專利名稱：布洛芬的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥布洛芬(2-(4-異丁基苯基)丙酸)的合成方法。
背景技術(shù)：
布洛芬(2-(4-異丁基苯基)丙酸，1)，布洛芬是抗炎解熱止痛類O T C產(chǎn)品，是臨床 使用最普遍的非類固醇類抗炎藥(NSA I D)之一，被廣大醫(yī)師廣泛地用于治療風(fēng)濕 或類風(fēng)濕疾病，以及關(guān)節(jié)肌肉痛、頭痛、痛經(jīng)等多種疼痛。布洛芬l 9 6 6年在英國(guó)上 市，1 9 7 4年在美國(guó)上市。1 9 8 3年布洛芬在英國(guó)成為第一個(gè)可以通過(guò)非處方藥方 式銷(xiāo)售的NS A ID, 1 9 8 4年布洛芬在美國(guó)也成為非處方藥。布洛芬是一種非選擇 性環(huán)氧合酶(COX)抑制劑，其抗炎特性是通過(guò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞活性、減少細(xì)胞因子產(chǎn)生、 抑制自由基和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑達(dá)成的。布洛芬可能也通過(guò)背角發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用，其應(yīng) 用前景還可能包括在某些癌癥和阿爾茨海默病、老年癡呆癥中具有的保護(hù)作用。其結(jié)構(gòu) 式為
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布洛芬較早的工業(yè)化合成路線是Boots法以異丁基苯為原料，經(jīng)傅克反應(yīng)生成a-氯-4-異丁基苯丙酮，再經(jīng)Darzens縮合生成l-(4-異丁基苯基)丙酸，最后或經(jīng)氧化得布 洛芬；或是通過(guò)l-(4-異丁基苯基)丙醛的肟化反應(yīng)，再經(jīng)水解制得，收率為86% (C,82022A)。其反應(yīng)式如下
這條合成路線步驟繁瑣，特別是Darzens縮合反應(yīng)需要新戊二醇、鋅鹽為原料，經(jīng)過(guò) 縮合、重排，再水解，原料利用率低、耗能大。另外有大量無(wú)機(jī)鹽產(chǎn)生，成品的精制也 很繁雜，生產(chǎn)成本高，污染較嚴(yán)重。從綠色化學(xué)的角度評(píng)價(jià)其原子利用率較低。
由美國(guó)Hoechst. Celanese公司與Boots公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的布洛芬生產(chǎn)BHC工藝
3(US028514)，不但合成簡(jiǎn)單，原料利用率高，而且無(wú)需使用大量溶劑和避免產(chǎn)生大量 廢物，對(duì)環(huán)境造成的污染小，收率可達(dá)95%。
BHC合成布洛芬工藝盡管具有很多的優(yōu)點(diǎn)，但也存在著一個(gè)尚待進(jìn)一歩解決的問(wèn)題， 即關(guān)鍵步羰化反應(yīng)的貴金屬Pd催化劑的分離回收和循環(huán)利用。研究人員針對(duì)催化劑性能 提高和回收做了大量研究(EP400892， JP0216484等)，效果不理想。
對(duì)異丁基苯乙烯羰基化法是從對(duì)異丁基苯乙烯出發(fā)，在貴金屬催化劑作用下與co通 過(guò)(l)氫甲酰化和氧化；(2)氫酯化和水解；(3)氫羧化反應(yīng)制得布洛芬(JP 5910545， EP374850等)。該法具有原料易得，原子經(jīng)濟(jì)性高等特點(diǎn)，收率可達(dá)95%。該法要使用 貴金屬Pd催化劑，同樣存在催化劑回收問(wèn)題。
H20

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，尋找一條原料便宜易得、原料 利用率高、工藝簡(jiǎn)單、三廢量少且不需使用貴金屬催化劑，適于工業(yè)化的生產(chǎn)布洛芬的方 法。 '
本發(fā)明的技術(shù)方案以異丁基苯為原料，經(jīng)傅克反應(yīng)生成4-異丁基苯乙酮，再經(jīng)環(huán)氧
化生成2-(4-異丁基苯基)-l,2-環(huán)氧丙烷，在Lewis酸催化下分子內(nèi)重排得到1-(4-異丁 基苯基)丙醛，后經(jīng)雙氧水氧化得布洛芬。收率為88.0% (以異丁基苯計(jì))。 反應(yīng)式如下所述環(huán)氧化反應(yīng)是以石油醚為溶劑，4-異丁基苯乙酮與sulphur ylide和氫氧化鉀 回流反應(yīng)7-10h。
sulphur ylide鹽為二甲硫醚與硫酸二甲酯反應(yīng)生成的锍內(nèi)鑰鹽，其用量為4-異丁 基苯乙酮摩爾量的1. 0 1. 2倍。
Lewis酸為無(wú)水氯化鋅、無(wú)水氯化錫，用量為2-(4-異丁基苯基)-1,2-環(huán)氧丙烷質(zhì)量 的1. 0 3. 0%。
重排反應(yīng)是以環(huán)己酮為溶劑，反應(yīng)溫度為0 50。C，反應(yīng)時(shí)間為1 4h。 催化劑為為四丁基溴化銨、四甲基溴化銨等一種，用量為2-(4-異丁基苯基)-丙醛質(zhì) 量的0. 1 1.0%。
氧化反應(yīng)所有的溶劑為環(huán)己酮，氧化劑為30%雙氧水，雙氧水用量為2-(4-異丁基 苯基)-丙醛摩爾量的1. 5 2.0倍，反應(yīng)溫度為50 80°C，反應(yīng)時(shí)間為4 12h。 與其他合成方法相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)
1) 原料便宜、工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和，不使用貴金屬催化劑，所用的溶劑適應(yīng)工業(yè)化 要求；
2) 收率高，收率》88.0 % (以異丁基苯計(jì))；
3) 原子利用率高，三廢量比Boots法大幅減少。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步地詳細(xì)說(shuō)明。 本發(fā)明實(shí)施例'l
300 g異丁基苯(過(guò)量)、無(wú)水氯化鋁40.5g (0. 3mo1)加入帶有攪拌和回流管的500 mL 三口燒瓶，降溫至0°C，攪拌下滴加乙酰氯27. 5g (0.35 mol)， 2 h加完，加完后回流反應(yīng) 2h，反應(yīng)畢降溫，將反應(yīng)液倒入500mL冰水中，分相，有機(jī)相常壓精餾回收過(guò)量的異丁基苯 260g，得4-異丁基苯乙酮液體51.7g，含量>99.0 % (氣相色譜，面積歸一化法)。
硫酸二甲酯38 g (0.30 mol)、 二甲硫醚20.0g (0.32 mol)與石油醚200 mL加入帶有
攪拌和回流管的500mL三口燒瓶，4(TC下攪拌2h，再加入4-異丁基苯乙酮液體52.0g(0.295
mol)和氫氧化鉀18 g (0.32 mol)，回流攪拌反應(yīng)7h，反應(yīng)畢降溫，加入鹽酸中和、分相，
5負(fù)壓蒸餾回收溶劑，得到2-(4-異丁基苯基)-1, 2-環(huán)氧丙烷黃色固體54.9 g，含量》98. 0% (氣相色譜，面積歸一化法)。 本發(fā)明實(shí)施例2 制備4-異丁基苯乙酮同例1。
硫酸二甲酯40. 5 g (0.32 mol)、 二甲硫醚20. 5g (0.33 mol)與石油醚200 mL加入帶 有攪拌和回流管的500 niL三口燒瓶，40°C下攪拌2 h，再加入4-異丁基苯乙酮液體52g( 0. 295 niol)和氫氧化鉀18 g (0.32 mol)，回流攪拌反應(yīng)9h，反應(yīng)畢降溫，加入鹽酸中和、分相， 負(fù)壓蒸餾回收溶劑，得到2-(4-異丁基苯基)-1，2-環(huán)氧丙烷黃色固體55.2g，含量》98.8% (氣相色譜，面積歸一化法)。
2-(4-異丁基苯基)-1, 2-環(huán)氧丙垸38. lg (0.20mol)、無(wú)水氯化鋅0. 4 g、環(huán)己酮IOO mL加入帶有攪拌和干燥管的250 mL三口燒瓶，0。C下攪拌4h，反應(yīng)畢，加入100mL水洗、 分相，有機(jī)相為2-(4-異丁基苯基)-丙醛的環(huán)己酮溶液。將其和四丁基溴化釹0.3g加入帶 回流、攪拌的250 mL三口燒瓶，于5(TC下4h內(nèi)滴加入30%雙氧水36g，加完后繼續(xù)反應(yīng) 4h,反應(yīng)畢，分相，有機(jī)相負(fù)壓蒸餾回收溶劑得到黃色固體40.0g，布洛芬粗品含量》96.20/0 (液相色譜，外標(biāo)法)，總收率為88.3% (以異丁基苯計(jì))。
本發(fā)明實(shí)施例3
制備4-異丁基苯乙酮同例1。
硫酸二甲酯42.9 g (0.34 mol)、 二甲硫醚23g (0.35 mol)與石油醚200 mL加入帶有 攪拌和回流管的500mL三口燒瓶，40。C下攪拌2h，再加入4-異丁基苯乙酮液體52g (0. 295 mol)和氫氧化鉀18 g (0. 32mol)，回流攪拌反應(yīng)10h，反應(yīng)畢降溫，加入鹽酸中和、分相， 負(fù)壓蒸餾回收溶劑，得到2-(4-異丁基苯基)-1,2-環(huán)氧丙烷黃色固體55.4g，含量》98.5% (氣相色譜，面積歸一化法)。
2-(4-異丁基苯基)-1，2-環(huán)氧丙垸38. lg (0.20mol)、無(wú)水氯化錫1. 0 g、環(huán)己酮IOO mL加入帶有攪拌和干燥管的250 mL三口燒瓶，2CTC下攪拌2h，反應(yīng)畢，加入100mL水洗、 分相，有機(jī)相為2-(4-異丁基苯基)-丙醛的環(huán)己酮溶液。將其和四丁基溴化銨0.6g加入帶 回流、攪拌的250 mL三口燒瓶，于7(TC下4h內(nèi)滴加入30%雙氧水45g，加完后繼續(xù)反應(yīng) 8h，反應(yīng)畢，分相；有機(jī)相負(fù)壓蒸餾回收溶劑得到黃色固體40.化,布洛芬粗品含量》96.5% (液相色譜，外標(biāo)法)，總收率為89.5% (以異丁基苯計(jì))。 本發(fā)明實(shí)施例4
制備4-異丁基苯乙酮、2-(4-異丁基苯基)-1，2-環(huán)氧丙烷同例1。 2-(4-異丁基苯基)-1,2-環(huán)氧丙烷38. lg (0.20mol)、無(wú)水氯化錫1. 0 g、環(huán)己酮100 mL加入帶有攪拌和干燥管的250 mL三口燒瓶，Ot:下攪拌3h，反應(yīng)畢，加入100mL水洗、 分相，有機(jī)相為2-(4-異丁基苯基)-丙醛的環(huán)己酮溶液。將其和四甲基溴化銨0.9g加入帶
6回流、攪拌的250 mL三口燒瓶，于8(TC下4h內(nèi)滴加入30%雙氧水40g，加完后繼續(xù)反應(yīng) 8h，反應(yīng)畢，分相，有機(jī)相負(fù)壓蒸餾回收溶劑得到黃色固體40.6§，布洛芬粗品含量》96.0% (液相色譜，外標(biāo)法)，總收率為88.2% (以異丁基苯計(jì))。 本發(fā)明實(shí)施例5
制備4-異丁基苯乙酮、2-(4-異丁基苯基)-1， 2-環(huán)氧丙烷同例2。 2-(4-異丁基苯基)-1,2-環(huán)氧丙烷38. lg (0.20mol)、無(wú)水氯化錫0. 8 g、環(huán)己酮100 raL加入帶有攪拌和干燥管的250 mL三口燒瓶，40。C下攪拌lh，反應(yīng)畢，加入lOOmL水洗、 分相，有機(jī)相為2-(4-異丁基苯基)-丙醛的環(huán)己酮溶液。將其和四甲基溴化銨0.9g加入帶 回流、攪拌的250 mL三口燒瓶，于8(TC下4h內(nèi)滴加入30%雙氧水42g，加完后繼續(xù)反應(yīng) 12h，反應(yīng)畢，分相，有機(jī)相負(fù)壓蒸餾回收溶劑得到黃色固體40.0g，布洛芬粗品含量》96.(Fo (液相色譜，外標(biāo)法)，總收率為88. 1% (以異丁基苯計(jì))。
權(quán)利要求
1、一種布洛芬的制備方法，以異丁基苯為原料，經(jīng)傅克反應(yīng)生成4-異丁基苯乙酮，再經(jīng)環(huán)氧化生成2-(4-異丁基苯基)-1，2-環(huán)氧丙烷，在Lewis酸催化下分子內(nèi)重排得到1-(4-異丁基苯基)丙醛，后經(jīng)雙氧水氧化得布洛芬。收率為88.0％(以異丁基苯計(jì))。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬的制備方法，其特征在于環(huán)氧化反應(yīng)是以石油醚為 溶劑，4-異丁基苯乙酮與sulphur ylide和氫氧化鉀回流反應(yīng)7-10h 。
3、 根據(jù)權(quán)利f求1所述的布洛芬的制備方法，其特征在于sulphur ylide鹽為二 甲硫醚與硫酸二甲酯反應(yīng)生成的锍內(nèi)鑰鹽，其用量為4-異丁基苯乙酮摩爾量的1.0 1.2 倍。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的布洛芬的制備方法，其特征在于重排反應(yīng)是以環(huán)己酮為溶 劑，反應(yīng)溫度為0 5(TC，反應(yīng)時(shí)間為1 4h。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的布洛芬的制備方法，其特征在于Lewis酸為無(wú)水氯化鋅、 無(wú)水氯化錫，用量為2-(4-異丁基苯基)-l，2-環(huán)氧丙烷質(zhì)量的1.0 3.0%。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬的制備方法，其特征在于氧化反應(yīng)所有的溶劑為環(huán) 己酮，氧化劑為30%雙氧水，雙氧水用量為2-(4-異丁基苯基)-丙醛摩爾量的1.5 2.0 倍，反應(yīng)溫度為50 8CTC，反應(yīng)時(shí)間為4 12h。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的布洛芬的制備方法，其特征在于催化劑為為四丁基溴化銨、 四甲基溴化銨等一種，用量為2-(4-異丁基苯基)-丙醛質(zhì)量的0. 1 1.0%。
全文摘要
一種布洛芬的制備方法，以異丁基苯為原料，經(jīng)傅克反應(yīng)生成4-異丁基苯乙酮，再經(jīng)環(huán)氧化生成2-(4-異丁基苯基)-1，2-環(huán)氧丙烷，在Lewis酸催化下分子內(nèi)重排得到1-(4-異丁基苯基)丙醛，后經(jīng)雙氧水氧化得布洛芬。本制備方法不使用貴金屬催化劑，所用的溶劑適應(yīng)工業(yè)化要求，具有原料便宜、工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、收率高、三廢量少等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C57/30GK101456808SQ20091004242
公開(kāi)日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2009年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月6日
發(fā)明者劉春華, 忠 曹, 曾蒲霓, 平 陳, 黃鵬勉 申請(qǐng)人:長(zhǎng)沙理工大學(xué)