制備手性氨基酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及以優(yōu)異的對映異構(gòu)體過量來制備手性氨基酸的方法。
【專利說明】制備手性氨基酸的方法
[0001]本發(fā)明涉及以優(yōu)異的對映異構(gòu)體過量來制備手性氨基酸的方法。
[0002]在生物學(xué)上有活性的分子的構(gòu)建成分之中，手性氨基酸算作是最重要的。因此，它們是用于制藥工業(yè)的選擇靶標(biāo)，其中因?yàn)閷τ钞悩?gòu)體過量接近100%而具有更大的潛力。為了性能良好，合成因此應(yīng)當(dāng)以手性中心的最好的可能控制來進(jìn)行。
[0003]外消旋混合物的酶促拆分是可能的。此外，有幾種合成手性氨基酸的方法是可用的:Strecker縮合和Ugi縮合，或者由手性相轉(zhuǎn)移試劑催化的衍生自甘氨酸的陰離子的官能化也使得能夠制備它們(C.Najera, J.M.Sansano, Chem.Rev.2007，107，4584-4671)。但是，在工業(yè)中最常使用的途徑是衍生自脫氫丙氨酸的酯的不對稱氫化(M.J.Burk, Μ.F.Gross, J.P.Martinez, J.Am.Chem.Soc.1995, 117, 9375-9376)。
[0004]描述了下列內(nèi)容的實(shí)例是數(shù)目很少的:在催化量的手性物質(zhì)存在下在α-氨基丙烯酸酯上的對映選擇性共軛加成，目的在于獲得手性α-氨基酸。
[0005]Sibi等人描述了由手性路易斯酸催化的鹵化衍生物的自由基共軛加成(Sibi，M.P.; Asano, Y.; Sausker, J.B.Angew.Chem.1nt.Ed.2001, 40, 1293)。對映異構(gòu)體過量不超過85%。
[0006]其他情況都描述了有機(jī)硼化合物在α -氨基丙烯酸酯上的加成反應(yīng)，隨后為對映選擇性質(zhì)子化。該反應(yīng)由“銠/雙膦配體”締合物來催化。有機(jī)硼化合物總是選自芳基三氟硼酸鉀或芳基硼酸。然而，介質(zhì)的PH以及質(zhì)子給體的性質(zhì)是變化的。每次，需要至少加熱至100°C并且對映異構(gòu)體過量對于工業(yè)應(yīng)用來說是不足夠的:
[0007]一方面，Reetz 等人(Reetz Μ.T.; Moul in D.; Gosberg A.0rg.Lett.2001, 3, 4083),另一方面，F(xiàn)rost 等人(Chapman C.J.;Ha rgrave J.D.;Bish
G.; Frost C.G.Tetrahedron, 2008, 64, 9528 ；Chapman C.J.; Wadsworth K.J.; Frost
C.G.J.0rganomet.Chem.2003, 680，206)在發(fā)揮質(zhì)子給體作用的水存在下使用二H惡烷，和非
常弱的堿NaF。
[0008]Van der Eycken 等人(INOel Γ.; GOk Y.; Van der Eycken, J.TetrahedronAsymmetry2010, 21, 540)使用了與Reetz和Frost相同的條件,除了配體之外，并且未獲得
更好的結(jié)果。
[0009]Darses 等人(Navarre L.; Darses S.; Genet, J.P.Angew.Chem.1nt.Ed2004, 43, 719 ；和 Navarre L.; Martinez R.; Genet J.P.; Darses S.J.Am.Chem.Soc.2008，130，6159)在作為質(zhì)子源的愈創(chuàng)木酚存在下使用甲苯，而沒有NaF。
[0010]這些制備方法中沒一種方法使得能夠獲得大于95%的對映異構(gòu)體過量。
[0011]Sibi等人通過在二口惡燒中由錯(cuò)/(S)-difIuorphos締合物催化的芳基硼酸的加成來獲得β -氨基酸，其中加熱至50°C的溫度，鄰苯二甲酰亞胺為質(zhì)子給體(SibiM.P.;Tatamidani H.;Patil K.0rg.Lett.2005，7，2571 )。再次，加熱是必需的，并且對映異構(gòu)體過量不超過91%。
[0012]因此，看起來在前面所提及的所有情況下，都必須加熱反應(yīng)混合物。另一方面，對映異構(gòu)體過量不足以導(dǎo)致合成手性氨基酸的工業(yè)方法。[0013]本發(fā)明的目標(biāo)在于提供以大于95%的對映異構(gòu)體過量來制備手性α -氨基酸和
[0014]本發(fā)明的目標(biāo)在于在這些手性氨基酸的制備中獲得良好的化學(xué)產(chǎn)率。
[0015]本發(fā)明的目標(biāo)在于在溫和的溫度條件下進(jìn)行合成。
[0016]根據(jù)一個(gè)總的方面，本發(fā)明的目標(biāo)在于，溶劑和其在水中的pKa大于7的質(zhì)子給體成分的用途，所述用途為在其在水中的PKa大于4的屬于酸堿對的堿存在下用于實(shí)施以至少95%的對映異構(gòu)體過量來制備由α-或β-氨基酸或其衍生物組成的手性化合物的方法，該方法通過在_20°C至70°C的溫度下，在包含過渡金屬的催化劑存在下，借助于缺電子雙膦配體，使由α-氨基丙烯酸酯組成的起始材料與有機(jī)硼衍生物反應(yīng)。
[0017]本發(fā)明基于出人意料的發(fā)現(xiàn)，即堿的使用使得能夠獲得非常好的對映異構(gòu)體過量。在該合成中，使α-氨基丙烯酸酯和有機(jī)硼化合物在堿性介質(zhì)中反應(yīng)。該反應(yīng)由包含過渡金屬和雙膦配體的絡(luò)合物來催化。手性由該配體所攜帶。該溶劑使得能夠溶解所有所牽涉的種類。還使用了質(zhì)子給體成分。所獲得的產(chǎn)物為手性α-或β_氨基酸，其以其中胺和羧酸官能團(tuán)被保護(hù)的種類的形式而獲得。
[0018]在本發(fā)明的方法中，
[0019].所有在該反應(yīng)中所牽涉的化學(xué)種類在最初進(jìn)行混合并溶解在所述溶劑中；這因此為“單罐”方法；
[0020].根據(jù)所實(shí)施的實(shí)例，不加熱反應(yīng)介質(zhì)或者將其加熱至相當(dāng)溫和的溫度；
[0021].以良好的化學(xué)產(chǎn)率獲得手性氨基酸；
[0022].以優(yōu)異的對映異構(gòu)體過量獲得手性氨基酸。
[0023]這因此使得能夠設(shè)想在工業(yè)環(huán)境中的應(yīng)用。
[0024]表述“質(zhì)子給體成分”表示在Bronstgd意義下的酸實(shí)體。因此,質(zhì)子給體成分是這樣的化學(xué)種類，其能夠在反應(yīng)介質(zhì)中將質(zhì)子讓給另一種類。
[0025]術(shù)語“溶劑”表示這樣的液體，其能夠溶解一種或多種化學(xué)種類并且能夠在化學(xué)轉(zhuǎn)化期間在任何點(diǎn)上保持反應(yīng)介質(zhì)的溫度均一。
[0026]表述“由α -或β -氨基酸或其衍生物組成的手性化合物”表示被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的元素或基團(tuán)取代或未取代的α-或氨基酸，其中所述經(jīng)取代的或未取代的α-或氨基酸是手性的，所述基團(tuán)本身不由α-或β-氨基酸組成。
[0027]表述“對映異構(gòu)體過量”表示定量在化學(xué)反應(yīng)過程中所獲得的化合物的光學(xué)純度的物理量值。
[0028]測量占優(yōu)勢的對映異構(gòu)體的量和相反的對映異構(gòu)體的量。標(biāo)注為“ee”的對映異構(gòu)體過量的定義通過下面的表達(dá)式來給出:ee= I nE- ns I χιοο%，其中1^和ns表示(R)和⑶對映異構(gòu)體的摩爾份數(shù)，從而nK+ns=i。
[0029]表述“α-氨基丙烯酸酯”包括經(jīng)保護(hù)的α-氨基酸和氨基酸，其可以由下式
β-氨基酸的方法。
【權(quán)利要求】
1.溶劑和其在水中的PKa大于7的質(zhì)子給體成分的用途，所述用途為在其在水中的PKa大于4的屬于酸堿對的堿存在下用于實(shí)施以至少95%的對映異構(gòu)體過量來制備由α -或β -氨基酸或其衍生物組成的手性衍生物的方法，該方法通過在_20°C至70°C的溫度下，在包含過渡金屬的催化劑存在下，借助于缺電子雙膦配體，使由α-氨基丙烯酸酯組成的起始材料與有機(jī)硼衍生物反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述質(zhì)子給體為溶劑并且尤其選自含有I至8個(gè)碳原子的伯醇、仲醇或叔醇，所述伯醇、仲醇或叔醇尤其選自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、仲丁醇、異丁醇和叔丁醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)的用途，其中所述有機(jī)硼衍生物具有下式:
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的用途，其中所述起始材料為具有下式的化合物:
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的用途，其中所述手性α-和氨基酸或其衍生物具有下式:
6.以至少95%的對映異構(gòu)體過量來制備手性α-或β-氨基酸或其衍生物的方法，所述方法包括在_20°C至70°C的溫度下，在具有大于4的在水中的pKa的屬于酸堿對的堿、缺電子雙膦配體和包含過渡金屬的催化劑存在下，借助于溶劑和其在水中的PKa大于7的質(zhì)子給體成分，使由α-氨基丙烯酸酯或α-氨基甲基丙烯酸酯組成的起始材料與有機(jī)硼衍生物反應(yīng)的步驟，從而使得能夠獲得經(jīng)保護(hù)的手性α -或β -氨基酸或其衍生物；和使所獲得的經(jīng)保護(hù)的手性氨基酸或其衍生物去保護(hù)的任選步驟。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述質(zhì)子給體為溶劑，其尤其選自具有I至8個(gè)碳原子的伯醇、仲醇或叔醇，所述伯醇、仲醇或叔醇尤其選自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、仲丁醇、異丁醇和叔丁醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7中任一項(xiàng)的方法，其中所述堿選自:MHC03、M2CO3>M’ CO3> MOH、MOAc、RcRdReN,?M表示單電荷陽離子，其屬于堿金屬家族并且選自鋰離子Li+、鈉離子Na+、鉀離子K+、銫離子Cs+，?M’表示雙電荷陽離子，其屬于堿土金屬家族并且選自鈣離子Ca2+和鋇離子Ba2+，?R\ Rd、Re選自H或含有尤其I至6個(gè)碳原子的碳鏈，它們相互獨(dú)立地進(jìn)行選擇。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)的方法，其中所述過渡金屬選自銠、銥或鈀。
10.根據(jù)權(quán)利要求6至9中任一項(xiàng)的方法，其中所述包含過渡金屬的催化劑包括[RhCl(C2H4)2J2, [RhCl (cod) ]2，其中 cod 表示 1，5-環(huán)辛二烯，[RhCl (nbd) ]2，其中 nbd表示降冰片二烯，[RhCl (Coe)2]2，其中 coe 表示環(huán)辛烯，[RhCl (CO)2]2，[RhOH(cod) ]2，[RhOH(nbd) ]2, [Rh (acac) (C2H4)2]2,其中 acac 表不乙酰丙酮酸根，[Rh (acac) (coe)2],[Rh (acac) (cod) ]，[Rh (cod) 2] BF4, [Rh (nbd) 2] BF4, [Rh (cod) 2] PF6, [Rh (cod) 2] ClO4,[Rh (cod)2] OTf，其中 TfO 表示三氟甲磺酸根，[Rh (cod)2]BPh4。
11.根據(jù)權(quán)利要求6至10中任一項(xiàng)的方法，其中所述雙膦配體選自(R)-Binap、(S)-Binap > (R)-Difluorphos、(S) -DifIuorphos > (R)-Synphos > (S) -Synphos >(R)-MeO-biphep、 (S)-MeO-biphep、 (R)-Segphos> (S)-Segphos,尤其是(S)-或(R)-DifIuorphosο
12.根據(jù)權(quán)利要求6至11中任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)硼衍生物具有下式:Α,—Χ 或 AfB::0
13.根據(jù)權(quán)利要求6至12中任一項(xiàng)的方法，其中所述起始材料為具有下式的化合物:
14.根據(jù)權(quán)利要求6至13中任一項(xiàng)的方法，其中所述手性α -或β -氨基酸或其衍生物具有下式:
15.根據(jù)權(quán)利要求6至14中任一項(xiàng)的方法，其中所述起始材料具有下式:
16.根據(jù)權(quán)利要求12、14至15中任一項(xiàng)的方法，其中所述起始材料具有下式:R1 NHP1
17.根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)的方法，其中P1為在權(quán)利要求11中所定義的胺的保護(hù)基團(tuán)，并且特別地選自叔丁氧基羰基(Boc)、(9H-芴-9-基)甲氧基羰基(Fmoc)、芐氧基羰基(Cbz或Z)、乙氧基羰基(EtOCO)、烯丙氧基羰基(Alloc)、鄰苯二甲酰亞氨基、三鹵代甲基羰基，其中鹵素為氟、氯、溴或碘。
18.根據(jù)權(quán)利要求13至17中任一項(xiàng)的方法，其中P2為在權(quán)利要求11中所定義的羧酸的保護(hù)基團(tuán)，并且特別地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基基團(tuán)，特別是異丙基。
19.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其為制備具有下式的化合物的方法:與具有下式的硼酸:
20.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其為制備具有下式的化合物的方法:
【文檔編號(hào)】C07D307/54GK103429567SQ201180067060
【公開日】2013年12月4日 申請日期:2011年12月22日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月23日
【發(fā)明者】S·達(dá)塞斯, N·勒弗維, B·弗勒亞斯, J-L·布拉耶 申請人:迪弗奇姆公司