專利名稱：一種(s)－布洛芬的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述非甾體廣譜抗炎手性藥物(S)-布洛芬的制備新方法，屬于手性藥物制備化學(xué)領(lǐng)域。
布洛芬，是α-芳基丙酸類藥物中應(yīng)用最廣的品種之一。早在二十世紀(jì)六十年代由Boots公司首先開發(fā)成功。長期以來，在國際市場上一直以外消旋形式(兩種對映體R和S的等量混合物)銷售。由于外消旋藥物中的兩種對映體常常表現(xiàn)出不同的生理活性，服用外消旋藥物具有極大潛在危險性。Adams等的研究表明，在活體外(S)-布洛芬對前列腺合成酶的抑制能力比其(R)-異構(gòu)體強(qiáng)160倍(J.Pharm.Pharakol，28，257)。Jamali等也指出布洛芬的兩種對映體在藥理動力學(xué)和生物轉(zhuǎn)化作用方面也不同(Pharmac.Res.1988，5，44)。所以，國際上一些廠家已經(jīng)或正在把(S)-布洛芬推向市場，以替代外消旋布洛芬。
先前，(S)-布洛芬的制備方法，概括起來可分為外消旋體拆分法和不對稱合成法兩大類。從理論上而言，不對稱合成是最理想的制備方法，它可以由非手性分子在手性作用物的影響下直接合成目標(biāo)產(chǎn)物。遺憾的是，現(xiàn)有的利用不對稱合成技術(shù)制備(S)-布洛芬的方法要么需要昂貴的手性助劑或手性催化劑，要么制備路線長，涉及化學(xué)物種多，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)并不經(jīng)濟(jì)。通過外消旋體拆分制備(S)-布洛芬已有許多途徑。在這些方法中，人們用D-葡辛胺(Lodeuigk Eric et al，US.361767)，D-氯霉素堿(BlaschkeGottfried et al，Ger，D.E.3814887.0)，(S)-α-苯乙胺(Choudhary A.A.et al，PCT Int.Appl.WO9315039)，(S)-2-丁醇(Aslam M.et al，US434360)，(S)-賴氨酸(Tung，H.H.et al，Aiche.Symp.Ser.1991，87(264)，64；Bruzzese，T.et al，Ger.Offen.2508895；Bhattacharya A.et al，PCT Int.Appl.WO9412481)，酶等作拆分劑。由于這些手性作用物價格不菲，使得(S)-布洛芬的制備成本較高。
本發(fā)明的目的就是提供一種制備(S)-布洛芬的方法，該方法不僅工藝較簡單，且制備成本較低。
本發(fā)明的實(shí)施要點(diǎn)是L-(+)-2-N，N-二烷氨基-1-對硝基苯基-1，3-丙二醇為拆分劑，與外消旋布洛芬發(fā)生對映選擇性成鹽反應(yīng)，經(jīng)純化、分離、非對映鹽析解即得所需(S)-布洛芬。
上述拆分劑L-(+)-2-N，N-二烷氨基-1-對硝基苯基-1，3-丙二醇的分子式為L(+)-2-R1R2NCH(ρ-NO2C6H4CHOH)(CH2OH)，式中R1和R2分別選用自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、己基、辛基或R1R2＝ ，n＝4或5。
上述拆分劑可由工業(yè)制備氯霉素的手性“廢料”L-(+)-2-氨基-1-對硝基苯基-1，3-丙二醇在有機(jī)堿(如三乙胺等)存在下用對應(yīng)的鹵代烷烷基化制得。
按照本發(fā)明，外消旋布洛芬與拆分劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成由(S)-布洛芬和拆分劑組成的非對映鹽。
按照本發(fā)明，外消旋布洛芬與拆分劑的成鹽反應(yīng)在0-100℃進(jìn)行。
按照本發(fā)明，外消旋布洛芬與拆分劑的摩爾比為1～3∶1。
按照本發(fā)明，成鹽反應(yīng)所用的介質(zhì)由甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、乙醚、四氫呋喃、丙酮、乙腈、石油醚中選擇。
按照本發(fā)明，生成的非對映鹽可從反應(yīng)體系中以沉淀析出，也可以從反應(yīng)生成的均相溶液中獲取。
按照本發(fā)明，生成的非對映鹽如果從反應(yīng)體系中以沉淀析出，則通過過濾分離；如果反應(yīng)后為均相溶液，則可加入沉淀劑，使非對映鹽析出，沉淀劑由石油醚、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、乙醚中選??；也可將溶液蒸發(fā)至干，用石油醚萃取出(R)-對映體或未反應(yīng)的外消旋布洛芬，使鹽分離出來。
按照本發(fā)明，由非對映鹽析解出(S)-布洛芬采用兩種方式進(jìn)行1.將非對映鹽直接用稀鹽酸或稀硫酸酸化，使(S)-布洛芬呈固體析出；2.將非對映鹽先堿化、分出拆分劑，再酸化水溶液，析出(S)-布洛芬。按照本發(fā)明，在利用先堿化、后酸化程序析解出(S)-布洛芬時，所用的堿由氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水中選擇；所用的酸由鹽酸和稀硫酸中選擇。
按照本發(fā)明，(S)-布洛芬粗品可經(jīng)過石油醚、環(huán)己烷重結(jié)晶。本發(fā)明具有原料易得、工藝簡單、制備周期短、手性拆分劑合成和回收容易、成本低等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明由下面的實(shí)施例具體說明。
實(shí)施例4與實(shí)施例1的程序類似，將外消旋布洛芬和L-(+)-2-N，N-二烷氨基-1-對硝基苯基-1，3-丙二醇L-(+)-2-N，N-R1R2NCH(ρ-NO2C6H4CHOH)(CH2OH)(式中R1和R2分別選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、己基、辛基或 或5)在乙醚中以1～3∶1的摩爾比反應(yīng)，得到白色(S)-布洛芬固體，用混合溶劑(如醇-水，苯-石油醚或醇-石油醚等)重結(jié)晶，m.p.50-52℃；[α]20D＝+54-+57(C＝1，C2H5OH)，光學(xué)純度為95-99％ee。
上述反應(yīng)中外消旋布洛芬與拆分劑的摩爾比可在1～3∶1內(nèi)選擇。
上述成鹽反應(yīng)及非對映鹽的結(jié)晶所用介質(zhì)可在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、乙醚、四氫呋喃、丙酮或乙腈中選擇等。
上述拆分劑L-(+)-2-N，N-二烷胺基-1-對硝基苯基-1，3-丙二醇可由工業(yè)制備氯霉素的手性“廢料”L-(+)-2-氨基-1-對硝基苯基-1，3-丙二醇在有機(jī)堿(如三乙胺等)存在下用對應(yīng)的鹵代烷烷基化制得。其中，N，N-二甲基化物還可通過甲酸和甲醛烷基化制得。
權(quán)利要求
1.一種(S)-布洛芬的制備方法，將外消旋布洛芬與拆分劑L-(+)-2-N，N-二烷氨基-1-對硝基苯基-1，3-丙二醇發(fā)生對映選擇性成鹽反應(yīng)，經(jīng)純化、分離、非對映鹽析解即得所需(S)-布洛芬。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是上述對映選擇性成鹽反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征是外消旋布洛芬與拆分劑的成鹽反應(yīng)在0～100℃進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征是外消旋布洛芬與拆分劑的摩爾比為1～3∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征是非對映鹽的析解采用直接酸化或先堿化、后酸化，直接酸化是將非對映鹽直接用稀鹽酸或稀硫酸酸化，使(S)-布洛芬呈固體析出，先堿化、后酸化為將非對映鹽先堿化、分出拆分劑，再酸化水溶液，析出(S)-布洛芬。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(S)－布洛芬的制備方法,將外消旋布洛芬與拆分劑發(fā)生對映選擇性成鹽反應(yīng),經(jīng)純化、非對映鹽析解即得所需(S)－布洛芬。本發(fā)明工藝簡單,制取(S)－布洛芬的收率高、成本低,所得(S)－布洛芬的光學(xué)純度為95～99%ee。
文檔編號C07C51/42GK1326921SQ0111424
公開日2001年12月19日 申請日期2001年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月6日
發(fā)明者單自興 申請人:武漢大學(xué)