一種α-氨基酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種α -氨基酸或其衍生物的制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] α-氨基酸，是蛋白質(zhì)的主要組分。（1R，2S)-1_氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸等 α-氨基酸，在有機合成中，通常以其酯或酰胺化物或鹽等衍生物形式用于制備所需化合 物或藥物，如其酰胺化物（IR, 2S)-1_叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸，其酯化物 (IR, 2S) -1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸甲酯，或（IR, 2S) -1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基環(huán) 丙烷甲酸乙酯。這些化合物是制備多種化合物或藥物如Sim印revir的重要中間體；尋找易 于操作處理適于大規(guī)模生產(chǎn)的方法，對藥物的制備是有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 發(fā)明概述
[0004] 本發(fā)明提供了一種適于工業(yè)化的制備式（1)所示的α -氨基酸或其衍生物的方法
[0006] 其中，
[0007] &選自羥基，氯，溴，取代或未取代的C1-C8烷氧基，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，對甲 苯磺酰氧基，或?qū)ο趸交酋Ｑ趸?br>[0008] 私和1?3獨立地為：氫；或任意取代或未取代的直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基，烯基，雜 環(huán)烷基，苯基，雜芳基；或私和R 3和其所連接的碳原子一起構(gòu)成取代或未取代的C3-C6環(huán)烷 基，雜環(huán)烷基，雜芳基；
[0009] R4為氫或氨基的保護基，如叔丁氧羰基，芐氧羰基，苯甲酰基，乙酰基，9-芴甲氧羰 基等。
[0010] 發(fā)明詳述
[0011] -種α-氨基酸或其衍生物，稱為化合物（1)，其結(jié)構(gòu)式如下式（1)所示：
[0013] 其中，
[0014] &選自羥基，氯，溴，取代或未取代的C1-C8烷氧基，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，對甲 苯磺酰氧基，或?qū)ο趸交酋Ｑ趸?br>[0015] RjPR3獨立地選自：氫；或任意取代或未取代的直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基，烯基， 雜環(huán)烷基，苯基，雜芳基；或私和R 3和其所連接的碳原子一起構(gòu)成取代或未取代的C3-C6環(huán) 烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基；
[0016] R4為氫或氨基的保護基，如叔丁氧羰基，芐氧羰基，苯甲?；?，乙酰基，9-芴甲氧羰 基等。
[0017] 發(fā)明人通過研究，開發(fā)了一種制備化合物（1)的方法，包括：將式（01)所示的金屬 絡(luò)合物在堿存在下，在有機溶劑中轉(zhuǎn)化為化合物（02):
[0019] 其中，
[0020] Ar為未取代的苯基或被取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素，烷基，烷氧基， 鹵代烷基；
[0021] M為二價金屬離子，選自鎳，鋅，銅；
[0022] X1選自氫，氯，溴，碘，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基，對硝基苯磺酰氧 基；
[0023] R2, R3如前述所定義。
[0024] 在一些實施例中，Ar為苯基。在一些實施例中，Ar為2-氯苯基。在一些實施例 中，Ar為對甲基苯基。
[0025] 在一些實施例中，M為二價鎳離子。在一些實施例中，M為二價鋅離子。在一些實 施例中，M為二價銅離子。
[0026] 在一些實施例中，X1為氫。在一些實施例中，X1為氯。在一些實施例中，X 1為溴。
[0027] 在一些實施方式中，R3為氫，R2不為氫，化合物（01)與化合物（01-1)，在堿存在 下，在有機溶劑中反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為化合物（02);反應(yīng)如下式所示：
[0028]
[0029] 其中，X2選自氯，溴，碘，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基，對硝基苯磺酰 氧基；Ar，M，X 1,私如前述所定義。
[0030] 在一些實施方式中，R2, R3相同且不為氫，化合物（01)與化合物（01-1)，在堿存在 下，在有機溶劑中反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為中間態(tài)化合物（02-1);然后化合物（02-1)與化合物（01-1) 繼續(xù)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為化合物（02);反應(yīng)如下式所示：
)
[0032] 其中，Ar，M，X1, X2, R2, R3如前述所定義。
[0033] 在一些實施方式中，R2, R3和其所連接的碳原子一起構(gòu)成取代或未取代的C3-C6 環(huán)烷基，三元-六元雜環(huán)烷基，或雜芳基；化合物（01)與化合物（01-2)，在堿存在下，在有 機溶劑中反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為中間態(tài)化合物（02-2)，然后化合物（02-2)繼續(xù)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為化合物 (02);反應(yīng)如下式所示：
[0034]
[0035] 其中，R2'選自任意取代或未取代的：直鏈或支鏈的烷基，環(huán)烷基，烯基，雜環(huán)烷基； Ar，M，X1, X2, R2,私如前述所定義。
[0036] 在一實施方式中，化合物（01)與化合物（01-3)即1，4_二取代-2-丁烯，在堿存 在下，在有機溶劑中反應(yīng)，先轉(zhuǎn)化為中間態(tài)化合物（02-3)，然后轉(zhuǎn)化為化合物（02-4);反應(yīng) 如下式所示：
)
[0038] 其中，X3獨立地選自氯，溴，碘，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基，對硝基 苯磺酰氧基；Ar，M，X 1,《2如前述所定義。
[0039] 在一實施方式中，化合物（01)與化合物（01-5)，在堿存在下，在有機溶劑中反應(yīng)， 轉(zhuǎn)化為化合物（02-5);反應(yīng)如下式所示：
[0041] 其中，AnMJ1, Xjn前述所定義。
[0042] 所述化合物（01)或化合物（02)在五元氮雜環(huán)基上的手性碳的構(gòu)型選擇，根據(jù)目 標物化合物（1)的構(gòu)型來選擇，若化合物（1)為S構(gòu)型，則化合物（01)或化合物（02)為相 應(yīng)的S構(gòu)型；若化合物（1)為R構(gòu)型，則化合物（01)或化合物（02)為相應(yīng)的R構(gòu)型。
[0043] 所述堿選自：叔丁醇鋰，叔丁醇鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化 鋇，1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)，碳酸鉀，碳酸銫中的一種或幾種。
[0044] 在一些實施方式中，所述堿為叔丁醇鋰，叔丁醇鉀，甲醇鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉， 碳酸銫中的一種或幾種。在一些實施方式中，所述堿為叔丁醇鋰。在一些實施方式中，所述 堿為氫氧化鉀。在一些實施方式中，所述堿為碳酸銫。
[0045] 所述堿與化合物（01)的投料比例需要控制一定范圍。通過研究，化合物（01)與 堿的摩爾比為1:2-1:5. 5。在一些實施方式中，化合物（01)與堿的摩爾比為1:2. 6-1:5. 5。 在一些實施方式中，化合物（01)與堿的摩爾比為1:3-1:5. 5。在一些實施方式中，化合物 (01)與堿的摩爾比為1:4. 5-1:5. 5。在一些實施方式中，化合物（01)與堿的摩爾比為1:5。
[0046] 所述有機溶劑選自：二氯甲烷，四氫呋喃，二甲基乙酰胺，N，N_二甲基甲酰胺 (DMF)中的一種或幾種。在一些實施方式中，所述有機溶劑為四氫呋喃。在一些實施方式 中，所述有機溶劑為2-甲基四氫呋喃。在一些實施方式中，所述有機溶劑為二氯甲烷。
[0047] 化合物（01)經(jīng)過反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物（02)的反應(yīng)溫度為-20°C -40°C。在一些實施 方式中，所述反應(yīng)溫度為-l〇°C -30°C。在一些實施方式中，所述反應(yīng)溫度為-KTC -25°C。 在一些實施方式中，所述反應(yīng)溫度為-5 °C -20 °C。
[0048] 為進一步提高反應(yīng)的質(zhì)量，避免雜質(zhì)的產(chǎn)生，反應(yīng)可以在惰性氣體保護下進行，惰 性氣體為氮氣，氦氣，氬氣等不與反應(yīng)中的物料或產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)的氣體。在一些實施方式 中，使用氮氣為保護氣體。
[0049] 為了提高產(chǎn)物的質(zhì)量，阻止后續(xù)反應(yīng)步驟中雜質(zhì)的產(chǎn)生，產(chǎn)物化合物（02)可以進 一步純化，如可以采用打漿，洗滌，結(jié)晶，多次結(jié)晶等方式提純?？梢杂糜谔峒兊娜軇┯写碱?溶劑，酯類溶劑中的一種或幾種溶劑。所述可用于提純化合物（02)的醇類溶劑有甲醇，乙 醇，異丙醇，酯類溶劑有乙酸乙酯，乙酸異丙酯等。提純時化合物（02)與溶劑的質(zhì)量體積比 為 lg:0· 5mL_lg:15mL〇
[0050] 在一些實施方式中，化合物（02)在甲醇中重結(jié)晶，化合物（02)與甲醇的質(zhì)量體積 比為lg: lmL-lg:5mL;在一些實施方式中，化合物（02)在甲醇中重結(jié)晶，化合物（02)與甲 醇的質(zhì)量體積比為lg: lmL-lg: 3mL。
[0051] 在一些實施方式中，化合物