有PMNs的懸液。本發(fā)明的通式(I)的單個(gè)化合物對(duì)C5a誘導(dǎo)的趨化活性的抑制作用是通過(guò)培養(yǎng)趨化性微孔小室進(jìn)行評(píng)價(jià)的，培養(yǎng)的條件是在37°C下、在含有5%的C02的大氣中培養(yǎng)60分鐘。根據(jù)VanDammeJ.等人(Eur.J.Immunol.,19,2367，1989)公開(kāi)的方法，對(duì)5本發(fā)明通式(I)的化合物對(duì)抑制C5a-誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞的趨化性的能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。在濃度范圍為10—7和IO"QM之間，在37。C時(shí)，在含有5%的C02的空氣中通過(guò)培養(yǎng)趨化性的微孔小室120分鐘，實(shí)現(xiàn)對(duì)本發(fā)明的通式(I)的單個(gè)化合物對(duì)C5a-誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞的趨化活性的抑制性評(píng)價(jià)。表1中以舉例的方式列出了本發(fā)明的一些代表性的化合物的PMN(濃度10范圍在10—7和1(^M之間)的趨化作用的抑制數(shù)據(jù)。根據(jù)Patrignani等人在J.Pharmacol.Exper.Ther.,271，1705，1994中公開(kāi)的方法，整體地評(píng)價(jià)取自生物體的血中的如通式(I)的化合物。幾乎在所有的情況下，通式(I)的化合物不會(huì)干擾PGE2的產(chǎn)生，所述的PGE2是在濃度范圍在10—5禾口1CT7M之間的脂多糖刺激液(LPS,1ng/mL)中由鼠科動(dòng)物的巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)15生的。抑制PGE2產(chǎn)生主要限于統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通常要低于基礎(chǔ)值的15-20%。因此，本發(fā)明的另一目的是本發(fā)明的化合物作為藥物的用途。鑒于上述討論的實(shí)驗(yàn)證據(jù)以及補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的作用，即它的片段C5a在嗜中性粒細(xì)胞活化和浸潤(rùn)過(guò)程中所起的作用，本發(fā)明的化合物特別地用于治療諸如以下的疾病牛皮癬(R.J.Nicholoff等人Am.J.Pathol.，138,129,1991)、大皰性20類天皰瘡、膿毒病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(M.Selz等人J.Clin.Invest,87,463,1981)、慢性炎性腸病，如潰瘍性結(jié)腸炎(Y.R.Mahida等人Clin.Sci.,82,273，1992)、急性呼吸窘迫綜合征和先天性纖維化(E.J.Miller,前面有引證以及P.C.Carr^等人J.Clin.Invest.,88,1882,1991)、膿腫性纖維化、慢性阻塞性肺病、腎小球性腎炎(T.Wada等人J.Exp.Med.，180，1135,1994)，以及用于預(yù)防和治療因缺血25和再灌注引起的損傷。為此，本發(fā)明的通式(I)的化合物可用傳統(tǒng)技術(shù)方便地制成藥物組合物以及貝武形齊U，如在"Remington'sPharmaceuticalSciencesHandbook"(紐約MACK出版社，第18版，1990)中所描述的那些。本發(fā)明的化合物能通過(guò)靜脈注射的方式如推注，以皮膚病制劑(乳膏、洗5液、噴劑和軟膏)、通過(guò)吸入以及口服的方式給藥，口服的劑型可以是膠囊、片劑、糖槳、受控的釋放制劑等等。平均每日給藥的劑量取決于多種因素，如疾病的嚴(yán)重程度、病人的病情、年紀(jì)、性別和體重。通常，每日的劑量可在1-1500mg的通式(I)的化合物之間變化，選擇性地分成多次給藥。10以下的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說(shuō)明。具體實(shí)施方式實(shí)施例使用的烷基和芳基磺酰基以及酰氯是在合成通式(I)的化合物中所公知的試齊IJ，通?？赏ㄟ^(guò)商業(yè)途徑獲得，或者是根據(jù)文獻(xiàn)記述的方法制備。15制備(lR)-l-芳基乙胺中間體的一般方法A.(2R)-2-[(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基]丙?；B氮化物將(2R)-2-[(4-三氟甲垸磺酰氧基)苯基]丙酸'(8g,26.8mmol)溶解于氯化亞砜(80mL)中，回流得到的溶液，直到經(jīng)FT-IR分析檢測(cè)到起始材料完全消失20(3小時(shí))。在室溫冷卻之后，真空下蒸發(fā)溶劑，再加入甲苯(15ml)，蒸發(fā)2次以除去所有的氯化亞砜殘余物。在冷卻(0°-5°C)了的在CH2Cl2(80mL)中的殘余的黃色油溶液中加入溴化四丁銨(40mg，0.12mmol)和在水(10mL)中的疊氮化鈉(2.7g,41.53mmol)溶液，將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入另外等分的疊氮化鈉(1.7g,26.8mmol)以完成反應(yīng)。2小時(shí)后，分離兩相，有機(jī)25相用Na2S04干燥，過(guò)濾后進(jìn)行真空蒸發(fā)，以得到油狀的殘余物。B.(lR)-l-[(4-三氟甲垸磺酰氧基)苯基]乙胺鹽酸鹽根據(jù)公知的方法2進(jìn)行反應(yīng)。將粗?；B氮化物溶于甲苯(100mL)中，回流得到的溶液，直到不再放出氮。在0°-5°C冷卻之后，加入37%的HC1(12mL)，回流加熱得到的溶液過(guò)夜。在室溫冷卻之后，加入水(20mL)，分離兩相。水相用飽和NaHC(V溶液堿化到pH值為8-9，再用CH2C12(3x50mL)萃5取。在收集到的有機(jī)萃取液中滴入在乙醇(30mL)中的乙酰氯(lM)，將得到的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后，將得到的固體用烤箱在40。C真空干燥3小時(shí)，得到的是純(lR)-l-[(4-三氟甲垸磺酰氧基)苯基]乙胺鹽酸鹽(6.69g,得率為75%)，呈白色粉末。m.p.210腸2I3。C;[a]d25(c=0.5，CH3OH):+6.5°;'H陽(yáng)NMR(DMSO-d6)58.60(bs，3H,NH3+)，7.75(d，2H,J=7Hz)，7.54(d,2H，J=107Hz)，4.50(m，lH)，.54(d,3H，J=7Hz)。根據(jù)前述的方法，由適量的羧酸制備如下的胺(lR)-l-[(3-苯甲?；?苯基]乙胺鹽酸鹽；呈米白色粉術(shù)；m.p.200-203°C;[a]d25(c=0.5,CH3OH):+10。；'H-NMR(CDC13)59.15(bs,3H,NH3+),8.12(m,2H),7.95-7.80(m,3H),7.70-7.55(m，4H)，4.60(m,1H),1.65(d，3H，J=7Hz)。15(1R)-l-[(3-呋喃甲酰基)苯基]乙胺鹽酸鹽；呈淺褐色粉末；m.p.115-117°C;d25(c=0.3,CH3OH):+7。;'關(guān)MR(CDC13)S8.90(bs,3H,NH3+),8.2(s，1H)，7.90(d,1H，J=7Hz),7.80(d,1H,J=7Hz),7.70(s,1H),7.48(t,1H，J=7Hz),7.35(d,1H，J-7Hz)，6.60(m，1H)，4.55(m,1H)，1.80(d，3H,J=7Hz)。實(shí)施例120(lR)-l-芳基乙烷磺酰胺(化合物1-8)的合成4-{(lR)-l-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}苯基三氟甲垸磺酸鹽(1)將Na2C03(0.15g，1.44mmol)和苯磺酰氯(92^L,0.72mmol)加入到(lR)-l-[(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基]乙胺鹽酸鹽(0.2g,0.65mmol)在干CH2C12(3mL)中的溶液中，將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入NaH2P04緩沖液(pH254.1-4.5)(5mL)和乙酸乙酯(10mL)淬滅反應(yīng)。分離兩相，有機(jī)相用Na2S04干燥，過(guò)濾后真空蒸發(fā)，以得到油狀的殘余物。經(jīng)快速色譜法(CHCl3/CH30H9:1)提純之后得到純的化合物1(0.18g，收率為68%)，呈玻璃狀固體。[oc]d25(c=3，CH3OH):+35。；'H-NMR(CDC13)57.70(d,2H,J=7Hz),7.62(m,1H),7.35(d,2H,J=7Hz),7.18(d,2H,J=7Hz),7.05(d,2H,J=7Hz),4.95(bs，H，NH),4.58(q,1H,J=7Hz),1.40(d,3H,J=7Hz)。根據(jù)前述的方法并以所述的(lR)-l-芳基乙胺和所要求的磺酰氯制備如下的5l-芳基乙院磺酰胺N-[(lR)-l-(3-苯甲?；交?乙基]苯磺酰胺(2);呈蠟狀固體；[a]D25(c=0.4,CH3OH):+48.5。；'H-NMR(CDC13)S7.85(m，IH)，7.78(d,3H,J=7Hz)，7.65(m,2H)，7.50-7.40(m,4H),7.35-7.25(m,4H),4.80(bs,1H,NH),4.60(q,1H，J=7Hz)，1.47(d,3H，J=7Hz)。104-KlR)-l-[(吡啶-3-基磺?；?氨基]乙基}苯基三氟甲烷磺酸鹽(3);呈蠟狀固體；[a]D25(c=3,CH3OH):+27。；'H-NMR(CDC13)S9.28(s，1H),8.65(d,1H,J=7Hz),7.95(d,1H，J=7Hz)，7.40(m,IH)，7.30(d,2H,J=7Hz)，7.10(d，2H，J=7Hz),6.30(bs,1H，NH)，4.72(q,1H，J=7Hz),1.53(d,3H,J=7Hz)。N-[(lR)-l-(3-苯甲?；交?乙基I甲烷磺酰胺(4);呈黃色的油；[a]D25(c=l，15CH3OH):+45.5。;'H-NMR(CDC13)S7.92-7.80(m,3H),7.75(m,1H),7.65-7.58(m,2H),7.52-7.45(m,3H),4,80(q,1H,J=7Hz),4.65(bs,1H，NH),2.80(s,3H)，1.72(d,3H,J=7Hz)。N-[(lR)-l-3-(2-呋喃甲?；?苯基]乙基}噻吩-2-磺酰胺(5);呈白色粉末；m.p.105-106°C;[a]D25(c=l，CH3OH):+72°;,H-NMR(CDC13)57.85(d，1H，J=207Hz),7.70(d，2H,J=7Hz)，7.50-7,38(m,3H),7.20(d，1H,J=3Hz),6.95(d，1H,J=3Hz)，6.65(m,1H),4.90(bs，1H,麗)，4.68(q,1H，J=7Hz)，1.55(d，3H,J=7Hz)。N-[(lR)-l-[3-(2-呋喃甲?；?苯基]乙基l甲烷磺酰胺(6);呈黃色的油；[a]D25(c=0.3,CH3OH):+480;'H-NMR(CDC13)58.02-7.90(m，2H)，7,75(m,IH)，257.60(m,IH)，7.42-7.35(m,1H),7.28(m,IH)，6.65(m,1H),4.80(q，1H,J=7Hz),4.65(bs,1H,NH),2.75(s，3H),1.65(d,3H,J=7Hz)。4-((lR)-l-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]乙基}苯基三氟甲垸磺酸鹽(7);呈無(wú)色的油；[a]D25(c=0.6，CH3OH):+31°;'H-NMR(CDC13)S7.55(d,1H,J=7Hz)，7.40(d,1H,J=7Hz)，7.30(d，2H,J=7Hz),7.10(d,2H,J=7Hz),6.95(m,1H),4.95(bs,1H，NH),4.65(q,1H，J=7Hz)，1.45(d，3H,J=7Hz)。5n-[(lR)-l-(3-苯甲酰基苯基]乙基l噻吩-2-磺酰胺(8);呈無(wú)色的油；[a]D25(c=0.6,CH3OH):+67。；'H-NMR(CDC13)57.80-7.70(m,2H)，7.68-7.55(m,3H),7.50-7.42(m，5H),7.35(t,1H，J=7Hz),6.90(t，1H，J=7Hz),5.15(bs，1H,NH)，4.65(q，1H，J=7Hz)，1.50(d,3H,J=7Hz)。實(shí)施例210n-[(lR)-l-(3-苯甲?；交鵠乙基卜3-吡咯垸-1-基丙垸-1-磺酰胺鹽酸鹽(9)aiv-w"-7-口-苯伊糜基求基_;乙基_/乙/#錄激廢，劍備將三乙胺(0.36mL,2.51mmol)和2-氯乙烷磺酰氯(0.14mL,1.37mmol)加入至lJ(lR)小[(3-苯甲酰基)苯基]乙胺鹽酸鹽(0.3g，1.14mmol)在干CH2C.l2(10mL)中的溶液中，再將得到的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加水(IOmL)淬滅反應(yīng)。15分離兩相，有機(jī)相用INHC1(2x5mL)清洗，再用Na2S04干燥，過(guò)濾后真空蒸發(fā)，以得到中間體N-[(lR)-l-(3-苯甲?；交?乙基]乙烯磺酰胺(0.3g,得率為75%)，呈油狀殘余物，其純度足以進(jìn)行下一步驟。'H-NMR(CDC13)57.95-7-75(m，3H),7.60(d,1H,J=7Hz),7.55-7.40(m,5H),6.35(m,1H)，6.20(d,1H,J=15Hz),5.75(d，lH，J=8Hz),4.65(m，1H+NH),1.60(d,3H,J=7Hz)。20及眾^激9游劍吝將吡咯烷(68^L,0.81mmol)滴入N-[(lR)-l-(3-苯甲酰基苯基)乙基]乙烯磺酰胺(0.28g,0.81mmol)和三乙胺(O.llmL,0.81mmol)在丙酮(IOmL)中的溶液中。將得到的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，再回流3小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后，殘余物用INHC1(5mL)稀釋并用乙醚(2x5mL)清洗，接著再用CHC13(3x5mL)清25洗。用Na2S04干燥在CHC13中所收集到的有機(jī)萃取物，再過(guò)濾后真空蒸發(fā)，以得到殘余物，用快速色譜法(CHCl3/CH30H95:5)提純之后，得到純的化合物9(0.28g，收率為82%)，呈淺黃色的油。[a]D25(c=0.3,CH3OH):+21°;'H-NMR(DMSO-d6)510.40(bs,1H,NH+)，8.18(bs,1H,NH),7.80-7.70(m,2H),7.68-7.55(m，3H),7,50-7.42(m,4H),4.65(q,1H,J=7Hz),3.60-3.40(m,6H)，2.95(m，2H),1.97-1.78(m,4H),1.45(d，3H,J=7Hz)。實(shí)施例355-(n(lR)-l-(3-苯甲?；交?乙基]氨基}磺?；?-2-糠酸甲酯(10)A"條纖莉貧膝2-礴凝斜麵吝把在CH3OH(20mL)中的2-呋喃甲酰氯(1.5g,11.5mmol)的溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。溶劑真空蒸發(fā)后，用CHC13(15mL)稀釋粗殘余物，再用飽和的NaHC03(2x10mL)溶液和水(10mL)清洗，用Na2S04干燥后，真空蒸發(fā)以得10到2-糠酸甲酯(1.4g,得率為97%)，呈黃色的油。將所述的酯溶于發(fā)煙H2S04(0.2mL)中，并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。小心地加入碎冰和凍水(5mL)，再加入BaC03(1.13g，5.75mmol)。所得到的懸液加熱至回流，直到溶解幾乎全部的鹽(3小時(shí))。在室溫冷卻后，濾出硫酸鋇，減壓蒸發(fā)濾液以得到沉淀物，其用96%乙醇(30mL)稀釋，再回流2小時(shí)。趁熱濾出沉淀物，并用Na2C03溶液處15理到pH值為7.5-8.0;濾出形成的沉淀(硫酸鋇)，母液真空蒸發(fā)后得到中間體5-(甲氧基羰基)呋喃-2-磺酸鈉(1.325g，得率為50%)。'H-NMR(D20)S7.05(d，1H,J=7Hz),6.80(d，1H,J=7Hz),3.82(s,3H)。將5-(甲氧基羰基)呋喃-2-磺酸鈉(0.50g,2.19mmol)溶于PC15(0.91g,4.38mmol)中，接著將混合物在150。C保持3小時(shí)，直到起始材料消失(GC-Ms分20析)。在室溫冷卻之后，加入碎冰和凍水，水相用CHC13(2x10mL)萃?。挥肗a2S04干燥收集到的有機(jī)萃取物，過(guò)濾后真空蒸發(fā)，以得到中間體磺酰氯(0.21g,0.95mmo1)，無(wú)需進(jìn)一步提純即可用于下一步驟。5.眾^激/0游劍吝將在干CH2C12(2mL)中的磺酰氯(0.21g，0.9511111101)的溶液滴入(111)-1-[(3-25苯甲酰基)苯基]乙胺鹽酸鹽(0.22g,0.85mmol)和三乙胺(0.24mL，1.8mmol)在千CH2Cl2(2mL)中的溶液中。室溫下攪拌得到的溶液過(guò)夜。溶劑蒸發(fā)后，用快速色譜法(CHCl3/正己垸/CH30H80:20:1)提純粗的油狀殘余物，分離得到純的化合物10(0.14g,收率為40%)，呈白色粉末。[a]D25(c=0.2，CH2C12):-5°;'H-雨R(CDC13)57.75(d，2H,J=7Hz)，7.60(d,3H,J=7Hz),7.50-7.35(m,3H),7.30(m，1H),6.95(d,1H,J=7Hz)，6.80(d，1H，J=7Hz),5.20(bs,1H，NH),4.70(q:1H,J=7Hz),3.85(s，3H),1.55(d,3H,J=7Hz)。5實(shí)施例45-(([(lR)-l-(3-苯甲?；交?乙基]氨基}磺?；?-2-糠酸(11)在5-(([(lR)-l-(3-苯甲?；交?乙基]氨基}磺?；?-2-糠酸甲酯(0.1g,0.24mmo)在冰醋酸(IOmL)中的溶液中滴入幾滴37%的HC1，將得到的溶液回流12小時(shí)。室溫下冷卻后，真空蒸發(fā)溶劑，用飽和的NaHCO3(10mL)溶液稀釋10殘余物，再用CHC13(2x5mL)清洗，接著用37%的HC1酸化到PH為1，再用CHCl3(2x5mL)萃取。用Na2S04干燥收集到的有機(jī)萃取物，過(guò)濾后，真空蒸發(fā)以得到純的化合物11(0.075g，得率為78%)，呈蠟狀固體。[ot]D25(c=0.5,CH2C12):-12°;^-NMR(CDC13)57.75(d，2H,J=7Hz),7.60(d,3H,J=7Hz)，7.50-7.35(m,3H),7.30(m，1H)，7.05(d,1H，J=7Hz)，6.85(d，1H,J=7Hz)，5.7515(bs，1H,NH),4.78(q,1H,J=7Hz)，4.50(bs,1H,COOH)，1.57(d，3H,J=7Hz)。實(shí)施例54-KlR)-2-甲基-l-[(甲基磺?；?氨基]丙基}苯基三氟甲垸磺酸鹽(12)A,-3-/^三嚴(yán)伊基微綜基_77^肺吝將幾滴濃H2S04加入到市售2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸(1g,4.7mmol)在20CH3OH(10mL)中的溶液中，將得到的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。溶劑真空蒸發(fā)后，加入CH2C12(10mL)和H20(10mL);分離兩相，有機(jī)相用Na2S04干燥，過(guò)濾后真空蒸發(fā)，得到中間體2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸甲酯，呈油狀的殘余物(定量地得到)。根據(jù)公知的方法3，將所述的中間體轉(zhuǎn)化成相關(guān)的2-(4-羥基苯基)-3-甲基丁酸甲酯，該方法為將2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸甲酯(1.06g,254.7mmol)的混合物、60%的氫化鈉(0.56g,14.1mmol)和水(85pL,4.7mmol)的混合物加熱到45。C，再在氬氣中保持3天('H-NMR分析)。溶劑蒸發(fā)后，再用乙酸乙酯稀釋殘余物并用INHC1(2x5mL)清洗；真空蒸發(fā)溶劑，用快速色譜法(CHCl3/CH30H85:15)提純粗殘余物，得到純的中間體(0.75g,收率為77%)，呈白色的油。'H-NMR(CDC13)57.18(d，2H，J=7Hz),6.82(d，2H，J=7Hz)，5,75(bs，1H，OH),3.70(s，3H),3.15(d,1H,J=14Hz),2.55(m,1H),1.10(d，3H，J=7Hz),0.72(d,3H，J=7Hz)。根據(jù)敘述1來(lái)完成三氟甲基磺酸鹽基團(tuán)的插5入歩驟和隨后的水解歩驟，得到的是3-甲基-2-[4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]丁酸(0.91g，得率為78%，以4-羥基甲酯衍生物計(jì)算)，呈無(wú)色的油。根據(jù)敘述.4進(jìn)行光學(xué)分析，得到(2R)-3-甲基-2-[4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]丁酸(0.32g，得率為35%)，呈白色固體。[a]D25(c=l,CH3OH):-50°;"H-NMR(CDCl3)S7.55(d,2H,J=7Hz),7.25(d，2H,J=7Hz)，3.15(d,1H,J=14Hz),2.55(m,1H)，1.10(d,103H,J=7Hz),0.72(d,3H，J=7Hz)。5.根據(jù)上述的化合物1的制備方法合成化合物12,得到4-{(111)-2-甲基-l-[(甲基磺酰基)氨基]丙基)苯基三氟甲烷磺酸鹽，呈淺黃色的油。[a]D25(c=0.5,CH3OH):+15。；'H-NMR(CDC13)S7.55(d,2H,J=7Hz),7,25(d,2H,J=7Hz)，4.80(m，1H),4.60(bs,1H,NH)，2.75(s，3H),2.55(m,1H)，1.10(d,3H,J=7Hz),150.72(d，3H,J=7Hz)。實(shí)施例6N-((lR)-l-H-[l-甲基-l-(苯基磺酰基)乙基]苯基}乙基)甲垸磺酰胺(13)AiV-《M>/-~-/7-伊基-7-^^基錄魔基」乙募_/,基乂^"麼游激吝以市售的4-碘苯基乙腈為起始物料，使用公知的方法5合成4-碘苯基丙20腈。將異丙基氯化鎂(2M，在THF中的溶液)(1mL,2mmol)和丙酮(147|dL,2mmol)加入到冷卻的(-78。C)4-碘苯基丙腈(0.26g,1mmol)在干THF(10mL)中的溶液中，把得到的混合物的溫度升至室溫并攪拌過(guò)夜。加入飽和的NH4C1(10mL)溶液淬滅反應(yīng)，用乙醚(3x20mL)萃取水相；用Na2S04干燥后，過(guò)濾收集到的有機(jī)萃取物，真空蒸發(fā)以得到粗殘余物，用快速色譜法(正己烷/乙酸25乙酯9:1)提純之后，得到中間體2-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙腈(0.11g，收率為60%)，呈無(wú)色的油。'H-NMR(CDC13)S7.45(d,2H,J=7Hz)，7，20(d，2H,J=7Hz),3.90(m,1H),2.05(bs，1H,OH),1.70(d,3H,J=7Hz),1.55(s,6H)。接著進(jìn)行酸水解(乙酸/HCl/回流/4小時(shí))和外消旋酒石酸光學(xué)分辨4，得到(2R)-2-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙酸，呈白色固體。[oc]D25(c=l，CH3OH):-12°;'H-麗R(CDC13)S7.45(d,2H，J=7Hz),7.20(d,2H,J=7Hz)，3.45(m,1H),2.05(bs,1H,OH),1.55(s,6H)，1.50(d，3H,J=7Hz)。接著根據(jù)記述的方法6使在5CH2C12(2mL)中相關(guān)的甲酯(0.22g,1mmol)的溶液與苯硫酚(0.12mL，1.2mmol)反應(yīng)，經(jīng)快速色譜法提純和甲酯水解之后，得到(2R)-2-H-[l-甲基-卜(苯硫基)乙基]苯基}丙酸(0.18g,收率為60%)，呈淺黃色的油。'H-NMR(CDC13)S7.45(d,2H,J=7Hz),7.25(d,2H,J=7Hz),7.20-7.05(m，5H),3.45(m,1H),1.50(d,3H，J=7Hz),1.25(s,6H)。根據(jù)己公開(kāi)的方法7將硫化物氧化成砜。將雙(六水合單10過(guò)氧化鄰苯二甲酸鎂)(MMPP)(0.5g,1mmol)加入到酸(0.15g,0.5mmol)在CH3OH(5mL)中的(0-5。C)溶液中，并將得到的混合物攪拌4小時(shí)。溶劑真空蒸發(fā)后，用快速色譜法(正己烷/乙酸乙酯8:2)提純粗殘余物，得至l」N-((lR)-l-H-[卜甲基-1-(苯基磺酰基)乙基]苯基}丙酸(0.18g,收率為55%)，呈無(wú)色的油。[ct]D25(c=l，CH3OH):-32°;^-NMR(CDC13)S7.45(d,2H,J=7Hz),7.30-7.15(m,157H),3.45(m,1H),1.75(s,6H)，1.50(d，3H，J=7Hz)。A根據(jù)上述的合成化合物1的方法合成化合物13。得到的是N-((lR)-l-(4-["甲基小(苯基磺?；?乙基]苯基)乙基)甲烷磺酰胺，呈無(wú)色的油。[oc]d25(c=0.5,CH3OH):+5°;'H-NMR(CDC13)57,45(d,2H,J=7Hz),7.30-7.15(m,7H),4.65(m，1H)，4.40(bs，1H,NH)，2.62(s,3H)，1.75(s，6H)，1.48(d,3H,J=7Hz)。20實(shí)施例7(lR)-l-芳基乙基酰氨(化合物14-20)的制備4-(lR)-l-(異丁酰氨基)乙基]苯基三氟甲烷磺酸鹽(l4)將異丁酰氯(75^L,0.72mmol)加入到(lR)-l-[(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基]乙胺鹽酸鹽(0.2g,0.65mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中，并將得到的混合物回25流1小時(shí)。室溫下冷卻之后，真空蒸發(fā)掉溶劑，用乙酸乙酯(5mL)稀釋粗殘余物，再用1NHC1(2x10mL)清洗。用Na2S04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并真空蒸發(fā)后得到油狀殘余物。經(jīng)快速色譜法(CHCl3/CH30H95:5)提純之后，得到純的化合物14(0.165g,收率為75%)，呈無(wú)色的油。[a]D25(c=0.5,CH3OH):+10°;'H-麗R(CDC13)S7.45(d,2H,J=7Hz)，7.30(d,2H,J=7Hz),5.70(bs,1H,NH)，5.15(q，1H，J=7Hz)，2.35(m，1H),1.52(d，3H,J=7Hz),1.15(d，6H,J=7Hz)。根據(jù)上述的方法，并以所述的(lR)-l-芳基乙胺和所要求的酰氯為起始物料5制備以下的l-芳基乙胺4-([(lR)-l-(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基]}苯基三氟甲烷磺酸鹽(15);呈白色粉末；m.p.120-122。C;[a]D25(c=l，CH3OH):-1.5。；'H-NMR(CDC13)59.05(s,IH)，8.78(d，1H,J=7Hz),8.15(d,1H，J=7Hz),7.50(d，2H，J=7Hz)，7.35(m，IH)，7,27(d，2H,J=7Hz)，6.50(bs,1H,NH),5.35(q，1H,J=7Hz),1.65(d，3H，J=107Hz)。N-[(lR)-l-(3-苯甲?；交?乙基]苯甲酰胺(16);呈無(wú)色油；[a]D25(c=0.5,CH3OH):+18。；'H-NMR(CDC13)57.90(m,1H),7.80-7.70(m,4H)，7.65-7.52(m，4H),7.45-7.30(m,5H),6.40(bs，1H,NH),5.35(q,1H，J=7Hz),1.65(d,3H，J=7Hz)。15N-l(lR)-l-(3-苯甲?；交?乙基]-2-糠酰胺(17);呈淺黃色油；[cc]D25(c=1.7,CH3OH):-50.5°;'H-NMR(CDC13)S7.90(s,IH)，7.78(d，2H,J=7Hz),7.70-7.55(m,3H),7.45(m,4H),7.14(d,1H,J=3Hz),6.58(bs，1H,NH),6.50(d,1H，J=3Hz),5.35(q，1H，J=7Hz)，1.68(d，3H,J=7Hz)。N-(lR)-l-(3-苯甲?；交?乙基]環(huán)丁烷甲酰胺(18);呈白色固體；m.p.2090-93。C;[a]D25(c=0.3,CH3OH):+91。；'H-NMR(CDC13)S7.80-7.70(m,4H),7.65(m,1H),7.60-7.50(m,4H)，5.55(bs,1H,NH),5.20(q,1H,J=7Hz)，3.00(m,IH)，2.35-2.10(m,4H)，2.05-1.80(m,2H),1.45(d，3H，J=7Hz)。實(shí)施例9(化合物19-20)N-(lR)-l-(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基乙基卜4-哌啶-l-基丁酰胺(19)25A^漱膝7-基r激斜游劍吝將哌啶(0.98mL,9.96mmol)、三乙胺(L4mL,9.96mmol)和催化量的KI加入到4-氯丁酸乙酯(0.5g，3.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，將得到的溶液回流過(guò)夜。在室溫下冷卻之后，用飽和的NaHC03(10mL)溶液稀釋所得到的溶液，接著用乙醚(3xlOmL)萃取。用Na2S04干燥收集到的有機(jī)萃取物，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到4-哌啶-1-基丁酸乙酯(0.6g，3mmol)，呈油狀殘余物，其純度足以進(jìn)行下一步驟。在二惡烷(5mL)中的酯溶液中加入幾滴37%的5HC1，回流得到的溶液過(guò)夜。室溫下冷卻之后，真空蒸發(fā)溶劑，并在60。C的烤箱中真空干燥殘余物過(guò)夜。將粗4-哌啶-l-基丁酸溶于CH30H(4mL)中，再加入NaHC03(0.5g,6mmol)。攪拌2小時(shí)之后，濾出沉淀物，濃縮母液后得到中間體4-哌啶-1-基丁酸鈉(0.55g,2.84mmol)，呈無(wú)色的油。'H-NMR(DMSO-d6)S3.35(m,2H),2.80(m,2H),2.70(m，2H),2.15(t，2H，J=3Hz),1.9510(m，2H),1.75(m，6H)。及眾#激"游激吝將l,l，-羰基二咪唑(0,34g,2.13mmol)加入到4-哌啶-1-基丁酸鈉(0.41g,2.13mmol)在干CH2C12(10mL)中的溶液中，室溫下攪拌得到的混合物1小時(shí)。再加入三乙胺(0.59mL,4.25mmol)和(lR)-l-[(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基]15乙胺鹽酸鹽(0.65g，2.13mmol)，將得到的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。加入飽和的NaHC03(10mL)溶液，分離兩相。用飽和的NaHC03(2x5mL)溶液的萃取物清洗有機(jī)相，再用Na2S04干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到油狀殘余物。用快速色譜法(CHCl3/CH30H/環(huán)己烷/NH40H60:14:24:2)和洗脫游離堿提純粗殘余物，再用過(guò)量的乙酰氯在乙醇(1.4M)中的溶液處理，得到鹽酸鹽形式的N-[(lR)-l-20(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基乙基]-4-哌啶-l-基丁酰胺15(0.734g，收率為75%)，呈淺黃色的油。[a]D25(c=0.3，CH3OH):+51.5°;'H-NMR(DMSO-d6)S9.95(bs，1H,NH+),8.55(bs,1H,NH)，7.45(q,4H,J=7Hz)，4.90(q，1H，J=7Hz),3.35(m，2H),2.92(m,2H),2.80(m,2H),2.25(t,2H，J=3Hz)，1.95(m,2H),1.75(m，6H)。254-{(lR)-1-(4-吡咯垸-1-基丁?；?氨基]乙基]}苯基三氟甲烷磺酸鹽(20)根據(jù)上述的化合物19的合成方法合成化合物20。得到的是4-{(lR)-l-[(4-吡咯烷-1-基丁?；?氨基]乙基]}苯基三氟甲垸磺酸鹽，呈無(wú)色的油。[a]D25(c=0.1,CH3OH):+40°;'H-NMR(CDC13)S7.60(bs,1H,NH),7.40(d,2H,J=7Hz),7.25(d，2H,J=7Hz),5.15(q，1H，J=7Hz)，2.55(m，6H)，2.35(t，2H,J=3Hz),1.85-1.70(m,6H),1.45(d，3H,J=7Hz)。實(shí)施例105(3-{(lR)-l-[(4-三氟甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]乙基]}苯基)(苯基)甲酮(")將濃H2S04(3mmol)和硫氰酸鈉(0.18g,2.2mmol)加入到(lR)-l-[(3-苯甲?；?苯基]乙胺鹽酸鹽(0.52g,2mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中，室溫下攪拌得到的混合物30分鐘。觀察到有白色沉淀析出，接著將混合物回流4小時(shí)并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用水(3xmL)清洗有機(jī)相，用Na2S04干燥后過(guò)濾，并真空蒸發(fā)10溶劑，得到N-[(lR)-l-(3-苯甲酰基苯基)乙基]硫脲(0.53g)，呈暗紅色的油，其純度(GC-Ms分析)足夠用于下一歩驟，無(wú)需進(jìn)一步提純。將3-溴-1,1,1-三氟丙酮(0.27g，1.4mmol)加入硫脲(0.2g,0.7mmol)在干THF(10mL)中的溶液中，將得到的溶液在40°C下攪拌過(guò)夜。在室溫下冷卻后，真空蒸發(fā)溶劑，粗物質(zhì)用乙酸乙酯(20mL)和飽和的NaHC03(15mL)溶液15稀釋；分離兩相，有機(jī)相用飽和的NaCl溶液清洗，并用Na2S04干燥，過(guò)濾后真空蒸發(fā)，得到粗化合物，經(jīng)快速色譜法(洗脫混合液正己烷/乙酸乙酯9:1)提純之后，得到化合物21(0.185g,收率為70%)，呈無(wú)色的油。[a]D25(c-O.l，CH3OH):+44。；"H-NMR(CDC13)57.80-7.70(m，4H),7.65(m，2H)，7.60-7.50(m，3H),6.90(s，1H),5.75(bs,1H，NH)，4.80(q,1H，J=7Hz),1.65(d,3H,J=7Hz)。20參考資料1-AureliL.等人CAe肌，2005，4&2469。2-BanthorpeD.V.inPatai7TeC7zem&"。/」z/ctoOowp;Wiley:NY,1971,397。253-WiddowsonK丄等人的美國(guó)專利US6,608,077(19/08/2003)。4-Akgun,H.等人爿c'm/"e^/brac/w"g,1996,瓶891。5-KaltenbronnJ.S.乂Mec/.CTzem.,1973,/6，490。6-GauthierJ.Y.等人r"raAe&o"1986,27,15。7-(a)Arjona0.等人,Og.CAe肌，2001,66,2400;(b)ArjonaO.等人7^ra/e^o"，2001,57，6751。5表l:對(duì)C5a誘導(dǎo)的PMNs的趨化性有活性的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>權(quán)利要求1.如通式(I)所示的(R)-芳基烷基氨基衍生物式中R選自-未取代的或由選自甲基、叔丁基或三氟甲基取代的2-噻唑基或2-惡唑基；C(Ra)＝N-W，其中W是直鏈或支鏈C1-C4烷基；-CORa、SORa、SO2Ra、PORd、PO2Ra，其中Ra選自-C1-C5-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C5-鏈烯基、未取代的或由選自以下的基團(tuán)取代的苯基鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵素-C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基；-一選自以下基團(tuán)的雜芳基吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚、噻唑、惡唑，所述的雜芳基是未取代的或被選自以下的取代基取代的基團(tuán)鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵素-C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基；-α或β羧基烷基殘基，其由直鏈或支鏈C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-鏈烯基、C1-C6-苯基烷基組成，任選地由另一羧基(COOH)取代；-由通式II所示的ω-氨基烷基氨基式中X代表-直鏈或支鏈C1-C6亞烷基、C4-C6亞鏈烯基、C4-C6亞炔基，任選地由CO2R4基團(tuán)或CONHR5基團(tuán)所取代，其中，R4代表氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基或直鏈或支鏈C2-C6鏈烯基，R5代表氫、直鏈或支鏈C2-C6烷基或OR4基團(tuán)，R4如上所限定；-(CH2)m-B-(CH2)n基團(tuán)，任選地由CO2R4基團(tuán)或CONHR5基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)如上所限定，其中，B是任選地由C1-C4烷基取代的氧或硫原子或氮原子，m是0或2-3的整數(shù)，n是2-3的整數(shù)，或者B是CO、SO或CONH基團(tuán)，m是1-3的整數(shù)，n是2-3的整數(shù)；-或者X與其結(jié)合的氮原子及與R2一起形成含氮的3-7元雜環(huán)、單環(huán)或稠環(huán)，R3代表氫、C1-C4烷基、C1-C4?；⑽幢蝗〈幕蛴扇〈〈谋交?，所述的取代基選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基；R2和R3獨(dú)立地是氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基，任選地由氧或硫原子間斷、C3-C7環(huán)烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、芳基-C1-C3-烷基、羥基-C2-C3-烷基；或者R2和R3與它們結(jié)合的氮原子一起形成一如通式(III)所示的3-7元氮雜環(huán)；式中Y代表-單鍵、CH2、O、S或N-R6基團(tuán)，其中，R6代表氫、C1-C4烷基、C1-C4?；?、未被取代的或由取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基，P代表0-3的整數(shù)；-通式SO2R7所示的殘基，式中，R7是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、芳基和雜芳基；R1是直鏈或支鏈C1-C5烷基、C3-C5環(huán)烷基；Ar是未被取代的或由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C4-酰氨基、鹵素-C1-C3-烷基、鹵素C1-C3-烷氧基、苯甲?；?、雜芳基羰基、雜芳基、直鏈或支鏈C1-C8烷基磺酸酯、直鏈或支鏈C1-C8-烷基磺酰胺、直鏈或支鏈C1-C8-烷基磺?；谆?；或者Ar是雜芳環(huán)，其選自吡啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚。2.苯基、4'-乙?；被?苯基、4'-丙?；被?苯基、4'-苯甲?；被鵢苯基；3'-(呋喃-2-羰基)-苯基；3'-(苯并呋喃-2-羰基)-苯基；3'-(噻吩-2-羰基)-苯基；3'-(吡啶-2-羰基)-苯基、3'-(噻唑-2-羰基)-苯基、53'-(惡唑-2-羰基)-苯基；3'-(2-呋喃基)-苯基、3'_(2-惡唑基)-苯基、3'-(3-異惡唑基)-苯基、3'-(2-苯并惡唑基)-苯基、3'-(3-苯并異惡唑基)-苯基、3'-(2-噻唑基)-苯基、3'-(2-吡啶基)-苯基、3'-(2-苯硫基)-苯基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于，通式(I)優(yōu)選的化合物是104-{(1尺)-1-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}苯基三氟甲垸磺酸鹽N-[(lR)-l-(3-苯甲?；交?乙基]苯磺酰胺4-((lR)-l-[(吡啶-3-基磺?；?氨基]乙基}苯基三氟甲烷磺酸鹽N-[(lR)-l-(3-苯甲酰基苯基)乙基]甲垸磺酰胺N-[(lR)-l-[3-(2-呋喃甲?；?苯基]乙基}噻吩-2-磺酰胺15N-[(1R)-1-[3-(2-呋喃甲酰基)苯基]乙基}甲烷磺酰胺4-KlR)-l-[(噻吩-2-基磺?；?氨基]乙基}苯基三氟甲垸磺酸鹽N-[(lR)-卜(3-苯甲?；交鵠乙基}噻吩-2-磺酰胺N-[(lR)-l-(3-苯甲酰基苯基]乙基卜3-吡咯垸-1-基丙垸-1-磺酰胺5-(U(lR)-l-(3-苯甲?；交?乙基]氨基}磺?；?-2-糠酸甲酯205-G[(lR)小(3-苯甲?；交?乙基]氨基}磺酰基)-2-糠酸4-((lR)-2-甲基-l-[(甲基磺?；?氨基]丙基}苯基三氟甲烷磺酸鹽N-((lR)-l-(4-[l-甲基-l-(苯基磺酰基)乙基]苯基}乙基)甲烷磺酰胺4-[(lR)-卜異丁酰氨基)乙基]苯基三氟甲烷磺酸鹽4-([(lR)--(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基B苯基三氟甲烷磺酸鹽25N-[(lR)-l-(3-苯甲酰基苯基)乙基]苯甲酰胺N-[(lR)-l-(3-苯甲?；交?乙基]-2-糠酰胺N-[(lR)-l-(3-苯甲?；交?乙基]環(huán)丁垸甲酰胺頁(yè)N-[(lR)-l-(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基乙基]-4-哌啶-l-基丁酰胺4-((lR)-l-[(4-吡咯烷-l-基丁酰基)氨基]乙基]}苯基三氟甲垸磺酸鹽(3-{(111)-1-[(4-三氟甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]乙基]}苯基)(苯基)甲酮4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的衍生物，其特征在于，所述的衍生物用作5藥物。5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的衍生物在制備治療包含C5a誘導(dǎo)的人PMNs趨藥性疾病的藥物中的用途。6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合在制備治療以下疾病的藥物中的用途膿毒病、牛皮癬、大皰性類天皰瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性呼吸窘迫綜合征、先天性纖維化、膿腫性纖維化、慢性阻塞性肺病、腎小球性腎炎，以及在制備治療和預(yù)防因缺血和再灌注導(dǎo)致的損傷的藥物中的用途。7.如通式(IV)所示的(R)-芳基烷基胺的中間體的制備方法式中Ar和Rl如權(quán)利要求1所限定，所述方法包括以下步驟使相應(yīng)的芳基烷基羧酸轉(zhuǎn)換成酰基疊氮，接著在相應(yīng)的異氰酸酯中通過(guò)Curtius反應(yīng)重排所述的疊氮化物，最后通過(guò)酸水解將異氰酸酯轉(zhuǎn)化成胺。S.如通式(I)所示的化合物的制備方法式中，R是CORa、SORa或S02Ra，Ra如權(quán)利要求l所限定，該方法包括以下步驟使如通式(IV)所示的(R)-芳基烷基胺與相應(yīng)的?；?、亞硫?；蚧酋Ｂ确磻?yīng)，式(IV)中，Ar和Rl如權(quán)利要求1所限定。9.藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包括根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物及其合適的載體的混合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>全文摘要本發(fā)明涉及選擇的(R)-芳基烷基氨基衍生物。這些化合物對(duì)C5a誘導(dǎo)的人PMN趨化性顯示出驚人的抑制效果。本發(fā)明的化合物完全沒(méi)有CXCL8抑制活性。所述的化合物用于治療與由補(bǔ)體C5a組分誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化性激活作用相關(guān)的病狀。具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物用于治療以下疾病膿毒病、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性呼吸窘迫綜合征、先天性纖維化、腎小球性腎炎以及用于預(yù)防和治療由缺血和再灌注引致的損傷。文檔編號(hào)C07C309/65GK101360706SQ200680051556公開(kāi)日2009年2月4日申請(qǐng)日期2006年11月24日優(yōu)先權(quán)日2005年11月24日發(fā)明者A·莫里克尼,A·貝克卡雷,A·阿拉米尼,M·C·切斯塔,M·阿萊格蒂,R·貝爾蒂尼申請(qǐng)人:冬姆佩制藥股份公司