專利名稱：：雙黃連原位凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，更具體是涉及一種新型的直腸用藥的雙黃連原位凝膠制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：近年來，隨著中藥注射劑在臨床上大面積推廣應(yīng)用，不良反應(yīng)的問題也越來越突顯，其中中藥雙黃連注射劑的不良反應(yīng)時(shí)有報(bào)道。如何解決中藥雙黃連注射劑不良反應(yīng)問題，是近幾年學(xué)術(shù)界爭論的熱點(diǎn)，同時(shí)也是藥學(xué)工作者科研攻關(guān)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。其解決途徑之一為尋找可以替代雙黃連注射劑的中藥新劑型，使其在發(fā)揮療效方面不僅能發(fā)揮注射劑的速效的優(yōu)勢(shì)，也能達(dá)到長效緩釋的目標(biāo)，同時(shí)在降低毒性與減少不良反應(yīng)方面優(yōu)于原有雙黃連注射劑。黏膜給藥是目前被一致認(rèn)可的最接近注射給藥的一種給藥途徑，至少可以部分替代中藥注射劑應(yīng)用于中醫(yī)急癥，在發(fā)揮其速效的同時(shí)，避免其副作用和首過效應(yīng)。直腸給藥為黏膜給藥方式的一種，是指使用合適的載體將藥物通過人體的直腸黏膜進(jìn)入局部或全身血液循環(huán)而起藥效的給藥方式。直腸給藥是藥物吸收進(jìn)入全身循環(huán)的最低部位，可以更有效的避免首過消除，同時(shí)由于直腸黏膜不存在皮膚那樣的角質(zhì)化且黏膜下毛細(xì)血管豐富，使其還具有劑量小、生物利用度高及作用時(shí)間快等特點(diǎn)。原位凝膠是指高分子材料以溶液或半固體狀態(tài)給藥后，在用藥部位對(duì)外界剌激發(fā)生響應(yīng)，發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆轉(zhuǎn)化，形成的半固體或液體制劑。原位凝膠在國外研究的較為深入并已有成熟的產(chǎn)品上市，國內(nèi)起步較晚，亦有多家研制單位申報(bào)此類制劑的臨床研究，但主要以化學(xué)藥物為主，中藥領(lǐng)域尚無報(bào)道。目前尚無雙黃連原位凝膠制劑專利及申請(qǐng)，現(xiàn)有與此類似的專利包括雙黃連眼用即型凝膠(專利申請(qǐng)?zhí)?00710122694.6)，雙黃連凝膠制劑及其制備方法(專利申請(qǐng)?zhí)?00410081548.X)，雙黃連眼用凝膠(專利申請(qǐng)?zhí)?00410048013.2)，均與本專利無重復(fù)。雙黃連為中醫(yī)經(jīng)方，由黃芩、金銀花、連翹三味中醫(yī)臨床常用的藥味組成，具有辛涼解表，清熱解毒，輕宣風(fēng)熱之功能，中醫(yī)臨床應(yīng)用廣泛，療效確切。雙黃連制劑目前主要有注射劑、栓劑、片劑、口服液、顆粒劑、膠囊劑等。雙黃連注射劑的不良反應(yīng)甚為嚴(yán)重，在中藥注射劑具有不良反應(yīng)的品種中首當(dāng)其沖，給患者的安全用藥帶來極大的隱患，但起效迅速，生物利用度高[陳曉丹，雙黃連注射液不良反應(yīng)的文獻(xiàn)資料分析[J]，藥品評(píng)價(jià)2006，3(2):119-120];傳統(tǒng)的雙黃連栓劑夏季不易儲(chǔ)存與給藥，給藥后易遺漏而污染衣物，患者順應(yīng)性差，臨床療效也會(huì)受到影響；雙黃連片劑、口服液、膠囊、顆粒劑口服后起效緩慢、生物利用度較低，給藥劑量大，但使用方便。針對(duì)以上雙黃連制劑的特點(diǎn)，本專利以傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，以直腸黏膜給藥為給藥途徑，以原位凝膠為手段，制備了雙黃連原位凝膠。該制劑安全有效、生物利用度高、性能穩(wěn)定、質(zhì)量可控、制備簡單、給藥方便、黏膜黏附性強(qiáng)、易于清潔、不污染衣物，經(jīng)直腸給藥不增加患者的痛苦，患者依從性強(qiáng)，尤其適用于嬰幼兒及不能服藥或服藥困難的患者。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于針對(duì)雙黃連注射給藥不良反應(yīng)嚴(yán)重或口服給藥生物利用度低等不足之處，特提供一種療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定、制備簡單、使用方便、患者順應(yīng)性強(qiáng)、無毒副作用和不良反應(yīng)、生物利用度高的中藥新劑型——雙黃連原位凝膠及其制備方法。該藥物具有辛涼解表，清熱解毒，輕宣風(fēng)熱之功效，用于外感風(fēng)熱引起的發(fā)熱，咳嗽，咽痛，適用于病毒及細(xì)菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎、咽炎等。1.本發(fā)明的處方由雙黃連提取物、原位凝膠基質(zhì)及藥劑學(xué)其他必要輔料組成。1)本發(fā)明所指黃芩提取物是按照《中國藥典》2005版一部的方法制備取黃芩，加水煎煮，合并煎液，濃縮至適量，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.02.0，8(TC保溫，靜置，濾過，沉淀物加適量水?dāng)噭?，?0%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，加等量乙醇，攪拌使溶解，濾過，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.02.0，60°C保溫，靜置，濾過，沉淀依次用適量水及不同濃度的乙醇洗至pH值至7.0，揮盡乙醇，減壓干燥，即得。本品按干燥品計(jì)算，含黃芩苷(C21H18On)不得少于95.0%。2)本發(fā)明所指銀翹提取物是按照如下方法中任意一種方法制成a.取金銀花、連翹藥材飲片(重量比1:2)，用812倍量水煎煮提取23次，每次4060min，煎液濾過；濾液上苯乙烯型大孔吸附樹脂層析柱，先用水沖洗除雜，再用含水低級(jí)醇洗脫，低級(jí)醇的碳原子范圍為QCs，如甲醇、乙醇等，其洗脫濃度為50%70%(最佳為60%的乙醇)，收集洗脫液；洗脫液減壓濃縮至無醇，其密度約1.06-1.12mg/ml，采用真空干燥、噴霧干燥或冷凍干燥成粉末，即得銀翹提取物。b.取金銀花藥材和連翹藥材，分別用812倍量水煎煮提取23次，每次4060min，煎液濾過；濾液分別上大孔吸附樹脂層析柱，先用水沖洗除雜，再用含水低級(jí)醇洗脫，低級(jí)醇的碳原子范圍為QC5，如甲醇、乙醇等，其洗脫濃度為50%70%(最佳為60%的乙醇)，收集二者洗脫液；洗脫液減壓濃縮至無醇，其密度約1.06-1.12mg/ml，采用真空干燥、噴霧干燥或冷凍干燥成粉末，得到金銀花提取物及連翹提取物，二者按照折合生藥重量比l:2的比例混合，即得銀翹提取物。3)本發(fā)明中雙黃連提取物占雙黃連原位凝膠重量百分比為的0.01%30%，優(yōu)選5%16%，最優(yōu)選14%;其中黃芩提取物與銀翹提取物二者間的加入比例(重量比)為黃芩提取物與銀翹提取物二者間的加入比例(重量比)為i:99:1，優(yōu)選3:7。4)本發(fā)明中原位凝膠基質(zhì)可以是溫度敏感型材料的一種或幾種聯(lián)用，包括泊洛沙姆、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羥乙基纖維素中的一種或幾種。5)本發(fā)明中其他藥劑學(xué)必要輔料包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及羥丙基甲基纖維素等纖維素類及其衍生物的一種或幾種的增稠劑，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉；亞硫酸鹽類、硫代甘油、硫代山梨酸、巰基醋酸、鹽酸半胱氨酸、抗壞血酸、的一種或幾種的抗氧劑，優(yōu)選依地酸二鈉；甘油、丙二醇、二乙二醇單乙基醚、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物、聚氧乙烯醚氫化蓖麻油等一種或幾種的藥劑學(xué)常用增塑劑，優(yōu)選聚乙二醇類；聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪酸醇醚類、有機(jī)酸及其鹽類、酰胺或胺類化合物、聚乙二醇類、多元醇中的一種或幾種的增溶劑，優(yōu)選聚山梨酯類；羥苯酯類、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯銨、苯甲酸鈉、山梨酸鉀、硫柳汞以及季銨鹽類化合物的一種或幾種的防腐劑，優(yōu)選苯甲酸鈉、山梨酸鉀，最優(yōu)選苯甲酸鈉；甘露醇、山梨醇、枸櫞酸鈉、氯化鈉中的一種或多種的等滲、等張調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選甘露醇；二乙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或鹽酸等酸類的一種或幾種的PH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選三乙醇胺。2.本發(fā)明制備方法為按處方比例取雙黃連提取物至部分蒸餾水中，調(diào)節(jié)pH使溶解，得雙黃連水液；另按按處方比例取藥用輔料置雙黃連水液中，置冰箱中冷藏使完全溶解，蒸餾水補(bǔ)足處方量，混合均勻；或按處方比例取藥用輔料置部分蒸餾水中，置冰箱中冷藏使完全溶解后與前述雙黃連水液及余量蒸餾水混合均勻，得黃棕色澄明膠液，灌裝，即得。其中雙黃連水液的制備方法有兩種，一是取黃芩提取物、銀翹提取物至蒸餾水中，調(diào)PH至5.56.2使溶解，即得；二是先取黃芩提取物至蒸餾水中，調(diào)pH至7.28.0使溶解，再加入銀翹提取物，調(diào)pH至5.56.2使溶解，即得。優(yōu)選第二種方法。3.本發(fā)明制備的產(chǎn)品以膠凝溫度為主要的制劑學(xué)質(zhì)量控制指標(biāo)，其膠凝溫度范圍為33°C37t:，優(yōu)選35°C37°C;膠凝溫度的測(cè)定方法有粘度計(jì)測(cè)定法和流變儀測(cè)定法。4.本發(fā)明制備的產(chǎn)品在室溫及低溫條件下為黃棕色、澄明均一的溶液，性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量可控；進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槌蚊鞯陌牍腆w凝膠。5.本發(fā)明制備的產(chǎn)品具有辛涼解表，清熱解毒，輕宣風(fēng)熱之功效，用于外感風(fēng)熱引起的發(fā)熱，咳嗽，咽痛，適用于病毒及細(xì)菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎、咽炎等。雙黃連制劑目前主要有注射劑、栓劑、片劑、口服液、顆粒劑、膠囊劑等。本發(fā)明為黏膜給藥制劑，克服了雙黃連注射劑的不良反應(yīng)嚴(yán)重問題，同時(shí)又能媲美注射劑起效迅速，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)；本發(fā)明體外為液體狀態(tài)，給藥后變成半固體凝膠，克服了傳統(tǒng)的雙黃連栓劑夏季不易儲(chǔ)存與給藥，給藥后易遺漏而污染衣物，患者順應(yīng)性差，臨床療效低的缺點(diǎn)；本發(fā)明不經(jīng)過胃腸道系統(tǒng)，克服原有雙黃連片劑、口服液、膠囊、顆粒劑等口服劑型起效慢，服用量大，味苦的缺點(diǎn)，尤其適用于嬰幼兒及不能服藥或服藥困難的患者，較原有口服劑型起效迅速、生物利用度高。下面的實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但它們并非試圖在任何方面限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1:黃芩提取物的制備按照《中國藥典》2005版一部的方法制備取黃芩，加水煎煮，合并煎液，濃縮至適量，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.02.0，8(TC保溫，靜置，濾過，沉淀物加適量水?dāng)噭?，?0%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至7.0，加等量乙醇，攪拌使溶解，濾過，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.02.0，6(TC保溫，靜置，濾過，沉淀依次用適量水及不同濃度的乙醇洗至pH值至7.O，揮盡乙醇，減壓干燥，即得。本品按干燥品計(jì)算，含黃芩苷(C21H18Ou)不得少于95.0%。實(shí)施例2:銀翹提取物的制備銀翹提取物按下述方法制成(a)取金銀花、連翹藥材飲片(重量比1:2)，水煎提取，煎液濾過；(b)濾液上大孔吸附樹脂層析柱，先用水沖洗除雜，再用含水低級(jí)醇洗脫，收集洗脫液；(c)洗脫液減壓濃縮至無醇，干燥成粉末，即得銀翹提取物。其中步驟(a)中用812倍量水煎煮23次，每次4060min。步驟(b)中大孔吸附樹脂為苯乙烯型(優(yōu)選型號(hào)為NKA-II);低級(jí)醇的碳原子范圍為QCs，如甲醇、乙醇等，其洗脫濃度為50%70%(最佳為60%的乙醇)。步驟(c)中減壓濃縮至無醇，其密度約1.06-1.12mg/ml;干燥方法可采用真空干燥、噴霧干燥或冷凍干燥。依本發(fā)明的方法制成的銀翹提取物，降低了出膏率，提高了主要有效成分綠原酸、連翹苷的含量。實(shí)施例3:銀翹提取物的制備(a)取適量金銀花藥材飲片，水煎提取，煎液濾過；(b)濾液上大孔吸附樹脂層析柱，先用水沖洗除雜，再用含水低級(jí)醇洗脫，收集洗脫液；(c)洗脫液減壓濃縮至無醇，干燥成粉末，即得金銀花提取物。(d)取適量連翹藥材飲片，水煎提取，煎液濾過；(e)濾液上大孔吸附樹脂層析柱，先用水沖洗除雜，再用含水低級(jí)醇洗脫，收集洗脫液；(f)洗脫液減壓濃縮至無醇，干燥成粉末，即得連翹提取物。(g)將上述提取物折合生藥比例(重量比1:2)混合均勻，即得銀翹提取物。依本發(fā)明的方法制成的銀翹提取物，降低了出膏率，提高了主要有效成分綠原酸、連翹苷的含量。實(shí)施例4:處方黃吝提取物4.2g，銀翹提取物9.8g，泊洛沙姆40719.Og，泊洛沙姆1886.Og，苯甲酸鈉0.5g，三乙醇胺適量，蒸餾水補(bǔ)足至100g。制備方法取處方量苯甲酸鈉溶于適量蒸餾水后，加入處方量黃芩提取物，調(diào)節(jié)pH至7.8左右使溶解，加入處方量銀翹提取物，調(diào)節(jié)pH至5.8左右，得雙黃連水液；取處方量泊洛沙姆188置雙黃連水液中，先于室溫下攪拌溶解，再加入處方量泊洛沙姆407，攪拌使分散均勻后，置4t:冰箱中冷藏48h以上，得棕黃色澄明溶液，補(bǔ)水并調(diào)節(jié)pH至5.86.2使成100g，灌裝即得。實(shí)施例5:處方同實(shí)施例4制備方法取處方量黃芩提取物置適量蒸餾水中，調(diào)節(jié)pH至7.8左右使溶解，加入處方量銀翹提取物，調(diào)節(jié)pH至5.8左右，得雙黃連水液；取處方量苯甲酸鈉、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，攪拌使分散均勻后，置4t:冰箱中冷藏3天以上，得棕黃色澄明溶液，補(bǔ)水并調(diào)節(jié)pH至5.86.2使成100g，灌裝即得。實(shí)施例6:處方黃吝提取物3.2g，銀翹提取物10.8g，泊洛沙姆40720.0g，泊洛沙姆1881.Og，聚乙二醇60001.5g，苯甲酸鈉0.5g，三乙醇胺適量，蒸餾水補(bǔ)足至100g。制備方法取處方量苯甲酸鈉、聚乙二醇6000溶于適量蒸餾水后，余下操作步驟及方法同實(shí)施例4。實(shí)施例7:處方同實(shí)施例6。制備方法取處方量黃芩提取物置適量蒸餾水中，調(diào)節(jié)pH至7.8左右使溶解，加入處方量銀翹提取物，調(diào)節(jié)pH至5.8左右，得雙黃連水液；取處方量苯甲酸鈉、聚乙二醇6000溶于雙黃連水液后，加入處方量泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，攪拌使分散均勻，置4t:冰箱中冷藏3天以上，得棕黃色澄明溶液，補(bǔ)水并調(diào)節(jié)pH至5.86.2使成100g，灌裝即得。實(shí)施例8:處方同實(shí)施例4。制備方法取處方量苯甲酸鈉溶于適量蒸餾水后，加入處方量黃芩提取物，調(diào)節(jié)pH至7.8左右使溶解，加入處方量銀翹提取物，調(diào)節(jié)pH至5.8左右，得雙黃連水液；取處方量泊洛沙姆188置適量蒸餾水中，先于室溫下攪拌溶解，再加入處方量泊洛沙姆407，攪拌使分散均勻后，置4t:冰箱中冷藏48h以上，得透明溶液，與上述雙黃連水液混合，補(bǔ)水并調(diào)節(jié)pH至5.86.2使成100g，灌裝即得。實(shí)施例9:按照實(shí)施例4方法制備雙黃連原位凝膠制劑，進(jìn)行動(dòng)物模型藥效學(xué)研究，本實(shí)驗(yàn)基于本發(fā)明與雙黃連注射液及雙黃連栓劑的藥效學(xué)對(duì)比研究，目的是為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性大耳白兔(體重2.8±0.5kg，中國中醫(yī)科學(xué)院基礎(chǔ)所動(dòng)物中心提供)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組正常組、模型組、空白組、高劑量組、低劑量組、陽性藥組(噴哚美辛栓)、雙黃連注射液組、雙黃連栓劑組，每組5只。實(shí)驗(yàn)方法家兔禁食48h后，于實(shí)驗(yàn)前一天及實(shí)驗(yàn)當(dāng)天的同一時(shí)間測(cè)量正常家兔的肛溫，求其均值作為正常體溫，然后按其基礎(chǔ)體溫將之分為8組，每組5只，實(shí)驗(yàn)過程中保持室溫恒定。按0.5ml/kg的劑量給家兔耳沿靜注傷寒Vi多糖菌苗，菌苗注入lh后，即見直腸溫度上升1.01.5t:，持續(xù)6h以上。注射菌苗lh后待體溫上升后，對(duì)家兔直腸灌注雙黃連原位凝膠高劑量(0.52g/kg)、低劑量(0.13g/kg)、吲哚美辛栓劑(10mg/kg)、雙黃連栓劑(0.26g/kg)，對(duì)雙黃連注射液按0.88ml/kg的劑量腹腔注射雙黃連注射液。給藥后，在1、2、3、4、6h時(shí)間點(diǎn)測(cè)定組內(nèi)每只家兔的肛溫，計(jì)算各組不同時(shí)刻體溫差均值(AT)，見表l。表1家兔不同時(shí)間體溫變化<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注*表示與模型組比較有顯著性差異(P<0.05)，**表示與模型組比較有極顯著性差異(P<0.01)。經(jīng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果表明，雙黃連原位凝膠在給藥lh后，對(duì)因傷寒Vi疫苗導(dǎo)致的家兔發(fā)熱有明顯的解熱效果(P<0.05)，表明雙黃連原位凝膠直腸給藥后可以達(dá)到起效迅速的作用。實(shí)施例10:按照實(shí)施例4方法制備雙黃連原位凝膠制劑，進(jìn)行大鼠同種被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)(PCA)實(shí)驗(yàn)，本實(shí)驗(yàn)基于雙黃連注射液及本發(fā)明致敏反應(yīng)的對(duì)比，目的是為了進(jìn)一步說明本發(fā)明對(duì)降低雙黃連用藥的不良反應(yīng)，但不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠，雌雄各半，SPF級(jí)(體重200-250g，中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論所動(dòng)物中心提供)實(shí)驗(yàn)方法1)大鼠抗血清的制備大鼠15支，分為3組，第一組為生理鹽水組，第二組為原位凝膠組(1.6g/kg)，第三組為注射液組(1.6g/kg)。第一組及第三組分別注射0.5ml生理鹽水和注射液，第二組從肛門處給入0.5ml雙黃連原位凝膠，每天一次，共給藥21天后，將動(dòng)物處死，股動(dòng)脈取血。將每組5只動(dòng)物的血清混合，置低溫冰箱保存。2)大鼠PCA試驗(yàn)大鼠30只隨機(jī)分為3組，每組10只，分組見表2。將大鼠抗血清分別用生理鹽水稀釋成l:5和1:IO溶液，于大鼠背部去毛后兩側(cè)皮內(nèi)注射，每點(diǎn)O.lml。48h后各鼠分別靜脈注射含有0.5%依文思藍(lán)的上述3種供試液，劑量為lml/只，30min后斷頸處死，剪下背部皮膚，剪碎后浸泡于5ml丙酮生理鹽水(7:3)液中，不時(shí)振搖，48h后離心，取上清液在紫外_可見分光光度計(jì)波長610nm處測(cè)定吸光度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與生理鹽水比較，雙黃連注射液引起的皮膚藍(lán)染程度增加，均有顯著性差異；而雙黃連原位凝膠組則未引起皮膚藍(lán)染程度增加，與生理鹽水組無顯著性差異。說明雙黃連原位凝膠制劑較雙黃連注射液顯著降低大鼠過敏不良反應(yīng)的發(fā)生幾率。結(jié)果見表2。表2大鼠同種PCA試驗(yàn)結(jié)果(n=10)組別吸光度l:5i:io生理鹽水組0.072±0.0230.080±0.034原位凝膠組0.083±0.0250.079±0.047注射液組0.287"±0.0360.156**±0.029注*表示與模型組比較有顯著性差異(P<0.05)，**表示與模型組比較有極顯著性差異(P<0.01)。權(quán)利要求一種雙黃連原位凝膠制劑，其特征在于100g所述原位凝膠的處方為雙黃連提取物0.01-30g，藥用輔料1-50g，蒸餾水補(bǔ)足余量。2.權(quán)利要求1所指雙黃連提取物指黃芩提取物和銀翹提取物按照一定比例混合而成，處方優(yōu)選5-16g，最優(yōu)選14g。3.權(quán)利要求1所指藥用輔料包括溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)及其它藥劑學(xué)上必要的輔料。所述藥用輔料用量為l-50g，優(yōu)選10-35g，最優(yōu)選26g。4.權(quán)利要求2中黃芩提取物為自制黃芩提取物，其特征在于按照《中國藥典》2005版一部中黃芩提取物的制備方法制備，黃芩苷的含量不低于95.0%。銀翹提取物為自制銀翹提取物，其特征指金銀花藥材經(jīng)提取精制所得金銀花提取物和連翹藥材經(jīng)提取精制所得連翹提取物按一定比例混合而成，或者是由金銀花藥材與連翹藥材按一定比例混合后經(jīng)提取精制所得提取物，銀翹提取物中綠原酸的含量不低于6.0%(W/W)，連翹苷的含量不低于0.7%(W/W)。5.權(quán)利要求3所指溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)包括泊洛沙姆、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羥乙基纖維素中的一種或多種。6.權(quán)利要求3所述的其它藥劑學(xué)上必要的輔料包括1)增稠劑為甲基纖維素、及羥丙基甲基纖維素等纖維素類及纖維素衍生物的一種或多種。2)抗氧劑為亞硫酸鹽類、硫代甘油、硫代山梨酸、巰基醋酸、鹽酸半胱氨酸、抗壞血酸、依地酸二鈉的一種或多種。3)增塑劑包括聚乙二醇類、甘油、丙二醇、二乙二醇單乙基醚、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物、聚氧乙烯醚氫化蓖麻油及藥劑學(xué)其他常用增塑劑的一種或多種。4)增溶劑包括聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、、聚氧乙烯脂肪酸醇醚類、有機(jī)酸及其鹽類、酰胺或胺類化合物、聚乙二醇類、多元醇中的一種或多種。5)防腐劑羥苯酯類、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯銨、苯甲酸鈉、山梨酸鉀、硫柳汞以及季銨鹽類化合物的一種或幾種。6)等滲、等張調(diào)節(jié)劑包括甘露醇、山梨醇、枸櫞酸鈉、氯化鈉中的一種或多種。7)pH調(diào)節(jié)劑二乙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或鹽酸等酸類的一種或多種。7.權(quán)利要求4中黃芩提取物與銀翹提取物二者間的加入比例(重量比)為l:99!1。8.權(quán)利要求4中黃芩提取物與銀翹提取物二者間的優(yōu)選加入比例(重量比)為3:7。9.權(quán)利要求1中一種雙黃連原位凝膠的制備方法，其特征在于按下述方法制成(a)按處方比例取雙黃連提取物至部分蒸餾水中，調(diào)節(jié)pH使溶解，得雙黃連水液；(b)按處方比例取藥用輔料置雙黃連水液中，置冰箱中冷藏使完全溶解，蒸餾水補(bǔ)足處方量，混合均勻；或按處方比例取藥用輔料置部分蒸餾水中，置冰箱中冷藏使完全溶解后與(a)步驟所得雙黃連水液及余量蒸餾水混合均勻，得黃棕色澄明膠液，灌裝，即得。10.權(quán)利要求1所述雙黃連原位凝膠制劑應(yīng)用于直腸部位給藥，在室溫及低溫條件下為黃棕色、澄明均一的溶液，性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量可控；直腸給藥后轉(zhuǎn)變?yōu)槌蚊鞯陌牍腆w凝膠，并以膠凝溫度為主要的制劑學(xué)質(zhì)量控制指標(biāo)，其膠凝溫度范圍為3337°C;膠凝溫度的測(cè)定方法有粘度計(jì)測(cè)定法和流變儀測(cè)定法全文摘要本發(fā)明屬中藥制劑領(lǐng)域，涉及一種雙黃連原位凝膠制劑及其制備方法。本發(fā)明以水為溶媒，由雙黃連提取物及本領(lǐng)域公認(rèn)的原位凝膠基質(zhì)及其它藥劑學(xué)必要輔料制成，并闡明了制備方法。本發(fā)明在室溫下為自由流動(dòng)的液體，患者直腸用藥后形成半固體凝膠，具有療效確切、性能穩(wěn)定、制備簡單、給藥方便、患者順應(yīng)性強(qiáng)、無毒副作用和不良反應(yīng)、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明具有辛涼解表，清熱解毒，輕宣風(fēng)熱之功效，用于外感風(fēng)熱引起的發(fā)熱，咳嗽，咽痛，適用于病毒及細(xì)菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎、咽炎等。文檔編號(hào)A61K36/718GK101703588SQ20091009328公開日2010年5月12日申請(qǐng)日期2009年9月25日優(yōu)先權(quán)日2009年9月25日發(fā)明者仝燕,王智民,王琳,王錦玉,陳兩綿,馬振山申請(qǐng)人:中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所