多環(huán)lpa1拮抗劑及其使用的制作方法
【專利摘要】本文中描述了LPA1拮抗劑1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯基-4-基}環(huán)丙烷甲酸(化合物1)、或者其藥學(xué)上可接受的鹽。本文中還描述了制備該LPA1拮抗劑或其藥學(xué)上可接受鹽以及適于向哺乳動物給藥的含有該LPA1拮抗劑或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的方法、以及使用這種藥物組合物來治療LPA依賴性或LPA介導(dǎo)的疾病或病患的方法。
【專利說明】多環(huán)LPA1拮抗劑及其使用
相關(guān)申請
[0001]本申請要求于2010年12月7日提交的標題為“多環(huán)LPAi拮抗劑及其使用”美國臨時專利申請第61/420，599號的權(quán)益，該專利申請的全內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本文中所描述的是LPA受體拮抗劑1-{4’-[3_甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸(化合物I)、其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、非晶相、其代謝物、和其藥物組合物，以及將其用于治療或預(yù)防或診斷與一種或多種溶血磷脂酸(LPA)受體的活性相關(guān)的疾病或病患的方法。發(fā)明背景
[0003]溶血磷脂是膜衍生的生物活性的脂質(zhì)介質(zhì)。溶血磷脂影響基本細胞功能，包括增殖、分化、存活、遷移、粘附、入侵、和形態(tài)發(fā)生。這些功能影響許多生物學(xué)過程，包括但不限于神經(jīng)發(fā)生、血管生成、傷口愈合、纖維化、免疫、和致癌。
[0004]溶血磷脂酸(LPA)是已顯示通過數(shù)組特異性G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)以自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮作用的溶血磷脂。結(jié)合到其同源的GPCRaPAp LPA2, LPA3> LPA4, LPA5, LPA6)的LPA激活細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑從而引起多種生物反應(yīng)。LPA受體拮抗劑可用于LPA 在其中發(fā)揮作用的疾病、病癥或病患的治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本文中描述的是1-{4’-[3_甲基-4_((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸(化合物I)，包括其所有的藥學(xué)上可接受的溶劑化物(包括水合物)、前體藥物、多晶型物、非晶相和代謝物、或化合物I的藥學(xué)上可接受的鹽 (包括水合物)、其前體藥物、多晶型物、非晶相和代謝物，以及其使用方法?；衔颕及其藥學(xué)上可接受的鹽是用于治療或預(yù)防LPA介導(dǎo)的和/或LPA依賴性疾病、病癥或病患的藥物的制造?；衔颕是LPA1拮抗劑。
[0006]本文中所描述的是藥物組合物，該組合物包含化合物I或其藥學(xué)上可接受鹽(例如鈉鹽)作為藥物組合物中的活性成分。在一些實施方案中，本文中描述的是藥物組合物， 該組合物包含結(jié)晶化合物I或其溶劑化物。在一些實施方案中，本文中描述的是包含結(jié)晶化合物2或其溶劑化物的藥物組合物。在一些實施方案中，本文中描述的是包含結(jié)晶化合物2的水合物的藥物組合物。
[0007]在一個方面，描述的是1_{4’ -[3-甲基-4_((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸、1-{4’ - [3-甲基-4-(⑶-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸、或者1-{4’-[3_甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯_4-基}環(huán)丙烷甲酸、或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物。在另一方面，描述的是1_{4’ -[3-甲基-4-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸、1-{4’-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸、或1-{4’ -[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸的藥學(xué)上可接受鹽、或者其溶劑化物。在一些實施方案中，化合物I的藥學(xué)上可接受鹽基本上沒有S-異構(gòu)體。在一些實施方案中，化合物I的藥學(xué)上可接受鹽是結(jié)晶。在一些實施方案中，化合物I的藥學(xué)上可接受鹽是結(jié)晶， 并且基本上沒有無定形的藥學(xué)上可接受鹽。[0008]在一個方面，描述的是1- {4’ - [3-甲基-4- ((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸(化合物I)的藥學(xué)上可接受鹽、或者其溶劑化物。在一些實施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、銨鹽、L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、或 N-甲基-D-葡萄糖胺鹽、或者其溶劑化物。在一些實施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是鈉鹽、 或者其溶劑化物。在一些實施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是1- {4’ - [3-甲基-4- ((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸鈉鹽(化合物2)、或者其溶劑化物。在一些實施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是無定形的。在一些實施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是結(jié)晶。在一些實施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是化合物2、或者其溶劑化物的結(jié)晶形式。在一些實施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是化合物2的水合物結(jié)晶形式。在一些實施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是化合物2的非晶相、或者其溶劑化物。
[0009]在一個方面，描述的是1_{4’ -[3-甲基-4_((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸、1-{4’ - [3-甲基-4-(⑶-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸、或1_{4’-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸、或者其藥學(xué)上可接受的鹽、或溶劑化物的的結(jié)晶形式。在一些實施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、銨鹽、L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、或N-甲基-D-葡萄糖胺鹽、或者其溶劑化物。在一些實施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是鈉鹽、或者其溶劑化物。
[0010]在一些實施方案中，描述的是1-{4’-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸、或者其藥學(xué)上可接受的鹽、或溶劑化物的結(jié)晶形式。
[0011]在一些實施方案中，描述的是1-{4’-[3_甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸的藥學(xué)上可接受鹽、或者其溶劑化物的結(jié)晶形式。
[0012]在本文中所描述的任何實施方案中，所述結(jié)晶形式為水合物。在本文中所描述實施方案的任一實施方案中，所述結(jié)晶形式為一水合物。
[0013]在一些實施方案中，描述的是1-{4’-[3_甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸鈉鹽的結(jié)晶形式。
[0014]在一些實施方案中，描述的是1-{4’-[3_甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸鈉鹽的水合物的結(jié)晶形式。
[0015]在一些實施方案中，描述的是1-{4’-[3_甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸鈉鹽(化合物2)的水合物的結(jié)晶形式:
(a)具有在13.2° 2-0 ,17.2° 2_0、19.3。2-0、22.4。2-0、和 25.6° 2-0 處存在特征峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖；
(b)具有與圖4中所示大致相同的X射線粉末衍射(XRPD)圖；(C)具有大致類似于圖5和圖6中所示的熱重分析(TGA)或DSC ；
(d)具有大致類似于圖7中所示的紅外光譜；
(e)是從甲基乙基酮、乙腈、1，4-二氧六環(huán)/叔丁基甲基醚、甲基乙基酮(MEK)/叔丁基甲基、或者乙醇/己烷中得到；
(f)于25°C下具有大致等于下列的晶胞參數(shù):
【權(quán)利要求】
1.一種1-{4’-[3_甲基-4-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸、1-{4’-[3_甲基-4-((S)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]一聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸、或者1-{4’ -[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸、或者其藥學(xué)上可接受鹽、或溶劑化物的晶型。
2.如權(quán)利要求1所述的晶型，其中，所述藥學(xué)上可接受的鹽是鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、銨鹽、 L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、或N-甲基-D-葡萄糖胺鹽、或者其溶劑化物。
3.如權(quán)利要求1所述的晶型，其中，所述藥學(xué)上可接受的鹽是鈉鹽、或者其溶劑化物。
4.如權(quán)利要求1所述的晶型，所述晶型是1-{4’ -[3-甲基-4- ((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸、或者其藥學(xué)上可接受鹽、或溶劑化物。
5.如權(quán)利要求1所述的晶型，所述晶型是1-{4’ -[3-甲基-4- ((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸的藥學(xué)上可接受鹽、或者其溶劑化物。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的晶型，其中所述晶型是水合物。
7.如權(quán)利要求1所述的晶型，所述晶型是1-{4’ - [3-甲基-4- ((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸鈉鹽。
8.如權(quán)利要求2所述的晶型，所述晶型是1-{4’ - [3-甲基-4- ((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸鈉鹽的水合物。
9.如權(quán)利要求8所述的晶型，其中所述晶型:(a)具有在13.2° 2-0、17.2。2_0、19.3。2-0、22.4。2-0、和 25.6° 2-0 處存在特征峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖；(b)具有與圖4中所示大致相同的X射線粉末衍射(XRPD)圖；·(c)具有大致類似于圖5和圖6中所示的DSC或熱重分析(TGA)；(d)具有大致類似于圖7中所示的紅外光譜；(e)是從甲基乙基酮、乙腈、1，4-二氧六環(huán)/叔丁基甲基醚、甲基乙基酮(MEK)/叔丁基甲基、或者乙醇/庚烷中得到；(f)于25°C下大致等于下列的晶胞參數(shù):
10.如權(quán)利要求3所述的晶型，其中所述晶型是從以下溶劑中得到: a)甲基乙基酮；(ii)甲基乙基酮、甲基叔丁基醚和水；(iii)甲基乙基酮、和水；(iv)乙腈或者乙腈和四氫呋喃；(V) I, 4- 二氧六環(huán)和叔丁基甲基醚；(vi)甲基乙基麗和叔丁基甲基；或者(vii)乙醇/庚烷。
11.如權(quán)利要求1所述的晶型，所述晶型是1-{4’-[3_甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸(化合物I)、或者其溶劑化物。
12.如權(quán)利要求11所述的晶型，其中所述晶型的特征是具有:(a)在4.7° 2-0、9.4° 2-0 ,14.5° 2-0、和 21.0。2-0 處存在特征峰的 X 射線粉末衍射(XRPD)圖；(b)與圖1中所示XRPD大致相同的X射線粉末衍射(XRPD)圖；(c)在大約172°C-176°C處存在吸熱的DSC熱譜圖；(d)大致類似于圖2和圖3中所示的DSC或熱重分析(TGA)；(e)在40°C/75%相對濕度下保存I周后大致相同的X射線粉末衍射(XRPD)圖；(f)于25°C下大致等于下列的晶胞參數(shù):
13.如權(quán)利要求11所述的晶型，其中所述晶型的特征是具有:(a)與圖12中所示XRPD大致相同的X射線粉末衍射(XRPD)圖； (13)在6.3° 2-0、12.8° 2-0、16.4° .2-0、17.0° 2-0、和 19.7。2-0 存在特征峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖；(c)于25°C溫度下大約等于下列的晶胞參數(shù):
14.如權(quán)利要求11所述的晶型，其中所述晶型的特征是具有:(a)與圖13中所示XRPD大致相同的X射線粉末衍射(XRPD)圖；(b)在5.5° 2-0、5.9° 2-0、12.6° 2-0、和 16.7° 2-0 處存在特征峰的 X 射線粉末衍射(XRPD)圖；(c)于25°C溫度下大致等于下列的晶胞參數(shù):
15.如權(quán)利要求11所述的晶型，其中所述晶型是從乙醇、甲醇，2-甲氧基乙醇、乙醇、 1-丙醇、2-丙醇，1- 丁醇、醋酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、苯甲醚、甲苯、硝基甲烷、乙腈、醋酸乙酯、異丙苯、1-4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、或者其組合中結(jié)晶出來。
16.一種藥物組合物，所述組合物包含如權(quán)利要求1至15中任一項所述的晶型、或者其藥學(xué)上可接受的鹽、或溶劑化物，以及選自藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑的至少一種非活性成分。
17.如權(quán)利要求1至15中任一項所述的晶型用于藥品的用途。
18.1-{4’-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基} 環(huán)丙烷甲酸、1-{4’-[3_甲基-4-((S)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸、或1- {4’ - [3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基] 聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸、或者其藥學(xué)上可接受鹽、或溶劑化物、或者代謝物用于藥品的用途。
19.一種用于制備1- {4’ - [3-甲基-4- ((R) -1-苯基-乙氧基羰基氨基)異噁唑-5-基] 聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷甲酸(化合物I)的方法，所述方法包括步驟(1)和步驟(2):(I)在(R)-(+)_l-苯基乙醇存在下用疊氮磷酸二苯酯處理式XVIII的化合物:
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中步驟(2)包括在合適的溶劑中用氫氧化鈉處理式 X的化合物，接著進行pH值調(diào)節(jié)。
【文檔編號】C07D261/14GK103596566SQ201180066933
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2011年12月7日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月7日
【發(fā)明者】J.E.布里泰恩, T.J.塞德斯, C.D.金, V.W.羅索 申請人:阿米拉制藥公司, 百時美施貴寶公司