專利名稱：知母皂苷a-ⅲ作為具有抗血管新生作用的藥物有效成分的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為具有抗血管新生作用的藥物有效成分的知母皂苷 A-III (Timosaponin A-III，艮口 Smilageninoside)。
背景技術(shù)：
“血管新生”(angiogenesis，新生血管形成)是類風濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤等危害人民 生命健康的重大疾病的共性病理環(huán)節(jié)。抗血管新生藥物是阻斷類風濕性關(guān)節(jié)炎病變進程， “餓死腫瘤”等的重要治療途徑，具有重要的科學價值和重大的現(xiàn)實意義。
絡(luò)脈理論是中醫(yī)學的經(jīng)典理論之一，常用于類風濕關(guān)節(jié)炎、腫瘤等疑難疾病的治 療，并積累了豐富的中藥方劑。發(fā)明人從絡(luò)脈理論的角度出發(fā)，提出了 “絡(luò)”與血管新生有 關(guān)的假說。據(jù)此假說，發(fā)現(xiàn)一種治療絡(luò)病的方劑“清絡(luò)飲”確實具有抗血管新生作用，并對 清絡(luò)飲有效成分的抗血管新生作用開展了深入研究，取得了一些進展。如本發(fā)明人的中國 專利第ZL2006101142^.X.號中公布的，不僅已經(jīng)確定苦參堿和青藤堿是清絡(luò)飲抗血管新 生的有效成分，而且進一步確定苦參堿和青藤堿具有抗血管新生的協(xié)同作用(超過簡單加 和的有益增強效果)。
具體地說，方劑名稱或者功能主治中含“絡(luò)”的中藥復方數(shù)量巨大，其中僅本發(fā)明 人整理、搜集、見諸記載的，就有3865首，例如活血通絡(luò)方、活絡(luò)效靈丹、桂枝活絡(luò)湯、搜風 通絡(luò)方、小活絡(luò)丹、通絡(luò)蠲痹湯、散風活絡(luò)丸、麝雄大活絡(luò)散、熄風通絡(luò)湯、解郁通絡(luò)方、養(yǎng)陰 寧絡(luò)湯、紫腎通絡(luò)湯、脈絡(luò)寧、通心絡(luò)、腦絡(luò)通、消栓活絡(luò)飲、復方通絡(luò)止痛散、化痰通絡(luò)湯、 胃絡(luò)寧、參芪通絡(luò)合劑、溫經(jīng)通絡(luò)湯、清絡(luò)飲、溫絡(luò)飲等。
單以其中比較著名的清絡(luò)飲為例，雖然清絡(luò)飲對屬于中醫(yī)“絡(luò)病”范疇的類風濕性 關(guān)節(jié)炎、腫瘤等疾病具有較好療效，但清絡(luò)飲的化學成分十分復雜。清絡(luò)飲的主要藥物組成 為苦參，青風藤，黃柏，萆蘚。據(jù)不完全統(tǒng)計，已知的苦參化學成分有M種，青風藤45種， 黃柏46種，萆蘚30種。其中
苦 參含有 Matrine、 Sophoridine、 Isomatrine、7,ll-Dehydromatrine、 Sophocarpine> Isosophocarpine> Sophoramine> Δ 7-Dehydrosophoramine> Sophorano1> 9a-hydroxysophoramine>5a,9a-dihydroxymatrine> Oxymatrine> N-oxysophocarpine> Sophorano1-N-oχide> N—methylcytisine、Rhombifoline、Lupanine>Anagyrine> Baptifoline、mamanine、Kuraramine>Isokuraramine、Isoanhydroicaritin>Kushenol C、 Kushenol G、Isoxanthohumo1>Nor-kurarinone>Kurarinone>Iso kurarinone、Kurarinol、 Neokurarinol>Nor-kurarinol> Sophoraflavanone>Kushenol A>Kushenol B、Kushenol E、 Kushenol F、Kushenol H、Kushenol I、Kushenol J、Kushenol K、Kushenol L、Kushenol M、Kushenol N、Formononetin、Kushenol O、Kuraridin、Kuraridinol、Kushenol D、 Trifolirhizin、Kushenin、Maackiain 等；
# MW 8-0xocanadine> (-) -8-0xotetrahydropalmatine> Cheilanthifoline> Acetamide, N—(1, 7_dimethoxy-2-phenanthrenyl) - (9CI)、Caffeine、1, 7-DimethyIxanthineλ Acutupyrrocol ine、(+)-menisperine、(+)-laurifol ine、 Dehydrodiscretineλ Epiberberine、Palmatine、Menisdaurilide、Aquilegiolide、 2 (4H)-Benzofuranone,5，6，7，7a-tetrahydro-6-hydroxy-, (6R_trans)-、 (+)一Dihydroaquilegiolide、8，14一dihydrosalutaridine、StepharanineΛ Bianfugenine、 Sinomendine、Magnof lorine、Salicylal dehyde、palmitic acid、6H_Dibenzo [de，g] quinoline-6-carboxaldehyde,4，5-dihydro-l,2-dimethoxy-(9CI)、(_)—stepholidine、 Liriodenine、Allantoin、aristolochic acid、stepharine、N，O—diace—tylmicheIalbine、 N—acety1stepharine、MicheIalbine、acutumidine、dl—Syringeresinol、Syringaresinol、 sinoacutine、isosinomenine、(_)_ —Sitosterol、stigmasterol、tuduranine、sinactine、 bisinomenine、sinomenine(discovered bylshiwara)、Diversine (discovered by Taguchi)等；
黃 桕含有 phellodensin G、phellodenol D、phellodenol Ε、obacunone、 obaculactone、berberine、Palmatine、DaucosteroK Cyclohexanecarboxylic acid、 3_acetyl_3，4-dihydro_5，6-dimethoxy-lH-2-benzopyran-l_one、quercetin-3-0--D-galactoside、Dihydrokaempfero1、Phellochinin A、(E，E，Z)_N_(2-Methylpropy1)-2， 4，8—tetradecatrienamide、 N_methy1f1indersine、 Melianone、 Phellochin、 (-)-Syringaresinol diglucoside、-D-Glucopyranoside,2，6-dimethoxy-4-[tetrahy dro-4-[(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-3- (hydroxymethyl)-2-furanyl] phenyl, [2R-(2，3，4) ]-(9CI)、Cyclohexanecarboxylic acid、Cathin-6-one、Friedelin、 5-Cyclodecen-l-ol,4，10-bis (methylene)-7-(1-methylethyl)-(9CI)、Niloticin、 dihydroniloticin、niloticinacetate、Hispidol B、Piscidinol A、Cneorin NP36、 Sylvapine A，—Pinene、—Geraniolene，-MyrceneΛ Cyclohexene, LimoneneΛ NSC 319644， cis-Carveolλ trans-CarveolΛ (+) -CarvoneΛ trans-Limonene oxide、cis-Limonene oxide、—Elemene、Menisperine、phenllodendrine、ferulic acid、adenosine、 Noroxyhydrastinineλjatrorrhizine、Berbithine、Anhydroberberi1ic acid 等；
萆 蘚含有 spongiosin B，Diospongin B、spongiosin C，Diospongin C、 PiperitoK Sesaminone、hypoglaucin G、Dioscin、gracilin、—D—Glucopyranoside、 (IR)-1-ethenylhexyl、6_0_ -L-arabinopyranosy1- (9CI)、-D-Glucopyranosi de, (3,22,25R)-26-(-D-glucopyranosyloxy) -22-hydroxyfurost-5-en-3-y1、 2-0-(6-deoxy- -L-mannopyranosyl)- (9CI)、-D-Glucopyranoside, (3，22，25R)-、 26-(-D-glucopyranosyloxy)-22-、hydroxyfurοst-5-en-3-y10-6-deoxy- -L-、 mannopyranosyl- (12) -O- [6-deoxy- -L-mannopyranosyl- (14) ] - (9CI)、Hypoglaucin、 Hspongipregnoloside A、 Spongipregnoloside B、 SpongipregnolosidesC、 Spongipregnolosides D、-D-Glucopyranoside, (IR) - l- ethenylhexyl6-0--L-arabinopyranosyl-(9CI)、 Orbiculatoside B、 Dumoside、 Trigofoenoside Dl、 Zizyvoside I、Glycoside D、Lilioglycoside R；Protograci11 ηΛ MethylprotodioscinΛ Pregnadienolone，3_0_ -graci11imatriose、Graci1line ；Li 1ioglycoside G、 Lilioglycoside D ；Prosapogenin A、Collettiside III ；Dioscine ；Polyphyllin III、 Doursterol ；Sitogluside、diospongins A、(+)-Lirioresinol B;+)-Syringaresinol等。
而上述數(shù)千種功能主治或方劑名稱中含“絡(luò)”的中藥復方中，大多數(shù)組方都比清絡(luò) 飲更為復雜，其化學成分無疑也比清絡(luò)飲更為龐雜。
而從疾病這方面看，類風濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤等則涉及十分復雜的病理生理過程。
一方面是極其龐雜的方劑成分，另一方面是復雜甚至包含未知因素的病理生理過 程；分析、確定這些眾多的方劑成分與復雜的病理環(huán)節(jié)之間的關(guān)系，從其中發(fā)現(xiàn)、確定針對 某種病理生理過程的有效成分，是非常艱巨的任務，也是困擾中醫(yī)藥現(xiàn)代研究的瓶頸問題。
本發(fā)明人通過廣泛、深入的研究探索，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)于含“絡(luò)”方劑組方中的知母的主 要成分知母皂苷A-IlKTimosaponin A-Ill)，具有顯著的抗血管新生作用。本發(fā)明人進一 步進行了知母皂苷A-III在體外對內(nèi)皮細胞增殖影響的試驗，結(jié)果證實了知母皂苷A-III 的抗血管新生作用(IC50為3. 4 μ M)。
由此，本發(fā)明人通過實驗研究，確定和獲得了知母皂苷A-III這種具有抗血管新 生作用的藥物有效成分。
本發(fā)明的藥物成分知母皂苷A-III可采用常規(guī)的制備方法制成中、西藥的各種劑型。
本發(fā)明所述知母皂苷A-III(英文名 Timosaponin Α-ΙΙΙ，即 Smilageninoside)具 體為
知母皂苷A-III 英文名 Timosaponin A-III ；英文別名=Smilageninoside0 CA 名-D-Mannopyranoside, (3,5,25R)-spirostan-3-yl 2-0- -D-glucopyranosyl-(9CI)； 分子式為 C39H64013 ；分子量為 740. 917660g/mol ；CID 號6326185 ；CAS 號138831-68-2。 知母皂苷A-III結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.作為具有抗血管新生作用的藥物的有效成分的知母皂苷A-III。
2.知母皂苷A-III作為抗血管新生作用的藥物的用途。
3.知母皂苷A-III在制備具有抗血管新生作用的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及知母皂苷A-III(Timosaponin A-III)這一具有抗血管新生作用的中藥有效成分，屬于藥物開發(fā)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)知母皂苷A-III具有抑制血管內(nèi)皮細胞增殖的顯著效果，對于治療腫瘤、類風濕性關(guān)節(jié)炎等血管新生相關(guān)疾病具有作用。
文檔編號A61K31/7048GK102030812SQ200910092970
公開日2011年4月27日 申請日期2009年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月25日
發(fā)明者李梢 申請人:清華大學