專利名稱：一種制備手性γ-氨基酸及其衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術領域，具體涉及一種制備手性Y -氨基酸及其衍生物的方法。
背景技術：
手性合成化學和有機化工工業(yè)關系密切，它是有機化工中高新技術。上世紀后期崛起的“手性藥物”工程和二十一世紀初的諾貝爾獎授于諾爾斯、夏普利斯和野依良治以表彰他們在不對稱催化領域做出的突出貢獻說明不對稱催化已經成為本世紀最熱門的研究課題之一(S. C. Stinson, Chem. Eng. News 1992. 70 (39) ,46 ；S. C. Stinson, Chem. Eng. News 2001,79(20),45. ) 0不對稱催化合成手性化合物是現(xiàn)有的獲取手性物質方法中最具開發(fā)價值和應用潛力的途徑(E. J. Corey，R. Noyori，Τ· K. Schaaf，J. Am. Chem. Soc. 1970，92， 2586. ；R. Noyori,Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Wiley,New York,1994 ； W.S. Knowles,Angew. Chem. Int. Ed. 2002,41,1998 ；Nobel lecture :K.B. Sharpless,Angew. Chem. Int. Ed. 2002，41，20 .)，據(jù)統(tǒng)計在己工業(yè)化的不對稱反應應用實例中，不對稱氫化反應約占到70%，因此其他不對稱催化反應的實例還有很大的開發(fā)空間(W. S. Knowles, J. Chem. Educ. 1986,63, 222 ；H. U. Blaser, F. Spindler, Μ. Studer, App 1. Catal. A :General 2001,221,119 ；W. S. Knowles, Adv. Synth. Catal. 2003，345，3.)。研究不對稱合成反應，具有重要的實際意義和重大的理論價值。對于不對稱的化合物來講，制備單一的對映體是非常重要的，因為對映體的生理作用往往有很大的差別，有些對映體甚至對人體或動植物產生很大的毒副作用，歐洲的反應停事件是一個深刻的例子。因此，美國以及歐洲藥監(jiān)局要求所有含手性的藥物必須得到單一對映體才能上市(G. Blaschke,H. P. Kraft,K. Fickentscher, F. Khler, Arzneim. -Forsch. 1979，29，1640.)。有機小分子的不對稱催化是近年來發(fā)展最為迅速也是卓有成效的研究領域之一。因為用穩(wěn)定有機小分子代替?zhèn)鹘y(tǒng)的貴金屬加有機氮磷配體參與催化有以下兩點優(yōu)勢1)常見的鈀、銠、鉬等金屬價值昂貴且對人體產生重金屬中毒，不宜用在藥物的后期合成階段；2)有機氮磷配體通常也有毒，在空氣中也不穩(wěn)定。但是有機小分子的催化活性不高是其在市場應用的一個瓶頸(K.Mikami，Μ. Terada, Τ. Korenaga, Y. Matsumoto, Μ. Ueki, R. Angelaud, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3532.),需要化學工作者開發(fā)出高活性的小分子(R. P. Wurz, Chem. Rev. 2007，107,5570.)。作為一種非天然的氨基酸，Y-氨基酸主要存在于哺乳動物的神經組織中， 其中腦組織中的含量大約為0. 1-0. 6mg/克組織，免疫學研究表明，其濃度最高的區(qū)域為大腦中黑質。Y-氨基酸是目前研究較為深入的一種重要的抑制性神經遞質 (R. H. Ffrench-Constant, T. A. Rocheleau, J. C. Steichen, A. E. Chalmers，Nature，1993， 363，449 ；Μ. Watanabe, K.Maemura, K.Kanbara, Τ.Tamayama, H. Hayasaki Int.Rev. Cytol. 2002213，1.)，它參與多種代謝活動，具有很高的生理活性。其中氨基丁酸是中樞神經系統(tǒng)的抑制性傳遞物質，是腦組織中最重要的神經遞質之一。Y -氨基酸還能降血壓和血氨，促進乙醇代謝、提高腦活力。病理研究表明帕金森綜合癥和癲癇病和人體內的Y-氨
9基酸不足有密切關系(G. A. R. Johnston, Curr. Topics Med. Chem. 2002，2，903 ；K. Li, Ε. Xu, Neurosci Bull 24(3) : 195 ;Μ· Chebib，G. A. R. Johnston，J. Med. Chem. 2000，43，1427.)。同時許多天然產物和合成藥物中含有手性Y-氨基酸單元(M.G.Wall，J. K. Baker, J. Med. Chem. 1989，32，1340 ；Y. Xiang, S. Wang, M. Liu, J. Hirota, ;J Li, . W. Ju, Y. Fan, M. Kelly et al. Nat. Med. 2007，13，862.)，比如化合物1(達菲)是一種非常有效的流感治療用藥， 并且可以大大減少并發(fā)癥(主要是氣管與支氣管炎、肺炎、咽炎等)的發(fā)生和抗生素的使用，因而是目前治療流感的最常用藥物之一，也是公認的抗禽流感、甲型Hmi病毒最有效的藥物之一。顯然可見達菲中含有手性Y-氨基酸結構?；衔? (Tublysin)是近年從粘桿菌分離出來的一種有強抗癌活性的藥物，該活性藥物中包含了兩個Y-氨基酸結構單兀(F. Sasse, H. Steinmetz, J. Heil, G. Hofle, H. Reichenbach, J. Antibiot. 2000,53, 879-885.)。
權利要求
1.-種制備式I-I所示化合物的方法，包括如下步驟
2.-種制備式1-2所示化合物的方法，包括如下步驟
3. 一種制備式1-3所述化合物的方法，包括如下步驟
4.根據(jù)權利要求1-3任一所述的方法，其特征在于所述式1-1、式1-2、式1-3、式IV、 式 V、式 VII、式 VI-1、式 VI-2、式 VI-3、式 111-1、式 111-2、式 111-3、式 11-1、式 II-2 和式 II-3中，X均為OH、OCH3> OC2H5, OC3H7OC4H9或NR2 ；η均為1-8的整數(shù)，優(yōu)選2或3 ；禮均為甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸叔丁酯、甲酸異丙酯或甲酸異丁酯；R2均為H、甲酸乙酯、甲酸叔丁酯、苯甲酰、對溴苯甲酰、間溴苯甲酰、鄰溴苯甲酰、對硝基苯甲酰、對甲氧基苯甲酰、對甲基苯甲?；蛱荚涌倲?shù)為2-10的烷?；籖3均為H、對溴、鄰溴、間溴、對氯、間氯、對硝基、對甲氧基、對甲基、對異丙基或對壬烷基；R4均為H、三甲硅基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R5 均為異丙基、芐基、對氯苯基、對溴苯基、對硝基苯基或碳原子總數(shù)為1-10的烷基；R7均為 H、叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基；Ar1均為苯基、3，5-二三氟甲基苯基、對溴苯基或對甲氧基苯基；Ar2均為苯基、萘基、對甲氧基苯基、鄰異丙基苯基或均三甲苯基； 所述催化劑均為碳酸銫；所述式IV所示手性氮雜卡賓化合物、催化劑、三乙胺、式VII所示缺電子偶氮化合物與式VI-I或式VI-2或式VI-3所示不飽和酰氯化合物的摩爾比為 1-5 2-50 4-100 5-20 5-50，優(yōu)選 1 2 50 10 20 ；所述式V所示金雞納生物堿、三乙胺、式VII所示缺電子偶氮化合物與式VI-I或式 VI-2或式VI-3所示不飽和酰氯化合物的摩爾比為1-5 10-100 5-20 5_50，優(yōu)選 1 50 10 20 ；所述式III-I或式III-2或式III-3所示化合物、三氟乙酸與所述Rarmiey-Ni的摩爾比為 0.5-5 1-8 0.001-1，優(yōu)選 1 5 0. 01 ；所述步驟1)和步驟幻所述反應均在有機溶劑中進行；所述有機溶劑選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷和乙醇中的至少一種；所述步驟幻中，所述氫氣氣氛的壓力均為l-20atm，優(yōu)選fetm。
5. 一種制備式1-4所示化合物的方法，包括如下步驟
6. 一種制備式1-5所示化合物的方法，包括如下步驟
7. 一種制備式1-6所示化合物的方法，包括如下步驟
8.根據(jù)權利要求5-7任一所述的方法，其特征在于所述式1-4、式1-5、式1-6、式IV、 式V、式VI-1、式VI-2、式VI-3、式IX、式X-1、式X-2和式X-3中，η均為1_8的整數(shù)，優(yōu)選2 或3氓均為H、對溴、鄰溴、間溴、對氯、間氯、對硝基、對甲氧基、對甲基、對異丙基或對壬烷基；R4均為H、三甲硅基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R5均為碳原子總數(shù)為1-10的烷基中的任意一種、異丙基、芐基、對氯苯基、對溴苯基或對硝基苯基出6均為鄰三氟甲基苯基、鄰硝基苯基或2-吡啶基；R7為H、叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基；Ar1為苯基、3，5- 二三氟甲基苯基、對溴苯基或對甲氧基苯基；Ar2為苯基、萘基、對甲氧基苯基、鄰異丙基苯基或均三甲苯基；所述步驟1)中，所述催化劑均為碳酸銫；所述步驟幻中，所述Pd-C催化劑中Pd的質量百分含量為5% ；所述式IV所示手性氮雜卡賓化合物、催化劑、三乙胺、式IX所示亞硝基化合物與式VI -1或式VI-2或式VI-3所示不飽和酰氯化合物的摩爾比為 0.1-10 2-50 10-200 1-50 5-100，優(yōu)選 1 20 40 10 25 ；所述式V所示金雞納生物堿、三乙胺、式IX所示亞硝基化合物與式VI-I或式VI-2 或式VI-3所示不飽和酰氯化合物的摩爾比為0. 1-10 10-200 1-50 5-100，優(yōu)選 1 40 10 25 ；所述式X-I或式X-2或式X-3所示化合物與Pd-C催化劑的摩爾比為 0. 1-10 0. 001-1，優(yōu)選 1 0. 01 ；所述步驟1)所述反應均在有機溶劑中進行；所述有機溶劑選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷和乙醇中的至少一種；所述步驟幻所述反應均在由體積比為1 1的乙酸乙酯和乙醇組成的混合液中進行； 所述氫氣氣氛的壓力均為l-20atm，優(yōu)選fetm。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備手性γ-氨基酸及其衍生物的方法。本發(fā)明以不飽和酰氯和三乙胺為原料，以手性卡賓或生物堿為催化劑，在溶劑中-20℃下與缺電子偶氮化合物或亞硝基化合物進行不對稱的環(huán)化反應生成手性的哌嗪酮或噁嗪酮，手性的哌嗪酮經三氟乙酸脫保護然后在Raniey-Ni催化下氫化還原斷氮氮鍵得到手性γ-氨基酸及其衍生物(I)；手性噁嗪酮在鈀碳催化下氫化還原斷還原斷氮氧鍵得到手性γ-氨基酸及其衍生物(I)。該方法工藝簡便，產物產率高，填補了國內小分子不對稱催化合成手性γ-氨基酸及其衍生物的空白，具有重要的應用價值。
文檔編號C07C229/18GK102249833SQ20111014009
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月27日 優(yōu)先權日2011年5月27日
發(fā)明者葉松, 申理滔 申請人:中國科學院化學研究所