軸手性環(huán)二酚化合物及其制備方法與應(yīng)用
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種軸手性環(huán)二酚化合物及其制備方法與應(yīng)用。所述軸手性環(huán)二酚化合物，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ或式Ⅱ所示，式Ⅰ和式Ⅱ中，n為1～5之間的自然數(shù)，R1和R2均表示苯環(huán)上的至少一個(gè)取代基，R3表示環(huán)A上的至少一個(gè)取代基，R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、碳原子數(shù)為1～5的烷基、芳基、鹵素、硝基、醚基、磺?；?、膦酰基、胺基、酰胺基和酯基；所述芳基可為苯基。本發(fā)明提供的式Ⅰ或式Ⅱ所示軸手性環(huán)二酚化合物可作為手性配體用于不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)中。本發(fā)明式Ⅰ或式Ⅱ所示軸手性環(huán)二酚化合物能成功用于芳甲醛與二乙基鋅的不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)中，具有較高的反應(yīng)活性和對(duì)映選擇性。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種手性化合物及其制備方法與應(yīng)用，具體涉及一種軸手性環(huán)二酚化 合物及其制備方法與應(yīng)用。 軸手性環(huán)二酚化合物及其制備方法與應(yīng)用
【背景技術(shù)】
[0002] 光活性有機(jī)化合物廣泛存在于生物分子、天然產(chǎn)物和藥物中，它們的制備主要是 通過(guò)酶促有機(jī)反應(yīng)、有機(jī)催化和過(guò)渡金屬不對(duì)稱(chēng)合成。其催化效率高度依賴(lài)于手性誘導(dǎo)源， 如酶中的手性氨基酸殘基、手性催化劑、過(guò)渡金屬的手性配體。在已有的不對(duì)稱(chēng)合成中，有 機(jī)催化和過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱(chēng)合成最為常用。因此，開(kāi)發(fā)手性有機(jī)催化劑、特別是手性配 體至關(guān)重要。在過(guò)去的幾十年中，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了數(shù)千種手性配體，并成功地應(yīng)用于學(xué)術(shù)界和 工業(yè)領(lǐng)域中，這些配體中許多是軸手性的配體。眾所周知，在已有的軸手性配體中，軸手性 的聯(lián)二酚是最常用的關(guān)鍵核心結(jié)構(gòu)，最突出軸手性核心結(jié)構(gòu)應(yīng)該是聯(lián)二萘酚(BINOL)和螺 環(huán)二酚(SPINOL)(圖I) 3IN0L和SPINOL的衍生物已廣泛地用作不對(duì)稱(chēng)合成的手性配體和催 化劑。然而，這些催化反應(yīng)性和對(duì)映選擇性與底物密切相關(guān)。迄今為止，在不對(duì)稱(chēng)催化合成 中，還沒(méi)有一個(gè)萬(wàn)能的配體，這主要原因在于手性配體的幾何、立體結(jié)構(gòu)和/或電子效應(yīng)的 微小變化會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)性和對(duì)映選擇性的巨大差異?；瘜W(xué)家們已經(jīng)意識(shí)到，軸手性的剛性和 二面角可以通過(guò)橋鏈的長(zhǎng)短來(lái)調(diào)節(jié)。遺憾地是，已有的橋鏈都是通過(guò)烷基-氧-芳基形成的 醚鍵來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這種醚鍵不利于配體的進(jìn)一步修飾，因此這類(lèi)配體的多樣性至今為止都非 常有限，因此需要提供一種全新結(jié)構(gòu)的軸手性化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種全新結(jié)構(gòu)的軸手性環(huán)二酚(CYCNOL)配體，本發(fā)明通過(guò)在 聯(lián)二酚上引入全碳的橋鏈，克服了現(xiàn)有技術(shù)中的不足;本發(fā)明所提供的配體通過(guò)改變?nèi)?6，6 鏈長(zhǎng)來(lái)調(diào)節(jié)二面角，能夠用于不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)中。
[0004] 本發(fā)明所提供的軸手性環(huán)二酚化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I或式Π 所示，
[0005]
[0006]
[0007] 式I和式Π 中，η為1~5之間的自然數(shù)，R1和R2均表示苯環(huán)上的至少一個(gè)取代基，R3 表示環(huán)A上的至少一個(gè)取代基，R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自Η、碳原子數(shù)為1~5的烷基、芳基、 鹵素、硝基、醚基、磺酰基、膦酰基、胺基、酰胺基和酯基;所述芳基可為苯基。
[0008] 所述軸手性環(huán)二酚化合物的結(jié)構(gòu)式具體如式I-I或式Π -1所示，即為含有八元環(huán) 的配體，
[0009]
[0010] 所述軸手性環(huán)二酚化合物的結(jié)構(gòu)式具體如式1-2或式Π -2所示，即為含有九元環(huán) 的配體
[0011]
[0012] 所述軸手性環(huán)二酚化合物的結(jié)構(gòu)式具體如式1-3或式Π -3所示，即為含有十元環(huán) 的配體-
[0013]
[0014]所述軸手性環(huán)二酚化合物的結(jié)構(gòu)式如式1-4或式Π -4所示，即為含有十一元環(huán)的 配體，
[0016]所述軸手性環(huán)二酚化合物的結(jié)構(gòu)式具體如式1-5或式Π -5所示，即為含有十二元 環(huán)的配體，
[0015]
[0017]
[0018] 所述軸手性環(huán)二酚化合物的結(jié)構(gòu)式具體如式1-6或式Π -6所示，即為含有取代基 的九元環(huán)的配體，
[0019]
[0020] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了式I或式Π 所示軸手性環(huán)二酚化合物的制備方法，包括如下 (1)或(2)的步驟：
[0021 ] (1)當(dāng)式I或式Π 中，η為2~5之間的自然數(shù)時(shí)，包括如下步驟：
[0022] 1)式1所示化合物與式a所示化合物進(jìn)行Wittig反應(yīng)，得到式2所示化合物；
[0023]
[0024] 式1和式2中，R1和R2均表示苯環(huán)上的至少一個(gè)取代基，R 1和R2各自獨(dú)立地選自H、碳 原子數(shù)為1~5的烷基、芳基、鹵素、硝基、醚基、磺?；?、膦酰基、胺基、酰胺基和酯基;所述芳 基可為苯基；
[0025] 式a中，R3表示亞甲基或次甲基上的至少一個(gè)取代基，R3選自H、碳原子數(shù)為1~5的 烷基、芳基、鹵素、硝基、醚基、磺?；?、膦酰基、胺基、酰胺基和酯基;所述芳基可為苯基；
[0026] 式2中，R3表示環(huán)B上的至少一個(gè)取代基，R3選自H、碳原子數(shù)為1~5的烷基、芳基、鹵 素、硝基、醚基、磺?；?、膦酰基、胺基、酰胺基和酯基;所述芳基可為苯基；
[0027] η'為1~4之間的自然數(shù)；
[0028] 2)在冰浴條件下，式2所示化合物與三溴化硼經(jīng)脫甲氧基化反應(yīng)得到式3所示化合 物；
[0029]
[0030] 式3中，R\R2、R3和η'的定義同式2中；
[0031] 3)在三乙胺和4-二甲氨基吡啶存在的條件下，式3所示化合物與氯甲酸薄荷醇酯 經(jīng)酯化反應(yīng)得到式4所示化合物；
[0032]
式4
[0033] 式4中，R\R2、R3和η'的定義同式2中；
[0034] 4)式4所示化合物經(jīng)柱層析分離得到式(R)_4所示化合物和式(S)_4所示化合物；
[0035；
[0036] 式(R)-4和式(S)-4中，R\R2、R3和η'的定義同式2中；
[0037] 5)在水合肼存在的條件下，式(R)_4所示化合物或式(S)_4所示化合物經(jīng)肼解反應(yīng) 得到式(R) -5所示化合物或式(S) -5所示化合物；
[0038]
[0039] 式(R)-5和(S)-5中，R\R2、R3和η'的定義同式2中；
[0040] 6)式(R)-5所示化合物或式(S)-5所示化合物經(jīng)鈀碳加氫還原，即得式I或式Π 所 示軸手性環(huán)二酚化合物；
[0041] (2)當(dāng)式I或式Π 中，η為1時(shí)，包括如下步驟：
[0042] 1)在硼氫化鈉的催化下，式1所示化合物經(jīng)還原反應(yīng)得到式A所示化合物；
[0043]
[0044] 式1和式A中，R1和R2均表示苯環(huán)上的至少一個(gè)取代基，R 1和R2各自獨(dú)立地選自Η、碳 原子數(shù)為1~5的烷基、芳基、鹵素、硝基、醚基、磺?；㈧Ⅴ；?、胺基、酰胺基和酯基;所述芳 基可為苯基；
[0045] 2)在咪唑的催化下，三苯基膦、液溴和式A所示化合物經(jīng)反應(yīng)得到式B所示化合物；
[0046]
[0047] 式B中，R1和R2的定義同式A中；
[0048] 3)在碘化亞銅的催化下，式B所示化合物與式C所示化合物進(jìn)行反應(yīng)得到式D所示
化合物·
[0049]
[0050] 5：L)甲，IT 和 IT 的疋乂冋甲；
[00511式C和式D中，R3表示乙烯基上的至少一個(gè)取代基，R3選自Η、碳原子數(shù)為1~5的烷 基、芳基、鹵素、硝基、醚基、磺?；㈧Ⅴ；?、胺基、酰胺基和酯基;所述芳基可為苯基；
[0052] 4)在Grubbs(I)催化劑的催化下，式D所示化合物經(jīng)烯烴復(fù)分解反應(yīng)得到式E所示
化合儼
[0053；
[0054] 式E中，R3表示環(huán)C上的至少一個(gè)取代基，其定義同式C中;R1和R 2的定義同式A中；
[0055] 5)式E所示化合物經(jīng)鈀碳加氫還原得到式F所示化合物；
[0056]
[0057] 式F中，R1和R2的定義同式A中，R3的定義同式E中；
[0058] W亦二追# 的徙#下-才PSf示化合物經(jīng)脫甲基化反應(yīng)得到式G所示化合物；
[0059]
[0060] 式G中，R1和R2的定義同式A中，R3的定義同式E中；
[0061] 7)在三乙胺和4-二甲氨基吡啶存在的條件下，式G所示化合物與氯甲酸薄荷醇酯 經(jīng)酯化反應(yīng)得到式H所示化合物；
[0062:
[0063] 式H中，R1和R2的定義同式A中，R3的定義同式E中；
[0064] 8)式H所示化合物經(jīng)柱層析分離得到式(R)-H所示化合物和式(S)-H所示化合物；
[0065]
[0066] 式(R)-H和(S)-H中，R1和R2的定義同式A中，R 3的定義同式E中；
[0067] 9)在水合肼的催化下，式(R)-H所示化合物或式(S)-H所示化合物經(jīng)肼解反應(yīng)即得 到式I或式Π 所示軸手性環(huán)二酚化合物；
[0068] 上述制備方法中，步驟(1) 1)中所述Wittig反應(yīng)在四氫呋喃中進(jìn)行，在回流狀態(tài)下 進(jìn)行0.5小時(shí)。
[0069]上述制備方法中，步驟（1)2)中式2所示化合物與所述三溴化硼的摩爾比為1:3~ 5，所述脫甲氧基化反應(yīng)的時(shí)間為0.5~2小時(shí)。
[0070] 上述制備方法中，步驟（1)3)中式3所示化合物與所述氯甲酸薄荷醇酯的摩爾比為 1:2.2~3，所述酯化反應(yīng)的溫度為20~25°C，時(shí)間為0.5~2小時(shí)。
[0071] 上述制備方法中，步驟（1)4)中所述柱層析分離的流動(dòng)相為體積比為5:1的石油醚 與乙酸乙酯的混合液。
[0072] 上述制備方法中，步驟（1)5)中所述肼解反應(yīng)的溫度為60~70°C，時(shí)間為2~4小 時(shí)。
[0073] 上述制備方法中，步驟（1)6)中所述加氫還原的溫度為20~25°C，時(shí)間為12~24小 時(shí)。
[0074]上述制備方法中，步驟(2)1)中所述還原反應(yīng)在四氫呋喃中進(jìn)行，所述還原反應(yīng)的 溫度為15~25°C，時(shí)間為8~12小時(shí)。
[0075]上述制備方法中，步驟(2)2)中式A所示化合物、所述咪唑、所述三苯基膦與所述液 溴的摩爾比可為1:2.5~3:2.5~3:2~2.5,具體可為1:3:2.5:2.5;
[0076] 所述
[0077] 反應(yīng)的溫度為-10~(TC，時(shí)間為0.5~2小時(shí)，如在(TC下反應(yīng)0.5小時(shí)。
[0078] 上述制備方法中，步驟(2)3)中式B所示化合物、式C所示化合物與所述碘化亞銅的 摩爾比可為1:5~10:1~2,具體可為1:6:1;
[0079] 所述反應(yīng)的溫度為-50~20°C，時(shí)間為12~24小時(shí)，如在20°C下反應(yīng)12小時(shí)。
[0080]上述制備方法中，步驟(2) 4)中式D所示化合物與所述GrubbS (I)催化劑的摩爾比 可為1:0.05~0.1，具體可為1:0.05;
[0081] 所述經(jīng)烯烴復(fù)分解反應(yīng)的溫度為40°C，時(shí)間為2~8小時(shí)，如在二氯甲烷回流狀態(tài) 下進(jìn)行2小時(shí)。
[0082] 上述制備方法中，步驟(2)5)中所述加氫還原的溫度為20~25°C，時(shí)間為12~24小 時(shí)，如在20 °C下反應(yīng)12小時(shí)。
[0083]上述制備方法中，步驟(2)6)中式F所示化合物與所述三溴化硼的的摩爾比可為1: 3~5,具體可為1:5;
[0084] 所述脫甲基化反應(yīng)的溫度為-10~(TC，時(shí)間為0.5~2小時(shí)，具體可在(TC下反應(yīng) 0.5小時(shí)。
[0085] 上述制備方法中，步驟(2)7)中式G所示化合物與所述氯甲酸薄荷醇酯的摩爾比為 1:2.2~3，具體可為1:2.4，所述酯化反應(yīng)的溫度為20~25°C，時(shí)間為0.5~2小時(shí)，如在20°C 下反應(yīng)12小時(shí)。
[0086] 上述制備方法中，步驟(2)8)中所述柱層析分離的流動(dòng)相為體積比為5:1的石油醚 與乙酸乙酯的混合液。
[0087] 本發(fā)明提供的式I或式Π 所示軸手性環(huán)二酚化合物可作為手性配體用于不對(duì)稱(chēng)反 應(yīng)中。
[0088]本發(fā)明式I或式Π 所示軸手性環(huán)二酚化合物能成功用于芳甲醛與二乙基鋅的不對(duì) 稱(chēng)催化反應(yīng)中，具有較高的反應(yīng)活性和對(duì)映選擇性。
【附圖說(shuō)明】
[0089] 圖1為聯(lián)二萘酚(BINOL)和螺環(huán)二酚(SPINOL)的結(jié)構(gòu)式。
[0090]圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制備軸手性環(huán)二酚的反應(yīng)方程式。
[0091] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例2制備軸手性環(huán)二酚的反應(yīng)方程式。
[0092] 圖4為本發(fā)明實(shí)施例6制備軸手性環(huán)二酚的反應(yīng)方程式。
[0093]圖5為本發(fā)明實(shí)施例7中在軸手性環(huán)二酚配體存在下2-萘甲醛與二乙基鋅的不對(duì) 稱(chēng)加成反應(yīng)方程式。
【具體實(shí)施方式】
[0094] 下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。
[0095] 下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0096] 實(shí)施例1、式I-I和式Π -1所示化合物的制備
[0097]
[0098] 反應(yīng)方程式如圖2所示。
[0099] 13 · 5g(50mmol)化合物1溶于250ml四氫呋喃，加入5 · 7g(150mmol)硼氫化鈉，然后 室溫?cái)嚢?2小時(shí)，加入250ml水，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pHl -2，然后乙酸乙酯萃取，水洗一次，飽和食 鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾蒸干得化合物A 13.5g，收率99 %。
[0100] 6.12g(90mmol)咪唑，19.7g(75mmol)三苯基膦加 100mL二氯甲烷溶解，然后冰浴下 加入12g(75mmol)液溴，攪拌10分鐘，加入8.22g(30mmol)化合物A，攪拌30分鐘，然后直接柱 層析分離，得化合物B 11.5g，收率96 %。
[0101] 8g(20mmol)化合物B，溶于20ml二氯甲烷，然后加入到冷卻到-50°C的120ml (120mmol)乙烯基溴化鎂的四氫呋喃溶液中，加完加入3.8g(20mmol)碘化亞銅，自然升溫， 然后室溫?cái)嚢?2小時(shí)，加入300ml飽和氯化銨水溶液，分液，乙酸乙酯萃取，鹽水洗，干燥，過(guò) 柱分離得化合物D 2.41g，收率41 %。
[0102] 1.76g(6mmol)化合物D，溶于IOml二氯甲燒，然后加入(0.25g，0.3mmol)grubbs(I) 催化劑，加熱回流2小時(shí)，過(guò)柱分離得化合物E 1.47g，收率86%。
[0? 03] 1 · 33g( 5mmol)化合物E，130mg鈀碳，溶于20ml無(wú)水甲醇，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，過(guò)濾，蒸 干得化合物F，1.33g，收率99 %。
[0104] 1.07g(4mmol)化合物F溶于IOml二氯甲烷，然后冰浴下加入三溴化硼（4.96g， 20mmo 1)，然后攪拌0.5小時(shí)，加入IOml水，分液，水洗，鹽水洗，干燥，蒸干得產(chǎn)品0.91g。收率 95%〇
[0105] 上一步產(chǎn)物（3mmol，0.72g)溶解于20mL干燥的二氯甲烷，然后加入三乙胺 (11 · Immol，1 · 12g)和DMAP(0.3mmol，0.04g)。將氯甲酸薄荷醇酯(7 · 2mmol，1.58g)滴入上述 溶液中，再室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離而得產(chǎn) 品，產(chǎn)率:97.6%(1.8g)。
[0106] (Ra)-H和(Sa)-H的拆分:將I. Sg上一步產(chǎn)品用硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=5/ 1，體積比），即可得到0 · 85g(Ra)-H和(Sa)-H。
[0107] 化合物(R)-CYC-8-N0L 和（S)-CYC-8-N0L 的合成:化合物(Ra)-H(1.3mmol，0.8g)或 (Sa)-H(l.3mmol，0.8g)溶解于20mL干燥的四氫呋喃中，然后加入98%的水合肼（ImL)，再加 熱回流1.5小時(shí)。反應(yīng)液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離而得到化合物(R)-CYC-8-N0L(產(chǎn)率:99 · 2 % (0 · 24g))和（S) -CYC-8-N0L(產(chǎn)率:99 · 2 % (0 · 24g))。
[0108] 化合物(R)-CYC-8-N0L的表征數(shù)據(jù)：
[0109] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.29(t，J = 8.0Hz，2H)，6.94((1, J = 7.6Hz，2H)，6.88(d，J = 8·4Ηζ，2Η)，4.96(s，2H)，2.69(q，J = 8.0Hz，2H)，2.06(q，J = 8.0Hz，4H)，1.43(t，J = 8·0Ηζ，2Η).13C 匪R(100MHz，CDC13)S152.6,146.6,130.4,122.4,119.8,113.3,32.7， 30.2.HRMS(ESI)m/z calcd for Ci6Hi5〇2[M-H]-:m/z 239.1078，found:239.1077.Mp:177-178〇C.[a]20589 = -125.0(c O-I1C2H5OH).
[0110] 化合物(S) -CYC-8-N0L的表征數(shù)據(jù)：
[0111] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.28(t，J = 8.0Hz，2H)，6.93((1, J = 7.6Hz，2H)，6.88(d，J = 8.4Hz，2H)，4.98(s，2H)，2.69(q，J = 8.0Hz，2H)，2.10-1.99(m，4H)，1.48-1.36(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl 3)Sl52.6，146.6，130.4，122.4，119.8，113.3,32.7,30.2.HRMS(ESI)m/z calcd for Ci6Hi5〇2[M-H]_ :m/z 239.1078,found: 239.1078 .Mp: 178-179〇C . [a J20589 = + 126.6(c O-I1C2H5OH).
[0112] 實(shí)施例2、式1-2和式Π -2所示化合物的制備
[0113]
[0114] 反應(yīng)方程式如圖3所示。
[0115] 式2'所示化合物的合成：1，3_丙基雙（三苯基溴化錟）（17.8mmol，12.8g)溶于 IOOmL干燥的四氫呋喃中，并加熱至70°C。然后加入2.5N正丁基鋰(37mmol，14.8mL)，再回流 〇. 5小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)生Ph3P = CHCH2CH = PPh3。將式1所示化合物（14.8mmoI，4g)加入上述溶液 中，回流0.5小時(shí)。將反應(yīng)液冷至室溫，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其溶液濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離 而得到式2 '所示化合物，產(chǎn)率:31.6% (1.3g)。
[0116] 式3'所示化合物的合成:將式2所示化合物(4.7mmol，1.3g)溶于20mL干燥的二氯 甲烷，冰浴下加入三溴化硼（23.5mmol，5.Sg)，然后攪拌0.5小時(shí)。加水分層，水相用二氯甲 烷萃取兩次，合并有機(jī)相。有機(jī)相分別用水和飽和食鹽水各洗一次，再用硫酸鎂干燥，經(jīng)過(guò) 濾再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，即可得到式3 '所示化合物，產(chǎn)率:94.0% (I. Ig)。
[0117] 式4'所示化合物的合成:將式3'所示化合物(4mmol，1.0g)溶解于20mL干燥的二氯 甲烷，然后加入三乙胺（14.8mmol，1.5g)和DMAP(0.4mmol，0.05g)。將氯甲酸薄荷醇酯 (9.6mmo I，2.1 g)滴入上述溶液中，再室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其濃縮，殘 留物經(jīng)柱層析分離而得到式4 '所示化合物，產(chǎn)率:97.6 % (2.4g)。
[0118] (R)_4和(S)_4的拆分:將2.4g式4'所示化合物用硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯= 5/1，體積比），即可得到I. Ig(R)-4和I. Ig(S)_4。
[0119] 化合物(R)-5 和（S)-5 的合成:將化合物(R)-4(1.6mmol，1.0g)S(S)-4(1.6mmol， 1.0 g)溶解于20mL干燥的四氫呋喃中，然后加入98 %的水合肼（ImL)，再加熱回流2小時(shí)。反 應(yīng)液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離而得到化合物(R)_5(產(chǎn)率：86.2% (0.35 8))或（3)-5(產(chǎn)率:86.2%(0.358))。
[0120] 化合物(R)-CYC-9-N0L和（S)-CYC-9-N0L的合成：將化合物(R)-5(1 · 4mmoI，0 · 35g) 或（S)-5(l .4mmol，0.35g)溶解于20mL無(wú)水甲醇中，然后加入5%鈀/碳(0. lg)，于室溫反應(yīng) 12小時(shí)。反應(yīng)液通過(guò)過(guò)濾、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離而得到化合物(R)-CYC-9-NOL(產(chǎn)率 :98.4%(1.(^))或（5)-〇丫(：-9-從)以產(chǎn)率:98.4%(1.(^))。
[0121] 化合物(R)-CYC-9-N0L的表征數(shù)據(jù)：
[0122] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.27(t，J = 8.0Hz，2H)，6.87(d，J = 8.0Hz，4H)，4.74(s， 2H),2.68-2.62(m,2H),2.07-2.01(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.50-1.40(m,2H),1.32-1.24 (m，2H). 13C 匪R(100MHz，CDC13)S153.5，145.3，130.4，122.3，119.9，113.0,33.5,29.3， 27.2.HRMS(ESI)m/z calcd for Ci7Hi7〇2[M-H] -:m/z 253.1234，found:253.1232.Mp:125-126〇C . [a]20589 = -49.5(c 0.1 ,C2H5OH).
[0123] 化合物(S) -CYC-9-N0L的表征數(shù)據(jù)：
[0124] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.29(t，J = 8. OHz，2H)，6.89(d，J = 8. OHz，4H) ,4.71 (s， 2H),2.68-2.60(m,2H),2.08-2.02(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.51-1.41(m,2H),1.32-1.25 (m，2H).13C 匪R(100MHz，CDC13)S153.5，145.3，130.4，122.3，119.9，113.0,33.5,29.3， 27.2.HRMS(ESI)m/z calcd for Ci7Hi7〇2[M-H] -:m/z 253.1234，found:253.1229.Mp:126-127〇C . [a]20589 = +51.0(c 0.1 ,C2H5OH).
[0125] 實(shí)施例3、式1-3和式Π-3所示化合物的制備
[0126]
[0127] 反應(yīng)路線如圖3所示反應(yīng)方程式，僅將原料式a所示化合物中亞甲基的個(gè)數(shù)改為2， 其余均相同。
[0128] 式2"所示化合物的合成：1，4-丁基雙（三苯基溴化t壽:）（17 · 8謹(jǐn)〇1，13 · Ig)溶于 IOOmL干燥的四氫呋喃中，并加熱至70°C。然后加入2.5N正丁基鋰(37mmol，14.8mL)，再回流 〇. 5小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)生Ph3P = CHCH2CH2CH=PPh3 (式a)。將式1所示化合物（14.8mmoI，4g)加入上 述溶液中，回流0.5小時(shí)。將反應(yīng)液冷至室溫，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其溶液濃縮，殘留物經(jīng)柱層 析分離而得到式2"所示化合物，產(chǎn)率:45.0 % (1.9g)。
[0129] 式3"所示化合物的合成:將式2"所示化合物(4.7mmol，1.4g)溶于20mL干燥的二氯 甲烷，冰浴下加入三溴化硼（23.5mmol，5.Sg)，然后攪拌0.5小時(shí)。加水分層，水相用二氯甲 烷萃取兩次，合并有機(jī)相。有機(jī)相分別用水和飽和食鹽水各洗一次，再用硫酸鎂干燥，經(jīng)過(guò) 濾再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，即可得到式3"所示化合物，產(chǎn)率:94.0 % (1.2g)。
[0130] 式4"所示化合物的合成:將式3"所示化合物(3.Smmol，1.Og)溶解于20mL干燥的二 氯甲烷，然后加入三乙胺（14.8111111 〇1，1.58)和01^?(0.4111111〇1，0.058)。將氯甲酸薄荷醇酯 (9.6mmo I，2.1 g)滴入上述溶液中，再室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其濃縮，殘 留物經(jīng)柱層析分離而得到式4"所示化合物，產(chǎn)率:97.6 % (2.3g)。
[0131] (R)_4'和（S)-4'的拆分:將2.3g式4所示化合物用硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯 = 5/1，體積比），即可得到I. lg(R)-4和I. lg(S)-4。
[0132] 化合物（R)-5'和（S)-5'的合成：將化合物（R)-4(1.6mmol，1.0g)S(S)-4 (1.6mmol，I.Og)溶解于20mL干燥的四氫呋喃中，然后加入98%的水合肼（ImL)，再加熱回流 2小時(shí)。反應(yīng)液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離而得到化合物(R)-5(產(chǎn)率： 86.2%(0.35 8))或（5)-5(產(chǎn)率:86.2%(0.358))。
[0133] 化合物（R)-CYC-IO-NOL 和（S)-CYC-IO-NOL 的合成：將化合物（R)-5(1.3mmol, 0.35g)或（S)-5(l. 3mmol ,0.35g)溶解于20mL無(wú)水甲醇中，然后加入5%鈀/碳(0.1 g)，于室 溫反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)液通過(guò)過(guò)濾、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離而得到化合物(R)-CYC-10-N0L(產(chǎn)率:99.3% (0.35g))或（S)-CYC-IO-NOL(產(chǎn)率:99.3% (0.35g))。
[0134] 化合物(R)-CYC-IO-NOL的表征數(shù)據(jù)：
[0135] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.31(t，J = 8.0Hz，2H)，6.93(d，J = 7.6Hz，2H)，6.88(d，J =8.4Hz,2H),4.59(s,2H),2.59-2.54(m,2H),2.38-2.30(m,2H),1.67-1.63(m,2H),1.46-1.38(m，2H)，1.24-1.14(m，2H)，0.70-0.58(m，2H) .13C NMR(100MHz，CDC13)S153.8，143.6， 130.6，121.5，120.6，112.9,29.3,28.4,20.8.HRMS(ESI)m/z calcd forCi8Hi9〇2[M-H]-:m/z 267.1391, found:267.1374.Mp:156-157〇C.[a]20589 = 53.0(c O-I1C2H5OH).
[0136] 化合物(S)-CYC-10-N0L的表征數(shù)據(jù)：
[0137] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.33(t，J = 8.0Hz，2H)，6.95(d，J = 7.6Hz，2H)，6.90(d，J =8.4Hz,2H),4.62(s,2H),2.61-2.56(m,2H),2.40-2.32(m,2H),1.69-1.66(m,2H),1.48-1.44(m，2H),I.22-1.20(m，2H),0.73-0.61(m，2H). 13C NMR(100MHz，CDC13)S153.8,143.6， 130.6，121.5，120.6，112.9,29.3,28.4,20.8.HRMS(ESI)m/z calcd forCi8Hi9〇2[M-H]-:m/z 267.1391, found:267.1373.Mp:158-159〇C.[a]20589 = -54.6(c O-I1C2H5OH).
[0138] 實(shí)施例4、式1-4和式Π-4所示化合物的制備
[0139]
[0140] 反應(yīng)路線如圖3所示反應(yīng)方程式，僅將原料式a所示化合物中亞甲基的個(gè)數(shù)改為3， 其余均相同。
[0141] 式2"'所示化合物的合成：1，5_戊基雙(三苯基溴化_)(17.8!11111〇1，13.48)溶于 IOOmL干燥的四氫呋喃中，并加熱至70°C。然后加入2.5N正丁基鋰(37mmol，14.8mL)，再回流 〇. 5小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)生Ph3P = CHCH2CH2CH2Ch=PPh3 (式a)。將式1所示化合物（14.8mmoI，4g)加入 上述溶液中，回流0.5小時(shí)。將反應(yīng)液冷至室溫，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其溶液濃縮，殘留物經(jīng)柱 層析分離而得到式2" '所示化合物，產(chǎn)率:40.3 % (I. Sg)。
[0142] 式3"'所示化合物的合成:將式2"'所示化合物(4.7mmol，1.4g)溶于20mL干燥的二 氯甲燒，冰浴下加入三溴化硼（23.5mmol，5.8g)，然后攪拌0.5小時(shí)。加水分層，水相用二氯 甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相。有機(jī)相分別用水和飽和食鹽水各洗一次，再用硫酸鎂干燥，經(jīng) 過(guò)濾再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，即可得到式3" '所示化合物，產(chǎn)率:92.3 % (1.2g)。
[0143] 式4" '所示化合物的合成:將式3" '所示化合物(3.Smmol，I. Ig)溶解于20mL干燥的 二氯甲烷，然后加入三乙胺（14.8mmol，1.5g)和DMAP(0.4mmol，0.05g)。將氯甲酸薄荷醇酯 (9.6mmo I，2.1 g)滴入上述溶液中，再室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其濃縮，殘 留物經(jīng)柱層析分離而得到式4" '所示化合物，產(chǎn)率:98.4 % (2.4g)。
[0144] (R)_4"和（S)_4"的拆分:將2.3g式4所示化合物用硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯 = 5/1，體積比），即可得到I. lg(R)-4和I. lg(S)-4。
[0145] 化合物（R)-5"和（S)-5" 的合成：將化合物（R)-4(1.6mmol，1.0g)S(S)-4 (1.6mmol，I.Og)溶解于20mL干燥的四氫呋喃中，然后加入98%的水合肼（ImL)，再加熱回流 2小時(shí)。反應(yīng)液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離而得到化合物(R)-5(產(chǎn)率： 88.4%(0.38 8))或（5)-5(產(chǎn)率:88.4%(0.388))。
[0146] 化合物（R)-CYC-Il-NOL 和（S)-CYC-Il-NOL 的合成：將化合物（R)-5(1.3mmol, 0.35g)或（S)-5(l. 3mmol ,0.35g)溶解于20mL無(wú)水甲醇中，然后加入5%鈀/碳(0.1 g)，于室 溫反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)液通過(guò)過(guò)濾、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離而得到化合物(R)-CYC-11-N0L(產(chǎn)率:98.6% (0.35g))或（S)-CYC-Il-NOL(產(chǎn)率:98.6% (0.35g))。
[0147] 化合物(R)-CYC-11-N0L的表征數(shù)據(jù)：
[0148] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.31(t，J = 8.0Hz，2H)，6.95(d，J = 7.6Hz，2H)，6.82(d，J =8.4Hz,2H),4.60(s,2H),2.59-2.54(m,2H),2.38-2.30(m,2H),1.67-1.63(m,2H),1.46-1 · 38(m,2H)，I·24-1·04(m，4H),0·70-0·58(m,2H) · 13C NMR(100MHz，CDC13)S153 · 5，143·6， 130.6,121.3,120.8,112.8,29.8,28.3,25.3,20.8.HRMS(ESI)m/z calcd forCi9H2i〇2[M-H] -:m/z 281 · 1620 ,found: 281 · 1619Mp: 153-154Γ · [a]20589 = 103· 2(c 0· I ,C2H5OH) ·
[0149] 化合物(S) -CYC-II-NOL的表征數(shù)據(jù)：
[0150] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.33(t，J = 8.0Hz，2H)，6.97(d，J = 7.6Hz，2H)，6.88(d，J =8.4Hz,2H),4.62(s,2H),2.61-2.56(m,2H),2.40-2.32(m,2H),1.69-1.66(m,2H),1.48-1.44(m，2H),1.22-1.05(m，4H),0.73-0.61(m，2H). 13C NMR(100MHz，CDC13)S153.5,143.6， 130·6，121·3，120·8，112·8，29·8，28·3，，25·3，20·8·HRMS(ESI)m/z calcd forCi9H2i〇2[M-H]_:m/z 281.1620,found:281.1623.Mp: 153〇C . [a]20589 = -l〇4.0(c 0.1 ,C2H5OH).
[0151] 實(shí)施例5、式1-5和式Π -5所示化合物的制備
[0152]
[0153] 反應(yīng)路線如圖3所示反應(yīng)方程式，僅將原料式a所示化合物中亞甲基的個(gè)數(shù)改為4， 其余均相同。
[0154] 式2""所示化合物的合成：1，4_己基雙（三苯基溴化縛）（17 . Smmol，13.6g)溶于 IOOmL干燥的四氫呋喃中，并加熱至70°C。然后加入2.5N正丁基鋰(37mmol，14.8mL)，再回流 〇. 5小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)生Ph3P = CHCH2CH2CH2CH2CH = PPh3(式a)。將式1所示化合物（14.8mmol，4g) 加入上述溶液中，回流0.5小時(shí)。將反應(yīng)液冷至室溫，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其溶液濃縮，殘留物 經(jīng)柱層析分離而得到式2""所示化合物，產(chǎn)率:35.2 % (1.7g)。
[0155] 式3""所示化合物的合成:將式2""所示化合物(4.7mmol，1.5g)溶于20mL干燥的二 氯甲燒，冰浴下加入三溴化硼（23.5mmol，5.8g)，然后攪拌0.5小時(shí)。加水分層，水相用二氯 甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相。有機(jī)相分別用水和飽和食鹽水各洗一次，再用硫酸鎂干燥，經(jīng) 過(guò)濾再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，即可得到式3""所示化合物，產(chǎn)率:94.9 % (1.3g)。
[0156] 式4""所示化合物的合成:將式3""所示化合物(3.Smmol，I. Ig)溶解于20mL干燥的 二氯甲烷，然后加入三乙胺（14.8mmol，1.5g)和DMAP(0.4mmol，0.05g)。將氯甲酸薄荷醇酯 (9.6mmo I，2.1 g)滴入上述溶液中，再室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其濃縮，殘 留物經(jīng)柱層析分離而得到式4所示化合物，產(chǎn)率:92.0 % (2.3g)。
[0157] (R)-4"'和（S)_4"'的拆分:將2.3g式4所示化合物用硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙 酯= 5/1，體積比），即可得到I. lg(R)-4和I. lg(S)-4。
[0158] 化合物（R)-5" ' 和（S)-5" ' 的合成：將化合物（R)-4(l. 5mmol，I .Og)或（S)-4 (1.5mmol，I.Og)溶解于20mL干燥的四氫呋喃中，然后加入98%的水合肼（ImL)，再加熱回流 2小時(shí)。反應(yīng)液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離而得到化合物(R)-5(產(chǎn)率： 81.8%(0.36 8))或（5)-5(產(chǎn)率:84.1%(0.378))。
[0159] 化合物（R)-CYC-12-N0L 和（S)-CYC-12-N0L 的合成：將化合物（R)-5(1.2mmol, 0.35g)或（S)-5(l. 2mmol ,0.35g)溶解于20mL無(wú)水甲醇中，然后加入5%鈀/碳(0.1 g)，于室 溫反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)液通過(guò)過(guò)濾、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離而得到化合物(R)-CYC-12-N0L(產(chǎn)率:98.6%(0.358))或（5)-〇丫(：-12-從)以產(chǎn)率 :98.6%(0.358))。
[0160] 化合物(R) -CYC-12-N0L的表征數(shù)據(jù)：
[0161] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.32(t，J = 8.0Hz，2H)，6.99((1, J = 7.6Hz，2H)，6.89(d，J =8.0Hz,2H),4.74(s,2H),2.62-2.56(m,2H),2.36-2.28(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.59-1.49(m，2H),1.32-1.05(m，6H)，0.79-0.70(m，2H). 13C 匪R(100MHz，CDC13)S154.37， 142.48.130.30.120.61.119.61.113.03.28.97.27.40.27.24.25.46. HRMS(ESI)m/z calcd for C2〇H23〇2[M-H]_:m/z 297.1849 ,found: 297.1853 .Mp : 150-151 °C . [a J20589= 150.2(c 0· I ,C2H5OH).
[0162] 化合物(S) -CYC-12-N0L的表征數(shù)據(jù)：
[0163] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.31(t，J = 8.0Hz，2H)，6.98(d，J = 7.6Hz，2H)，6.88(d，J =8.0Hz,2H),4.76(s,2H),2.61-2.55(m,2H),2.34-2.31(m,2H),1.89-1.85(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.32-1.05(m,6H),0.78-0.69(m，2H). 13C 匪R(100MHz，CDC13)S154.38， 142.50.130.28.120.59.119.63.113.03.28.95.27.39.27.25.25.46. HRMS(ESI)m/z calcd for C2〇H23〇2[M-H]_:m/z 295.1704,found: 295.1706 .Mp: 151-152〇C . [a]20589 = -149.8(c 0.1 ,C2H5OH).
[0164] 實(shí)施例7、式1-6和式Π -6所示化合物的制備
[0165]
[0166] 反應(yīng)方程式如圖4所示。
[0167] 2-甲基-1，3-丙基雙(三苯基溴化轔:）（17.8mmoI，13. Ig)溶于IOOmL干燥的四氫呋 喃中，并加熱至70°C。然后加入2.5N正丁基鋰(37mmol，14.8mL)，再回流0.5小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)生 Ph3P = CHCHCH3CH=PPh3。將化合物b(14 · 8mmo 1，5 · 6g)加入上述溶液中，回流0 · 5小時(shí)。將反 應(yīng)液冷至室溫，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其溶液濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離而得到化合物c，產(chǎn)率： 32.2%(1.9g)〇
[0168] 化合物c (4.7mmol，I . 9g)溶于20mL干燥的二氯甲燒，冰浴下加入三溴化硼 (23.5mmol，5.8g)，然后攪拌0.5小時(shí)。加水分層，水相用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相。有 機(jī)相分別用水和飽和食鹽水各洗一次，再用硫酸鎂干燥，經(jīng)過(guò)濾再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑， 即可得到化合物d，產(chǎn)率:96.0 % (1.7g)。
[0169] 化合物d(4mmol，1.5g)溶解于20mL干燥的二氯甲燒，然后加入三乙胺（14.8mmol， 1.5g)和01^(0.4臟〇1，0.058)。將氯甲酸薄荷醇酯（9.6111111〇1，2.18)滴入上述溶液中，再室 溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離而得到化合物e，產(chǎn) 率:98.3%(2.9g)〇
[0170] (R)_e和（S)_e的拆分:將2.9g化合物4用硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯= 5/1，體 積比），即可得到1.4g(R)_e和1.4g(S)_e。
[0171] 化合物(R)-f和（S)-f的合成:將化合物(R)-e(l .6mmol，1.2g)或（S)-e(l .6mmol， 1.2g)溶解于20mL干燥的四氫呋喃中，然后加入98 %的水合肼（ImL)，再加熱回流2小時(shí)。反 應(yīng)液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離而得到化合物(R)_f (產(chǎn)率：83.3% (0.5(^))或(3)-以產(chǎn)率:85.0%(0.518))。
[0172] 化合物（R)-CYC-9-N0L-1 和（S)-CYC-9-N0L-1 的合成：將化合物（R)-f (1 · 3mmo 1， 0.498)或（3)4(1.3111111〇1，0.498)溶解于201^無(wú)水甲醇中，然后加入5%鈀/碳(0.18)，于室 溫反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)液通過(guò)過(guò)濾、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離而得到化合物(R)-CYC-9-N0L-1 (產(chǎn)率:98.9% (0.49))或（S)-CYC-9-N0L-l (產(chǎn)率:98.9% (0.49g))。
[0173] 化合物(R)-CYC-9_N0L-1的表征數(shù)據(jù)：
[0174] 1H NMR(400MHz，CDC13)S7.47-7.41 (m，6H) ,7.20-7·23(ι?，2H)，6.86((1, J = 8.OHz, 1H),5.34(s,2H),2.66-2.62(m,2H),2.47-2.41(m,2H),1.71-1.65(m,3H),1.32-1.24(m, 2H) ,0.96(d，J = 8.0Hz，3H) .13C NMR(100MHz，CDC13)S156.4,155.9,143.9,142.3,140.9, 137.9.132.3.129.2.127.9.126.7.126.3.123.0. 119.7.115.5.111.1.42.7.34.5.34.1, 25.9.23.5.21.0. HRMS(ESI)m/z calcd for C24H22ClO2[M-H]-:m/z377.1314,found: 377.1312.Mp:205-206°C · [a]20589 = -211.4(c 0· I ,C2H5OH) ·
[0175] 化合物(S) -CYC-9-N0L-1的表征數(shù)據(jù)：
[0176] 1H NMR(400MHz，CDC13)S7.47-7.41 (m，6H) ,7.20-7.23(111，2H) ,6.86((1, J = 8.OHz， 1H),5.34(s,2H),2.66-2.62(m,2H),2.47-2.41(m,2H),1.71-1.65(m,3H),1.32-1.24(m, 2H) ,0.96(d，J = 8.0Hz，3H) .13C NMR(100MHz，CDC13)S156.4,155.9,143.9,142.3,140.9, 137.9.132.3.129.2.127.9.126.7.126.3.123.0. 119.7.115.5.111.1.42.7.34.5.34.1, 25.9.23.5.21.0. HRMS(ESI)m/z calcd for C24H22ClO2[M-H]-:m/z377.1314,found: 377 · 1309 · Mp: 204-206 cC · [a ] 20589 = +208 · 6 (cO · I，C2H5OH) ·
[0177] 實(shí)施例7、化合物(R)-CYC-9-N0L和化合物(S)-CYC-9-N0L作為手性配體的應(yīng)用
[0178] 利用本發(fā)明制備的化合物(R)-CYC-9-N0L和化合物（S)-CYC-9-N0L用作鈦酸四異 丙酯的配體，研究2-萘甲醛與二乙基鋅的不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)。
[0179] 采用（S)-CYC-9_N0L作為配體的實(shí)驗(yàn)：
[0180] 將鈦酸四異丙酯（0.175mmol，60yL)和（S)-CYC-9-N0L(0.0125mmol，3mg)溶解于 ImL干燥的二氯甲烷中，室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入IM(正己烷溶液)二乙基鋅(0.375mmo 1， 0.375mL)，攪拌10分鐘。冷卻至-20°C。再加入2-萘甲醛(0.125mmol，20mg)，于-20°C下反應(yīng)4 小時(shí)。待反應(yīng)液升至室溫，加入2mL飽和氯化銨于上述溶液中。用乙酸乙酯萃取(3X2mL)，合 并有機(jī)相，分別用水和飽和食鹽水各洗一次。用無(wú)水硫酸鎂對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥，再過(guò)濾、旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯= 3/1，體積比）而得到化合物(S)-6，產(chǎn)率：98%(2311^)，94%66。
[0181] 采用（S)-BINOL作為配體的實(shí)驗(yàn)：
[0182] 將鈦酸四異丙酯（0.175mmol，60yL)和（S)-BIN0L(0.0125mmol，3.5mg)溶解于 ImL 干燥的二氯甲烷中，室溫?cái)嚢鐸〇分鐘。然后加入IM(正己烷溶液）二乙基鋅（0.375mmo 1， 0.375mL)，攪拌10分鐘。冷卻至-20°C。再加入2-萘甲醛(0.125mmol，20mg)，于-20°C下反應(yīng)4 小時(shí)。待反應(yīng)液升至室溫，加入2mL飽和氯化銨于上述溶液中。用乙酸乙酯萃取(3X2mL)，合 并有機(jī)相，分別用水和飽和食鹽水各洗一次。用無(wú)水硫酸鎂對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥，再過(guò)濾、旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離而得到化合物(S)-6,產(chǎn)率:98%(23mg)，85% ee。
[0183] 采用（1〇-。￥(：-8-勵(lì)1^、（5)-。￥(：-8-勵(lì)1^、（1〇-。￥(：-9-勵(lì)1^、（1〇-。￥(：-10-勵(lì)1^、（5)-〇￥(：-10-NOL、（ R) -CYC-11-NOL、（ S) -CYC-11-NOL、（ R) -CYC-12-N0L和（S) -CYC-12-N0L作為手性配 體用于2-萘甲醛與二乙基鋅的不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)中的反應(yīng)數(shù)據(jù)如表1中所示。
[0184] 由表1中的數(shù)據(jù)可以看出，上述不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)在軸手性環(huán)二酚配體存在下均呈 現(xiàn)出了高的反應(yīng)活性和對(duì)映選擇性，其中（R)-CYC-9-N0L和(S)-CYC-9-N0L效果最好(表1中 編號(hào)3和編號(hào)4)。在相同的條件下利用常用配體(R)-BINOL和（S)-BINOL作了對(duì)比試驗(yàn)(表1 中編號(hào)11和編號(hào)12)，從對(duì)比實(shí)驗(yàn)可以看出，雖然反應(yīng)產(chǎn)率與（R)-CYOg-NOU 5P(S)-CYC-Q-NOL作為配體相當(dāng)，但本發(fā)明的軸手性環(huán)二酚配體表現(xiàn)出了優(yōu)越的對(duì)映選擇性。
[0185] 表1在軸手性環(huán)二酚配體存在下2-萘甲醛與二乙基鋅的不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)數(shù)據(jù)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 軸手性環(huán)二酚化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I或式π所示，式I和式Π 中，η為1~5之間的自然數(shù)，R1和R2均表示苯環(huán)上的至少一個(gè)取代基，R3表示 環(huán)Α上的至少一個(gè)取代基，R\R2和R3各自獨(dú)立地選自Η、碳原子數(shù)為1~5的烷基、芳基、鹵素、 硝基、醚基、磺?；?、膦?；?、胺基、酰胺基和酯基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸手性環(huán)二酚化合物，其特征在于:所述軸手性環(huán)二酚化合物 的結(jié)構(gòu)式如式1-1或式Π -1所示，3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸手性環(huán)二酚化合物，其特征在于:所述軸手性環(huán)二酚化合物 的結(jié)構(gòu)式如式1-2或式Π -2所示，4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸手性環(huán)二酚化合物，其特征在于:所述軸手性環(huán)二酚化合物 的結(jié)構(gòu)式如式1-3或式Π -3所示，5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸手性環(huán)二酚化合物，其特征在于:所述軸手性環(huán)二酚化合物 的結(jié)構(gòu)式如式1-4或式Π -4所示，6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸手性環(huán)二酚化合物，其特征在于:所述軸手性環(huán)二酚化合物 的結(jié)構(gòu)式如式1-5或式Π -5所示，7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸手性環(huán)二酚化合物，其特征在于:所述軸手性環(huán)二酚化合物 的結(jié)構(gòu)式如式1-6或式Π -6所示，8. 式I或式Π 所示軸手性環(huán)二酚化合物的制備方法，包括如下（1)或(2)的步驟： (1)當(dāng)式I或式Π 中，η為2~5之間的自然數(shù)時(shí)，包括如下步驟： 1)式1所示化合物與式a所示化合物進(jìn)行Wittig反應(yīng)，得到式2所示化合物；式1和式2中，R1和R2均表示苯環(huán)上的至少一個(gè)取代基，R1和R 2各自獨(dú)立地選自H、碳原子 數(shù)為1~5的烷基、芳基、鹵素、硝基、醚基、磺?；?、膦酰基、胺基、酰胺基和酯基； 式a中，R3表示亞甲基或次甲基上的至少一個(gè)取代基，R3選自H、碳原子數(shù)為1~5的烷基、 芳基、鹵素、硝基、醚基、磺?；?、膦酰基、胺基、酰胺基和酯基； 式2中，R3表示環(huán)B上的至少一個(gè)取代基，R3選自H、碳原子數(shù)為1~5的烷基、芳基、鹵素、 硝基、醚基、磺?；?、膦酰基、胺基、酰胺基和酯基； η '為1~4之間的自然數(shù)； 2) 在冰浴條件下，式2所示化合物與二逭化碰經(jīng)脫甲氬某化應(yīng)應(yīng)得到式3所示化合物； 式3中，R\R2、R3和η'的定義同式2中；3) 在三乙胺和4-二甲氨基吡啶存在的條件下，式3所示化合物與氯甲酸薄荷醇酯經(jīng)酯 化反應(yīng)得到式4所示化合物； 式4中，R\R2、R3和η'的疋乂冋甲；4) 式4所示化合物經(jīng)柱層析分離得到式(R)-4所示化合物和式(S)-4所示化合物；式(R)-4和式(S)-4中，R\R2、R3和η'的定義同式2中； 5) 在水合肼存在的條件下，式(R)_4所示化合物或式(S)-4所示化合物經(jīng)肼解反應(yīng)得到 式(R) -5所示化合物或式(S) -5所示化合物；式(R)-5和(S)-5中，R\R2、R3和η'的定義同式2中； 6) 式(R)_5所示化合物或式(S)-5所示化合物經(jīng)鈀碳加氫還原即得式I或式Π 所示軸手 性環(huán)二酚化合物；式I和式Π 中，R1和R2均表示苯環(huán)上的至少一個(gè)取代基，R3表示環(huán)A上的至少一個(gè)取代 基，R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自Η、碳原子數(shù)為1~5的烷基、芳基、鹵素、硝基、醚基、磺?；㈧??；?、胺基、酰胺基和酯基； (2)當(dāng)式I或式Π 中，η為1時(shí)，包括如下步驟： 1)在硼氫化鈉的催化下，式1所示化合物經(jīng)還原反應(yīng)得到式Α所示化合物；式1和式A中，R1和R2均表示苯環(huán)上的至少一個(gè)取代基，R1和R 2各自獨(dú)立地選自H、碳原子 數(shù)為1~5的烷基、芳基、鹵素、硝基、醚基、磺?；?、膦?；?、胺基、酰胺基和酯基； 2) 在咪唑的催化下，三苯基膦、液溴和式A所示化合物經(jīng)反應(yīng)得到式B所示化合物；式B中，R1和R2的定義同式A中； 3) 在碘化亞銅的催化下，式B所示化合物與式C所示化合物進(jìn)行反應(yīng)得到式D所示化合 物； 式D中，R1和R2的定義同式A中；式C和式D中，R3表示乙烯基上的至少一個(gè)取代基，R3選自H、碳原子數(shù)為1~5的烷基、芳 基、鹵素、硝基、醚基、磺酰基、膦?；?、胺基、酰胺基和酯基； 4) 在Grubbs(I)催化劑的催化下，式D所示化合物經(jīng)烯烴復(fù)分解反應(yīng)得到式E所示化合 物；式E中，R1和R2的定義同式A中，R3表示環(huán)C上的至少一個(gè)取代基，其定義同式C中； 5) 式E所示化合物經(jīng)鈀碳加氫還原得到式F所示化合物；式F中，R1和R2的定義同式A中，R3的定義同式E中； 6) 在三溴化硼的催化下，式F所示化合物經(jīng)脫甲基化反應(yīng)得到式G所示化合物；式G中，R1和R2的定義同式A中，R3的定義同式E中； 7) 在三乙胺和4-二甲氨基吡啶存在的條件下，式G所示化合物與氯甲酸薄荷醇酯經(jīng)酯 化反應(yīng)得到式11所示化合物；式Η中，R1和R2的定義同式A中，R3的定義同式E中； 8) 式Η所示化合物經(jīng)柱層析分離得到式(R)-H所示化合物和式(S)-H所示化合物；式(R)-H和⑶-Η中，R1和R2的定義同式A中，R3的定義同式E中； 9)在水合肼的催化下，式(R)_H所示化合物或式(S)-H所示化合物經(jīng)肼解反應(yīng)即得到式 I或式Π 所示軸手性環(huán)二酚化合物；式I和式Π 中，R1和R2均表示苯環(huán)上的至少一個(gè)取代基，R3表示環(huán)A上的至少一個(gè)取代 基，R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自Η、碳原子數(shù)為1~5的烷基、芳基、鹵素、硝基、醚基、磺?；㈧??；?、胺基、酰胺基和酯基。9. 式I或式Π 所示軸手性環(huán)二酚化合物在作為不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)中的手性配體中的應(yīng) 用。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于:所述不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)為2-萘甲醛與二乙 基鋅之間的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)。
【文檔編號(hào)】C07C29/40GK105859527SQ201610221402
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年4月11日
【發(fā)明人】付華, 張鵬翔, 彭飛, 吳旭東, 劉燦, 于吉攀, 楊海軍
【申請(qǐng)人】清華大學(xué)