扎托布洛芬及其衍生物的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種扎托布洛芬或扎托布洛芬衍生物的制造方法，是在利用傅-克反應型的分子內環(huán)化反應來制造扎托布洛芬或扎托布洛芬衍生物的方法中，使用閉環(huán)前原料化合物的6.5倍以下的量的多聚磷酸作為縮合劑，以用作醫(yī)藥的活性成分所需的充分純度，不生成可檢測到的量的二聚體等雜質，且以工業(yè)上可利用的收率，簡便、經(jīng)濟地以工業(yè)規(guī)模進行制造。詳細而言，是在選自1,1,2-三氯乙烯、甲基環(huán)己烷、環(huán)己烷、正庚烷等中的1種以上的有機溶劑的存在下，利用分子內環(huán)化反應將閉環(huán)前的原料化合物進行閉環(huán)，從而制造扎托布洛芬或扎托布洛芬衍生物的方法。
【專利說明】扎托布洛芬及其衍生物的制造方法

【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種扎托布洛芬及其衍生物的新型制造方法。

【背景技術】
[0002]已知下述式(A)所示的化合物(式中，R1表示低級烷基)作為非留體性鎮(zhèn)痛.消炎劑具有優(yōu)異的抗炎癥作用和鎮(zhèn)痛作用(日本特公昭61-7199、日本特開2005-289949)。
[0003]

【權利要求】
1.一種下式(I)所示的化合物的制造方法，其特征在于， 通過將下式(II)所示的化合物，在有機溶劑的存在下，與縮合劑一起進行加熱處理而閉環(huán)， 所述機溶劑是選自1，1，2_三氯乙烯、甲基環(huán)己烷、環(huán)己烷、正庚烷、乙腈、1，2_ 二甲氧基乙燒、1，4- 二”惡烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和甲基乙基酮中的至少I種， 所述縮合劑是選自多聚磷酸、正磷酸和濃硫酸中的至少I種，
其中，式⑴中， R1為H或碳原子數(shù)I~8的烴基，
其中，式(II)中， R1為H或碳原子數(shù)I~8的烴基， R2為H或碳原子數(shù)I~8的烴基。
2.根據(jù)權利要求1所述的制造方法，其中，有機溶劑是選自1，1，2_三氯乙烯、甲基環(huán)己烷、環(huán)己烷和正庚烷中的至少I種有機溶劑。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的制造方法，其中，縮合劑為多聚磷酸。
4.根據(jù)權利要求1~3中任一項所述的制造方法，其中，加熱處理的溫度是在以所使用的有機溶劑的沸點為基準其+25°C~_25°C的范圍的溫度下進行的。
5.根據(jù)權利要求1~4中任一項所述的制造方法，其中，加熱處理的時間為I~8小時。
6.根據(jù)權利要求1~5中任一項所述的制造方法，其中，縮合劑的重量為式(II)所示的化合物的重量的I~10倍的重量。
7.根據(jù)權利要求1~6中任一項所述的制造方法，其中，在式(II)所示的化合物的量為50g時，有機溶劑的量為50~10mL的比例。
8.根據(jù)權利要求1~7中任一項所述的制造方法，其中，R1為甲基。
9.根據(jù)權利要求1~8中任一項所述的制造方法，其中，R2為H或甲基。
10.根據(jù)權利要求1~9中任一項所述的制造方法，其中，使用縮合率105%以上的多聚磷酸。
11.根據(jù)權利要求1~10中任一項所述的制造方法，進一步包括使用乙酸乙酯提取扎托布洛芬或扎托布洛芬衍生物。
12.根據(jù)權利要求1~11中任一項所述的制造方法，進一步包括利用無水硫酸鈉使扎托布洛芬或扎托布洛芬衍生物干燥。
13.根據(jù)權利要求1~12中任一項所述的制造方法，進一步包括向扎托布洛芬或扎托布洛芬衍生物加入有機溶劑并加熱溶解，濾去不溶物。
14.根據(jù)權利要求1~13中任一項所述的制造方法，進一步包括在加入有機溶劑并加熱溶解后，降低溫度使扎 托布洛芬或扎托布洛芬衍生物晶析。
【文檔編號】A61P29/00GK104185633SQ201380010158
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年4月24日 優(yōu)先權日:2012年4月24日
【發(fā)明者】天童溫 申請人:日本化學藥品株式會社