專利名稱：一種布洛芬液體制劑的制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種布洛芬液體制劑的制備方法及其
用途。
背景技術(shù)：
布洛芬是20世紀50年代和60年代，在開發(fā)治療類風濕關(guān)節(jié)炎的"超級阿司 匹林"過程中長期研究的產(chǎn)物。將布洛芬譽為"超級阿司匹林"，意味著與當 時的其他藥物相比，療效相同，但更具安全性。1964年，當人們發(fā)現(xiàn)幾個有前 途的化合物的臨床試驗結(jié)果令人失望后，選擇性地開發(fā)了布洛芬，布洛芬的半 衰期比較短，并且胃腸道耐受性良好。1966年布洛芬在英國上市，1974年在美 國上市。1983年布洛芬在英國成為第一個可以通過非處方藥方式銷售的非類固 醇類抗炎藥(NSAID)，第二年(1984年)，布洛芬在美國也成為非處方藥。布 洛芬是一種非選擇性環(huán)氧合酶(COX)抑制劑，最近的證據(jù)表明，其抗炎特性 是通過調(diào)節(jié)白細胞活性、減少細胞因子產(chǎn)生、抑制自由基和信號轉(zhuǎn)導等途徑達 成的。布洛芬可能也通過發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用，其應(yīng)用前景還可能包括在某些癌 癥和阿爾茨海默病老年癡呆癥中具有的保護作用。
布洛芬是抗炎解熱止痛類OTC產(chǎn)品，是臨床使用最普遍的非類固醇類抗炎 藥類藥物之一，被廣大醫(yī)師廣泛地用于治療風濕或類風濕疾病，以及關(guān)節(jié)肌肉 痛、頭痛、痛經(jīng)等多種疼痛。但到目前為止，多數(shù)非類固醇類抗炎藥類藥物都 只有口服劑型，常見的布洛芬劑型有片劑、散劑、膠囊等固體劑型，以上劑型 均存在溶出慢、吸收不完全等缺點。當患者不能口服用藥時，注射用布洛芬能 夠提供給患者用于緩解疼痛和發(fā)熱。因此2009年6月11日美國FDA批準坎伯蘭制 藥生產(chǎn)的注射用布洛芬上市，但是布洛芬水溶性差，所以將其制成液體制劑存在一定困難，本發(fā)明研究人員通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，先將布洛芬與精氨酸制成復 合物后，再制備成液體制劑，明顯的增加布洛芬的水溶性，動物實驗研究顯示 將該復合物制成液體制劑后具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明研究人員經(jīng)過大量實驗研究，將布洛芬與精氨酸先制備成復合物， 之后再與適宜輔料結(jié)合，制成液體制劑；本發(fā)明將布洛芬與精氨酸制成復合物， 解決了布洛芬水溶性差的缺點，再將該復合物制備成液體制劑，給不能口服的 患者帶來便利，同時起效快，藥理作用顯著。
本發(fā)明的目的在于提供一種布洛芬與精氨酸的復合物。 本發(fā)明的目的在于提供一種布洛芬與精氨酸復合物制備成的液體制劑。 本發(fā)明的目的在于提供一種布洛芬液體制劑的制備方法。 本發(fā)明的目的還在于提供一種用于治療疼痛和發(fā)熱的布洛芬液體制劑。 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的 本發(fā)明布洛芬與精氨酸復合物的制備方法
分別稱取7.1g精氨酸和10g布洛芬。先將精氨酸置于100mL量瓶中，加30mL 蒸餾水于室溫下攪拌至全溶，再將布洛芬用無水乙醇溶解后緩緩加入并攪拌 0.5-2h后加蒸餾水定容至刻度，恒溫25"C加蓋攪拌10-14h，溶液澄清后，開蓋 繼續(xù)攪拌2-4h，揮散乙醇，反應(yīng)完畢即得布洛芬精氨酸復合物溶液，該溶液含 布洛芬100mg/mL， pH為7.2-7.5。將布洛芬精氨酸復合物溶液于室溫下旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)除去溶劑，得淡黃色結(jié)晶粉末，即得布洛芬精氨酸復合物。 本發(fā)明布洛芬液體制劑制備方法-(1)布洛芬注射液的制備方法 先將安瓿瓶洗滌滅菌后備用，稱取布洛芬精氨酸復合物、緩沖溶液加入到80%的注射用水中，攪拌溶解，調(diào)pH在5.0-6.0之間，力|]0.1% (w/v)的活性炭 60-7(TC下吸附30分鐘，脫炭過濾。對所得濾液進行檢驗，將檢驗合格的半成品 藥液稀釋含量至100%。用0.22]Lim微孔濾膜過濾后，灌裝于安瓿中，封口。 115 'C下滅菌30min。檢漏，燈檢，包裝，全檢合格后儲存；
(2) 布洛芬凍干粉針的制備方法
先將西林瓶、膠塞、鋁蓋洗滌滅菌后備用，稱取布洛芬精氨酸復合物、賦 形劑加入到60%的注射用水中，攪拌溶解，調(diào)pH在5.0-6.0之間，加0.1%(w/v) 的活性炭60-7(TC下吸附20分鐘，脫炭過濾。對所得濾液進行檢驗，用0.22pm 微孔濾膜過濾后，灌裝于西林瓶中，半壓塞，凍干，軋蓋，包裝，全檢合格后 儲存；
(3) 布洛芬輸液的制備方法
先將輸液瓶、膠塞、鋁蓋洗滌滅菌后備用，稱取布洛芬精氨酸復合物、緩 沖溶液加入到80%的注射用水中，攪拌溶解，調(diào)pH在5.0-6.0之間，加0.1%(w/v) 的活性炭60-7(TC下吸附30分鐘，脫炭過濾。對所得濾液進行檢驗，用0.22^1111 微孔濾膜過濾后，灌裝于輸液瓶中，壓塞，軋蓋，115'C下滅菌30min。檢漏， 燈檢，包裝，全檢合格后儲存。
具體實施方式
實施例1
分別稱取7.1g精氨酸和10g布洛芬。先將精氨酸置于100mL量瓶中，加30mL 蒸餾水于室溫下攪拌至全溶，再將布洛芬用無水乙醇溶解后緩緩加入并攪拌0.5h 后加蒸餾水定容至刻度，恒溫25'C加蓋攪拌10h，溶液澄清后，開蓋繼續(xù)攪拌 2h，揮散乙醇，反應(yīng)完畢即得布洛芬精氨酸復合物溶液，該溶液含布洛芬 100mg/mL， pH為7.2。將布洛芬精氨酸復合物溶液于室溫下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得淡黃色結(jié)晶粉末，即得布洛芬精氨酸復合物。
實施例2
分別稱取7.1g精氨酸和10g布洛芬。先將精氨酸置于100mL量瓶中，加30mL 蒸餾水于室溫下攪拌至全溶，再將布洛芬用無水乙醇溶解后緩緩加入并攪拌lh 后加蒸餾水定容至刻度，恒溫25"加蓋攪拌14h，溶液澄清后，開蓋繼續(xù)攪拌 4h，揮散乙醇，反應(yīng)完畢即得布洛芬精氨酸復合物溶液，該溶液含布洛芬 100mg/mL， pH為7.5。將布洛芬精氨酸復合物溶液于室溫下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑， 得淡黃色結(jié)晶粉末，即得布洛芬精氨酸復合物。 實施例3
分別稱取7.1g精氨酸和10g布洛芬。先將精氨酸置于100mL量瓶中，加30mL 蒸餾水于室溫下攪拌至全溶，再將布洛芬用無水乙醇溶解后緩緩加入并攪拌1.5h 后加蒸餾水定容至刻度，恒溫25"C加蓋攪拌llh，溶液澄清后，開蓋繼續(xù)攪拌 3h，揮散乙醇，反應(yīng)完畢即得布洛芬精氨酸復合物溶液，該溶液含布洛芬 100mg/mL， pH為7.3。將布洛芬精氨酸復合物溶液于室溫下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑， 得淡黃色結(jié)晶粉末，即得布洛芬精氨酸復合物。 實施例4
分別稱取7.1 g精氨酸和1 Og布洛芬。先將精氨酸置于1 OOmL量瓶中，加30mL 蒸餾水于室溫下攪拌至全溶，再將布洛芬用無水乙醇溶解后緩緩加入并攪拌 0.75h后加蒸餾水定容至刻度，恒溫25'C加蓋攪拌12h，溶液澄清后，開蓋繼續(xù) 攪拌2.5h，揮散乙醇，反應(yīng)完畢即得布洛芬精氨酸復合物溶液，該溶液含布洛 芬100mg/mL， pH為7.2。將布洛芬精氨酸復合物溶液于室溫下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶 劑，得淡黃色結(jié)晶粉末，即得布洛芬精氨酸復合物。 藥理試驗研究l.布洛芬液體制劑抗角叉菜膠所致大鼠足跖炎性腫的抗炎作用
雄性Wistar大鼠50只，禁食12 16h后，將大鼠隨機分成5組，每組IO只。 ①生理鹽水組(NS組，2ml/kg);②空白組，2ml/kg); ③布洛芬注射液組；④ 布洛芬凍干粉針組；⑤布洛芬輸液組。上述藥物灌胃后lh ，于大鼠右后足跖 腱膜下注射1 %角叉菜膠0. 1 ml致炎，測量4h內(nèi)足跖腫脹程度，以mm表示， 每隔lh以窄帶尺測量踝關(guān)節(jié)圓周長。記錄致炎前后周長，以致炎后周長減去致 炎前周長所得腫脹差值進行比較。
表1布洛芬液體制劑對足跖炎性腫脹的影響(x士s , n = 10 )
不同時間足跖腫脹程度差值(mm)
(mg/kg )
1 h2h3h4h
NS組03.01±0. 034. 13 ±0. 025. 06±0. 065.14±0. 30
空白組03. 11 ±0. 044. 05±0. 115. 04±0. 115.99 ±0. 31
布洛芬注射液布洛芬1.02±0.14*2.13±0.28*2.37±0.19*3.06±0.43*
100mg/mL
布洛芬凍干粉針布洛芬1.00 ±0.08*1.93 ±0.07*2.02±0.06*2.46±0.33*
100mg/mL
布洛芬輸液劑布洛芬1.06 ±0.07*2.26±0.24*2.54 ±0.41*3.17±0.25*
100mg/mL
與空白組相比，布洛芬液體制劑具有顯著的抗炎作用。 2.布洛芬液體制劑對醋酸所致小鼠疼痛的鎮(zhèn)痛作用
昆明小鼠60只，隨機分為5組，每組12只。①NS組(lOmlZkg-);②空白 組(lOmlZkg-);③布洛芬注射液組；④布洛芬凍干粉針組；⑤布洛芬輸液組。 各組藥物灌胃lh后，于小鼠腹腔注射O. 7 n/。醋酸溶液(10ml/kg)。記錄給藥后 5 15min內(nèi)小鼠扭體次數(shù)。以扭體次數(shù)為評價指標，評價其鎮(zhèn)痛作用。 表2布洛芬液體制劑對醋酸所致小鼠疼痛作用的影響(x士s， n=12)組別 劑量 扭體次數(shù)
(mg/kg)
NS組~~^ ^ 52.7±2.6
空白組 0 53.6±3.7
布洛芬注射液 布洛芬 7.4±1.4** 100mg/mL
布洛芬凍干粉針 布洛芬 7.0 ±2.1**
______100mg/mL_
布洛芬輸液劑 布洛芬 7.6±2.7** _100mg/mL_
與空白組相比，布洛芬液體制劑具有顯著的鎮(zhèn)痛作用。
3.布洛芬液體制劑解熱作用
新西蘭家兔40只，測量正常肛溫3次，溫度波動< 0.5°C 。體重按5.0mg/kg 靜脈注射大腸桿菌類毒素生理鹽水溶液，lh后，選體溫升高0.6'C以上的家兔隨 機分成5組，每組8只。①NS組(5ml/kg);②空白組(5ml/kg);③布洛芬注射 液組；④布洛芬凍干粉針組；⑤布洛芬輸液組。觀察各組藥物范圍4h內(nèi)體溫 變化，以用藥前后體溫差，評價其解熱作用。
表3布洛芬液體制劑對內(nèi)毒素所致家兔發(fā)熱作用的影響(x士s， n = 8)
給藥后體溫與直覺體溫差值rc)
(mg/kg)
lh2h3h4h
NS組01.24 ±0.061.57 ±0.051.76 ±0.091.27±0.14
空白組01.31 ±0.051.64 ±0.411.74 ±0.241.39±0.31
布洛芬注射液布洛芬0.32±0.0"0.13±0.02*0.24 ±0.09*0.09±0.03*
則mg/mL
布洛芬凍干粉針布洛芬0.28 ±0.02*0.10±0.07*0.21 ±0.06*0.08 ±0.03*
勤rag/mL
布洛芬輸液劑布洛芬0.36 ±0.02*0.11±0.04*0.24 ±0.01*0.11 ±0.05*
100rag/mL
與空白組相比，布洛芬液體制劑具有顯著的解熱作用。
權(quán)利要求
1.一種布洛芬液體制劑，其特征在于該液體制劑是由布洛芬與精氨酸先制成復合物，再制成液體制劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種布洛芬液體制劑，其特征在于該液體制劑中布洛芬與精氨酸的制備方法步驟如下分別稱取7.1g精氨酸和10g布洛芬，先將精氨酸置于100mL量瓶中，加30mL蒸餾水于室溫下攪拌至全溶，再將布洛芬用無水乙醇溶解后緩緩加入并攪拌0.5-2h后加蒸餾水定容至刻度，恒溫25'C加蓋攪拌10-14h,溶液澄清后，開蓋繼續(xù)攪拌2-4h，揮散乙醇，反應(yīng)完畢即得布洛芬精氨酸復合物溶液，該溶液含布洛芬100mg/mL， pH為7.2-7.5，將布洛芬精氨酸復合物溶液于室溫下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得淡黃色結(jié)晶粉末，即得布洛芬精氨酸復合物。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種布洛芬液體制劑，其特征在于液體制劑制備方法如下(1) 布洛芬注射液的制備方法先將安瓿瓶洗滌滅菌后備用，稱取布洛芬精氨酸復合物、緩沖溶液加入到80%的注射用水中，攪拌溶解，調(diào)pH在5.0-6.0之間，加0.1% (w/v)的活性炭60-7(TC吸附30分鐘，脫炭過濾；對所得濾液進行檢驗，將檢驗合格的半成品藥液稀釋含量至100%;用0.22pm微孔濾膜過濾后，灌裝于安瓿中，封口； 115"C下滅菌30min;檢漏，燈檢，包裝，全檢合格后儲存；(2) 布洛芬凍干粉針的制備方法先將西林瓶、膠塞、鋁蓋洗滌滅菌后備用，稱取布洛芬精氨酸復合物、賦形劑加入到60%的注射用水中，攪拌溶解，調(diào)pH在5.0-6.0之間，加0.1% (w/v)的活性炭60-7(TC下吸附30分鐘，脫炭過濾；對所得濾液進行檢驗，用0.22pn微孔濾膜過濾后，灌裝于西林瓶中，半壓塞，凍干，軋蓋，包裝，全檢合格后儲存；(3)布洛芬輸液的制備方法先將輸液瓶、膠塞、鋁蓋洗滌滅菌后備用，稱取布洛芬精氨酸復合物、緩沖溶液加入到80n/。的注射用水中，攪拌溶解，調(diào)pH在5.0-6.0之間，加0.1%(w/v)的活性炭60-70'C下吸附30分鐘，脫炭過濾；對所得濾液進行檢驗，用0.22,微孔濾膜過濾后,灌裝于輸液瓶中，壓塞，軋蓋，115'C下滅菌30min;檢漏，燈檢，包裝，全檢合格后儲存。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種布洛芬液體制劑，其特征在于該液體制劑具有治療疼 痛的作用。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種布洛芬液體制劑，其特征在于該液體制劑具有治療發(fā)炎的作用。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種布洛芬液體制劑，其特征在于該液體制劑具有治療發(fā)熱的作用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種布洛芬液體制劑的制備方法及其用途，本發(fā)明研究人員經(jīng)過大量實驗研究，將布洛芬與精氨酸先制備成復合物，之后再與適宜輔料結(jié)合，制成液體制劑；本發(fā)明將布洛芬與精氨酸制成復合物，解決了布洛芬水溶性差的缺點，再將該復合物制備成液體制劑，給不能口服的患者帶來便利，同時起效快，抗炎鎮(zhèn)痛作用顯著。
文檔編號A61K31/185GK101669929SQ20091009331
公開日2010年3月17日 申請日期2009年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月27日
發(fā)明者漆新國, 王立強, 闞迎昕, 顏文革 申請人:北京博時安泰液體制劑科技有限公司