專(zhuān)利名稱(chēng)：新型手性氨基酸衍生物及其合成方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性氨基酸衍生物，系由L-或D-氨基酸為初始原料，經(jīng)酯化、羧基還原、氨基甲基化、溴甲烷成鹽四步反應(yīng)合成手性氨基酸衍生物，該衍生物是一種新型手性包結(jié)拆分劑，可用于非甾體抗炎藥物酮洛芬等的包結(jié)拆分。
背景技術(shù)：
酮洛芬是一種α-芳基丙酸類(lèi)非甾體抗炎藥物，其化學(xué)名為3-苯甲酰-α-甲基苯乙酸。現(xiàn)在市場(chǎng)上銷(xiāo)售的是其外消旋體(其中S-(+)酮洛芬和R-(-)酮洛芬各占50％)。臨床上主要用于治療慢性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，外傷和術(shù)后疼痛等。外消旋酮洛芬對(duì)胃腸道、肝、腎具有潛在毒性，并使白細(xì)胞減少。藥物構(gòu)效關(guān)系表明，S-(+)酮洛芬具有明顯較高的臨床效果，且沒(méi)有毒副作用。因此引起人們廣泛重視，進(jìn)行S-(+)酮洛芬的合成研究。目前S-(+)酮洛芬的制備主要采用不對(duì)稱(chēng)合成和手性拆分方法，David P.G Hamom等人利用Shapless環(huán)氧化和氫解不對(duì)稱(chēng)合成了S-(+)酮洛芬[David P.G Hamom et al.，Tetrahedron Asymmetry.1993，4，1435；Tetrahedron.1995，51，12645.]。但不對(duì)稱(chēng)合成法由于反應(yīng)步數(shù)多，產(chǎn)率底，成本較高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。手性拆分法主要有非對(duì)映體結(jié)晶拆分法和酶動(dòng)力學(xué)拆分法，如Rendic研究小組采用非對(duì)映體結(jié)晶拆分法，用R-(-)-α-苯乙胺成功拆分外消旋酮洛芬[Rendic et al.，Chimia，1975，29(4)，170-172.]。也有專(zhuān)利文獻(xiàn)報(bào)道用脂肪酶對(duì)外消旋酮洛芬酯進(jìn)行酶動(dòng)力學(xué)拆分法[PCT.Int.Appl.Wo 93.04.190；PCT.Int.Appl.Wo 93.25.703；PCT.Int.Appl.Wo 93.25.704.]。但由于這種手性拆分劑和酶制劑非常昂貴，生產(chǎn)成本太高，還有待于進(jìn)一步降低成本。
與本發(fā)明相關(guān)的拆分方法是一種新型的包結(jié)拆分法，該方法主要是利用手性主體分子與欲包結(jié)客體分子間存在的非共價(jià)鍵相互作用(包括氫鍵、π-π相互作用、范德華力等)，使手性主體分子選擇地與客體分子地對(duì)映異構(gòu)體之一發(fā)生作用，形成包結(jié)絡(luò)合物，將該包結(jié)絡(luò)合物用物理方法(結(jié)晶、過(guò)柱、蒸餾、置換等)分開(kāi)就得到所需要的手性客體化合物。該方法的理論依據(jù)是翁鹽如銨鹽或磷鹽與酸通過(guò)翁鹽主體的負(fù)離子和酸客體的-OH之間的氫鍵形成包結(jié)絡(luò)合物。在這些包結(jié)絡(luò)合物中，主體和客體產(chǎn)生的分子識(shí)別可以完成對(duì)映異構(gòu)體客體的分離。當(dāng)使用一種手性銨鹽主體時(shí)，S-客體化合物可以得到拆分。比如外消旋酮洛芬很容易被N-芐基辛可尼定的氯化物拆分。因?yàn)?-)-2與S-(+)-1形成1∶1包結(jié)絡(luò)合物，因此對(duì)S-(+)-1具有選擇性。
上述方法雖然具有較好的拆分效果，但N-芐基辛可尼定是生物堿辛可尼定的衍生物價(jià)格昂貴，不適宜大規(guī)模拆分。用X射線對(duì)晶體的配合物進(jìn)行分析顯示，主要的是由于2的Cl和1的OH形成分子間氫鍵，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)2的OH和Cl形成分子外氫鍵，對(duì)這種化合物起著重要的作用。這個(gè)發(fā)現(xiàn)說(shuō)明了具有Me3N+Br-和OH原子團(tuán)的手性化合物是拆分1的很好的主體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種手性氨基酸衍生物。
本發(fā)明另一目的是提供一種手性氨基酸衍生物的合成方法。
本發(fā)明再一個(gè)目的是還提供一種手性氨基酸衍生物的應(yīng)用方法，可以用本發(fā)明的上述手性氨基酸衍生物作為拆分劑，手性拆分非甾體抗炎藥物酮洛芬。
本發(fā)明的手性氨基酸衍生物結(jié)構(gòu)式如下 其中R為甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、卞基。
它們的結(jié)構(gòu)式可進(jìn)一步描述如下
R構(gòu)型手性氨基酸衍生物(包括R構(gòu)型與S構(gòu)型的手性氨基酸衍生物)的制備上述R構(gòu)型與S構(gòu)型手性氨基酸衍生物分別可以由相應(yīng)的L-或D-氨基酸將他們的NH2和COOH分別轉(zhuǎn)化成Me3N+Br-和CH2OH制備而成。制備的反應(yīng)步驟如下反應(yīng)式所示； 其中本發(fā)明采用的一組試劑可以是ICH2CH3OH/HCl；IIKBH4/CaCl2；IIIHCHO/HCO2H；IVMeBr。采用這組試劑的本發(fā)明具體的工藝方法如下所示；是在有機(jī)溶劑中通入干燥的氯化氫，加入各種氨基酸攪拌下加熱回流得各種分子式為RCH(NH2)COOR1的氨基酸酯，氨基酸和有機(jī)溶劑的摩爾比范圍為1∶5-15，回流溫度50-80℃，各種氨基酸酯用CaCl2和KBH4作催化劑還原氨基酸酯為各種分子式為RCH(NH2)COH的氨基酸醇，氨基酸酯、CaCl2和KBH4的摩爾比為1∶1-3∶2-6。將各種氨基酸醇溶于甲醛，加入過(guò)量甲酸做催化劑，加熱反應(yīng)得各種N，N-二甲基氨基醇，反應(yīng)溫度80-100℃，各種N，N-二甲基氨基醇溶于乙醇，加入MeBr，反應(yīng)得季胺鹽。
其中R也為甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、卞基。
本發(fā)明所述的手性氨基酸衍生物銨鹽主體的制備，采用的是廉價(jià)氨基酸，將氨基酸的NH2和COOH分別轉(zhuǎn)化成Me3N+Br-和CH2OH。采用四步簡(jiǎn)單的反應(yīng)步驟制備，方法簡(jiǎn)單有效。另，手性氨基酸衍生物銨鹽主體是一種新型的包結(jié)拆分劑，外消旋酮洛芬通過(guò)與主體特別是R構(gòu)型手性氨基酸衍生物銨鹽形成包結(jié)絡(luò)合物，可以有效拆分非甾體抗炎藥物酮洛芬。
非甾體抗炎藥物酮洛芬的手性拆分也即一種手性氨基酸衍生物的應(yīng)用方法如下；
(1)外消旋酮洛芬與手性氨基酸衍生物在一種脂肪酯和烷基醇的混合溶劑中形成包結(jié)絡(luò)合物。
(2)利用S-(+)-酮洛芬和R-(-)-酮洛芬與R構(gòu)型手性氨基酸衍生物形成的包結(jié)絡(luò)合物溶解度的差別，分離S-(+)-酮洛芬與手性氨基酸衍生物形成的包結(jié)絡(luò)合物。
(3)利用脂肪酯和烷基醇的混合溶劑一次重結(jié)晶對(duì)(2)所述的包結(jié)絡(luò)合物進(jìn)行純化。
(4)將(3)所述的純化后的包結(jié)絡(luò)合物進(jìn)行酸化、萃取、蒸發(fā)得高純度的S-(+)-酮洛芬。
本發(fā)明中所述脂肪酯的分子式為RC(O)OR1，其中R和R1是相同或不相同的C1至C12的直鏈或支鏈烴基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、正戊基、新戊基、己基、壬基、十二烷基等。R和R1是相同或不相同的C1至C6的直鏈或支鏈烴基較好，R和R1最好是C1至C6的直鏈或支鏈烴基醋酸酯，本發(fā)明優(yōu)先采用醋酸乙酯。
本發(fā)明中所述烷醇是指C1至C12的直鏈或支鏈烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正己醇、2-乙基己醇等。采用C1至C6的直鏈或支鏈烷醇較好，本發(fā)明優(yōu)先采用甲醇。
將市售外消旋酮洛芬溶于一種脂肪酯和烷醇混合溶劑，加熱至30～70℃，最好是50～60℃，加入R構(gòu)型手性氨基酸衍生物。酮洛芬與手性氨基酸衍生物的摩爾比最好是1∶1。然而增加手性氨基酸衍生物的量可以使反應(yīng)更加完全。
在某些情況下，我們發(fā)現(xiàn)在20～30℃強(qiáng)烈攪拌外消旋酮洛芬和手性氨基酸衍生物溶液時(shí)，需要補(bǔ)加甲醇等烷醇以使反應(yīng)進(jìn)行完全。本發(fā)明為了獲得高純度包結(jié)化合物，也可以不需要分兩次添加溶劑。溶劑比例是獲得高純度包結(jié)化合物的決定性影響因素。溶劑脂肪酯和烷醇的體積比為2至20倍，最好是7至12倍。溶質(zhì)與溶劑比為1∶0.2至1∶100，一般取1∶0.6至1∶15(W/V)較好。反應(yīng)通常進(jìn)行15至60分鐘，自然冷卻反應(yīng)溶液，析出包結(jié)化合物。用醋酸乙酯和甲醇混合溶劑等脂肪酯和烷基醇的混合溶劑單次重結(jié)晶可獲得高純度包結(jié)化合物。純度高達(dá)95％以上，所以一般沒(méi)有必要進(jìn)行再次重結(jié)晶。包結(jié)化合物用稀酸溶液分解，乙醚等有機(jī)溶劑萃取，干燥、蒸發(fā)、石油醚等有機(jī)溶劑清洗、過(guò)濾、粉碎、真空干燥得S-(+)酮洛芬。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1-1；由L-苯丙氨酸合成L-苯丙氨酸乙酯1000mL三頸燒配有磁力攪拌、回流冷凝管、分水器，取320mL無(wú)水乙醇加入燒瓶中，在冰水浴下通入干燥的氯化氫，加入40mmol L-苯丙氨酸，攪拌下加熱回流，回流溫度60～70℃，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)至酸點(diǎn)消失，蒸出醇，方法(1)用Na2CO3溶液中和至pH＝8，每次用50mL乙酸乙酯萃取5次，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸出乙酸乙酯，真空干燥得L-苯丙氨酸乙酯；方法(2)加入溶劑丙酮160mL，并加入三乙胺(三乙胺與L-苯丙氨酸乙酯鹽物質(zhì)的量比1∶1)，室溫下攪拌至細(xì)小顆粒，濾出沉淀，用丙酮洗滌沉淀3次，蒸出丙酮，真空干燥得L-苯丙氨酸乙酯。產(chǎn)率89％。
實(shí)施例1-2；由L-苯丙氨酸乙酯合成L-苯丙氨醇方法(1)1000mL三頸燒配有磁力攪拌、回流冷凝管，恒壓滴液漏斗，在燒瓶中加入166mmol NaBH4，55mmol L-苯丙氨酸和220ml無(wú)水THF，反應(yīng)瓶在冰浴中冷卻至0℃，在30min內(nèi)將60mmol TiCl4經(jīng)滴液漏斗緩緩地滴入反應(yīng)混合物中，有氫氣產(chǎn)生，室溫反應(yīng)過(guò)夜，然后將反應(yīng)混合物回流3h，直至無(wú)氣體放出，冷至室溫，加200ml乙醚稀釋?zhuān)儆诒≈屑尤脒m量的水終止反應(yīng)，加NaOH(20％)150mL攪拌30min，過(guò)濾，分出有機(jī)層，濾餅用乙醚(3×20mL)洗滌，合并有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸出溶劑，殘留物或減壓蒸餾或重結(jié)晶得產(chǎn)物。產(chǎn)率80％。
方法(2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將120mmol的LiAlH4與160ml的無(wú)水THF置于500ml的干燥三口瓶中，磁攪拌，加熱回流，外浴80～90℃。滴加60mmol的L-苯丙氨酸乙酯與THF的混合液，滴加速度以保持體系平穩(wěn)為宜。加完后，停止加熱，過(guò)夜，待原料基本消失，終止還原反應(yīng)，約需要12～20小時(shí)。在反應(yīng)器外部用冷水浴的條件下，向反應(yīng)體系滴入適量的堿溶液，分解還原劑。因有鋁的化合物以固體形式析出，所以在滴加堿的過(guò)程中用力搖動(dòng)反應(yīng)器，以防止結(jié)塊，保持體系是懸濁液狀態(tài)，同時(shí)加強(qiáng)磁攪拌。之后，濾出沉淀，用CH2Cl2(50mL)，洗滌沉淀3次，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸出CH2Cl2，真空干燥得L-苯丙氨醇。產(chǎn)率78％。
實(shí)施例1-3；由L-苯丙氨醇合成N，N-二甲基-L-苯丙氨醇取10mmol的L-苯丙氨醇置于干燥的250mL三口瓶中，溶于30ml的甲醛，加入過(guò)量的甲酸做催化劑，外浴90～100℃，反應(yīng)7-9小時(shí)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束冷卻至室溫，過(guò)濾，得白色固體，將白色固體用乙酸乙酯洗滌干燥。產(chǎn)率75％。
實(shí)施例1-4；由N，N-二甲基-L-苯丙氨醇合成三甲基(1-羥基-3-苯基丙-2-基)溴化銨在帶攪拌和回流裝置的250mL三口燒瓶中加入10mmol的N，N-二甲基-L-苯丙氨醇、15mmol溴甲烷和100mL乙睛，在冰水浴下攪拌反應(yīng)6h。常壓蒸餾回收乙睛和過(guò)量的溴甲烷。于100℃減壓除去殘存的少量乙睛和溴甲烷后得淡黃色固體，再加入50mL無(wú)水乙醇回流0.5h，冷卻結(jié)晶。過(guò)濾并將產(chǎn)物在50℃減壓除去殘存的無(wú)水乙醇得產(chǎn)品。產(chǎn)品為白色晶體，產(chǎn)率95％。m.p.196～198℃；[α]D20＝+4.40(c0.5，CH3OH)；1H NMR(300MHz，D2O)δ2.86(dd，J＝8.5，13.4Hz，1H，3-H)，3.02(dd，J＝5.3，13.4Hz，1H，3-H)，3.20(s，9H，N(CH3)3)，3.25～3.33(m，1H，2-H)，3.62(dd，J＝7.2，-10.6Hz，1H，1-H)，3.98(dd，J＝4.0，-10.6 Hz，1H，1-H)，7.30～7.39(m，5H，PhH)；IR(KBr)υ3320，3021，2942，2890，1643，1483，1255，1091，1049，959，754，703cm-1。Anal.calcdfor C11H20ONBrC 50.39，H 7.69，N 5.34；found C 50.36，H 7.69，N 5.30。
實(shí)施例2；由L-丙氨酸合成合成三甲基(1-羥基丙-2-基)溴化銨可以用上述同樣的方法由L-丙氨酸制備三甲基(1-羥基丙-2-基)溴化銨。產(chǎn)率72％。m.p.127～129℃；[α]D20＝-4.6(c0.5，CH3OH)；1H NMR(300MHz，D2O)δ1.36～1.44(m，3H，3-H)，3.07(s，9H，N(CH3)3)，3.82(dd，J＝7.4，-10.4Hz，1H，1-H)，4.00(dd，J＝4.0，-10.4Hz，1H，1-H)，4.02～4.14(m，1H，2-H)，；IR(KBr)υ3292，2966，2920，2893，1668，1596，1458，1378，1311，1263，1218，1147，1066，989，984，834，798，624，619cm-1。Anal.calcd for C6H16ONBrC 36.38，H 8.14，N 7.07；found C 36.35，H 8.12，N 7.10。
實(shí)施例3；由L-纈氨酸合成合成三甲基(1-羥基-3-甲基丙-2-基)溴化銨可以用上述同樣的方法由L-纈氨酸制備三甲基(1-羥基-3-甲基丙-2-基)溴化銨。產(chǎn)率65％。m.p.153～160℃；[α]D20＝+6.9(c0.5，CH3OH)；1HNMR(300MHz，D2O)δ1.06(dd，J＝6.6，6.6Hz，2×3H，4-H)，2.20～2.34(m，1H，3-H)，3.13(s，9H，N(CH3)3)，3.54～3.66(m，1H，2-H)，3.74(dd，J＝8.3，10.6Hz，1H，1-H)，4.04(dd，J＝4.0，10.6Hz，1H，1-H)；IR(KBr)υ3362，3275，2961，2876，1593，1468，1388，1368，1268，1055，938，932，874，602，597cm-1。Anal.calcd for C8H20ONBrC 42.49，H 8.91，N 6.19；found C 42.19，H 8.91，N 6.33。
實(shí)施例4；由L-亮氨醇合成三甲基(1-羥基-4-戊基丙-2-基)溴化銨可以用上述同樣的方法由L-亮氨醇制備三甲基(1-羥基-4-戊基丙-2-基)溴化銨。產(chǎn)率61％。m.p.153～156℃；[α]D20＝+18.0(c 0.5，CH3OH)；1HNMR(300MHz，D2O)δ1.00～1.05(m，2×3H，5-H)，1.66～1.74(m，1H，4-H)，1.82～1.85(m，2H，3-H)，3.08(s，9H，N(CH3)3)，3.48～3.54(m，1H，2-H)，3.82(dd，J＝7.6，10.4Hz，1H，1-H)，4.14(dd，J＝3.8，10.4Hz，1H，1-H )；IR(KBr)υ3348，3290，3165，2966，2921，1693，1468，1385，1192，1059，941，886，837，810，671，487cm-1。Anal.calcd for C9H22ONBrC 52.56，H 7.35，N 5.11；found C 52.49，H 7.09，N 5.03。
實(shí)施例5；由L-異亮氨酸合成三甲基(1-羥基-3-戊基丙-2-基)溴化銨可以用上述同樣的方法由L-異亮氨酸制備三甲基(1-羥基-3-戊基丙-2-基)溴化銨。產(chǎn)率62％。m.p.156～157℃；[α]D20＝+8.9(c 0.5，CH3OH)；1HNMR(300MHz，D2O)δ0.98～1.03(m，3H，5-H)，1.02～1.08(m，3H，3-1-H)，1.38～1.41(m，1H，4-H)，1.48～1.54(m，1H，4-H)，2.16～2.28(m，1H，3-H)，3.08(s，9H，N(CH3)3)，3.76～3.84(m，1H，2-H)，3.88(dd，J＝8.6，10.7 Hz，1H，1-H)，4.17(dd，J＝3.5，10.7Hz，1H，1-H)；IR(KBr)υ3367，3275，2963，2933，2876，1663，1592，1464，1381，1257，1054，986，862，514cm-1。Anal.calcd for C9H22ONBrC 52.56，H 7.85，N 5.11；found C 52.30，H 7.10，N 5.30。
實(shí)施例6；(1)S-(+)酮洛芬和三甲基(1-羥基-3-苯基丙-2-基)溴化銨形成包結(jié)化合物將外消旋酮洛芬和三甲基(1-羥基-3-苯基丙-2-基)溴化銨各0.5mmol溶于2.8L乙酸乙酯溶劑中，在強(qiáng)烈攪拌下，加熱至50～60℃。用280mL甲醇稀釋溶液，冷卻至室溫，攪拌16h，析出白色包結(jié)化合物。真空抽濾，分別用乙酸乙酯和乙醚洗滌三次，真空干燥16h(產(chǎn)率44％；對(duì)映體純度86％)。用1.7L乙酸乙酯/甲醇(10∶1)混合溶劑重結(jié)晶一次(產(chǎn)率31％；對(duì)映體純度97％)。(2)S-(+)酮洛芬的制備215g包結(jié)化合物溶于1400mL10％HCl，溶液用600mL乙酸乙酯分三次萃取。合并乙酸乙酯層，用500mL10％HCl溶液洗滌，靜置分層，分離出有機(jī)層，用MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑。粗品用500mL石油醚清洗，過(guò)濾、粉碎、真空干燥16h。得S-(+)酮洛芬92g，產(chǎn)率92％，對(duì)映體純度97％。m.p.73.2-74.7℃；[α]D20＝+54.3°(c＝1，CH3OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82～7.40(m，9H，aromaticH)，3.82(q，1H，CHCH3)，1.53(d，3H，CHCH3)；13C NMR(300MHz，CDCl3)18(CH3)，45(CH)，128-132(aromatic CH)，137-140(aromatic CR)，179(RCOOH)，196(RCOR)；IR(KBr)υ3100-3600(OH)，3160(aromatic CH)，2850-2950(aliphatic CH)，1720(COOH)，1650(C＝O)，1280(COOH)cm-1。Anal.calcd for C16H14O3C 75.57，H 5.55；foundC 75.42，H 5.70。
實(shí)施例7；以三甲基(1-羥基丙-2-基)溴化銨為包結(jié)拆分劑拆分外消旋酮洛芬，方法同實(shí)施例1。得S-(+)酮洛芬65g，產(chǎn)率65％，對(duì)映體純度96％。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)與實(shí)施例1中相同。
實(shí)施例8；以三甲基(1-羥基-3-甲基丁-2-基)溴化銨為包結(jié)拆分劑拆分外消旋酮洛芬，方法同實(shí)施例1。得S-(+)酮洛芬78g，產(chǎn)率78％，對(duì)映體純度95％。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)與實(shí)施例1中相同。
實(shí)施例9；以三甲基(1-羥基-4-甲基戊-2-基)溴化銨為包結(jié)拆分劑拆分外消旋酮洛芬，方法同實(shí)施例1。得S-(+)酮洛芬57g，產(chǎn)率57％，對(duì)映體純度97％。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)與實(shí)施例1中相同。
實(shí)施例10；以三甲基(1-羥基-3-甲基戊-2-基)溴化銨為包結(jié)拆分劑拆分外消旋酮洛芬，方法同實(shí)施例1。得S-(+)酮洛芬55g，產(chǎn)率55％，對(duì)映體純度97％。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)與實(shí)施例1中相同。
權(quán)利要求
1.一種新型手性氨基酸衍生物，其結(jié)構(gòu)如下 其中R為甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、卞基。
2.如權(quán)利要求1所述的新型手性氨基酸衍生物，其特征是所述的氨基酸衍生物結(jié)構(gòu)式是 R構(gòu)型
3.一種如權(quán)利要求1所述的一種手性氨基酸衍生物的合成方法，其特征是采用的是廉價(jià)天然氨基酸，將氨基酸的NH2和COOH分別轉(zhuǎn)化成Me3N+Br-和CH2OH，制備的反應(yīng)步驟如下反應(yīng)式所示；
4.如權(quán)利要求3所述的一種手性氨基酸衍生物的合成方法，其特征是在有機(jī)溶劑中通入干燥的氯化氫，加入各種氨基酸攪拌下加熱回流得各種分子式為RCH(NH2)COOR1的氨基酸酯，氨基酸和有機(jī)溶劑的摩爾比范圍為1∶5-15，回流溫度50-80℃，各種氨基酸酯用CaCl2和KBH4作催化劑還原氨基酸酯為各種分子式為RCH(NH2)COH的氨基酸醇，氨基酸酯、CaCl2和KBH4的摩爾比為1∶1-3∶2-6。將各種氨基酸醇溶于甲醛，加入過(guò)量甲酸做催化劑，加熱反應(yīng)得各種N，N-二甲基氨基醇，反應(yīng)溫度80-100℃，各種N，N-二甲基氨基醇溶于乙醇，加入MeBr，反應(yīng)得季胺鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的一種手性氨基酸衍生物的合成方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑是甲醇或乙醇，各種氨基酸是丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸。
6.一種如權(quán)利要求1所述的一種手性氨基酸衍生物的應(yīng)用方法，其特征是所述的R構(gòu)型手性氨基酸衍生物是一種新型的手性包結(jié)拆分劑，可用于非甾體抗炎藥物酮洛芬的包結(jié)拆分(1)外消旋酮洛芬與手性氨基酸衍生物在一種脂肪酯和烷基醇的混合溶劑中形成包結(jié)絡(luò)合物；(2)利用S-(+)-酮洛芬和R-(-)-酮洛芬與R構(gòu)型手性氨基酸衍生物形成的包結(jié)絡(luò)合物溶解度的差別，分離S-(+)-酮洛芬與手性氨基酸衍生物形成的包結(jié)絡(luò)合物；(3)利用脂肪酯和烷醇混合溶劑一次重結(jié)晶對(duì)(2)所述的包結(jié)絡(luò)合物進(jìn)行純化。(4)將(3)所述的純化后的包結(jié)絡(luò)合物進(jìn)行酸化、萃取、蒸發(fā)得高純度的S-(+)-酮洛芬。
7.如權(quán)利要求6所述的一種手性氨基酸衍生物的應(yīng)用方法，其特征是脂肪酯的分子式為RC(O)OR1，其中R和R1是相同或不相同的C1至C12的直鏈或支鏈烴基，烷醇是指C1至Ct2的直鏈或支鏈烷醇。
8.如權(quán)利要求6所述的一種手性氨基酸衍生物的應(yīng)用方法，其特征是外消旋酮洛芬與手性氨基酸衍生物的反應(yīng)溫度是30～70℃，手性氨基酸衍生物是指R構(gòu)型的三甲基(1-羥基-3-苯基丙-2-基)溴化銨。
9.如權(quán)利要求6所述的一種手性氨基酸衍生物的應(yīng)用方法，其特征是脂肪酯和烷醇混合溶劑體積比是2∶1至20∶1，酸化試劑為稀HCl，萃取劑為乙醚。
10.如權(quán)利要求6或7或9所述的一種手性氨基酸衍生物的應(yīng)用方法，其特征是烷醇是指甲醇，脂肪酯是指乙酸乙酯，乙酸乙酯和甲醇混合溶劑體積比是2∶1至20∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種手性氨基酸衍生物，結(jié)構(gòu)式如右式，以L－氨基酸為初始原料，經(jīng)酯化、羧基還原、氨基甲基化、溴甲烷成鹽四步反應(yīng)合成R構(gòu)型手性氨基酸衍生物，該衍生物是一種新型手性包結(jié)拆分劑，可用于非甾體抗炎藥物酮洛芬的包結(jié)拆分。
文檔編號(hào)C07C215/08GK1616411SQ20041006495
公開(kāi)日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2004年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月11日
發(fā)明者陳帆 申請(qǐng)人:溫州師范學(xué)院