專利名稱：眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑及其制備方法，更具體而言，涉及一種含有維生素A或其衍生物和維生素E或其衍生物的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
干眼癥是眼科門診常見(jiàn)的疾病之一。主要表現(xiàn)為眼部有異物感、燒灼感和一般的眼部不適。這些不適被典型地描述為刮擦感、眼干、疼痛、沙粒感、刺痛感或燒灼感。
干眼癥的治療通常是選用人工淚液進(jìn)行替代治療，即用仿制的人工淚液在眼球表面形成新的結(jié)構(gòu)正常的淚液膜，從而解除上述的各種不適癥狀。
目前，眼科臨床上使用的人工淚液或類似人工淚液的藥物有利奎芬眼液、淚然眼液、優(yōu)樂(lè)沛人工淚液、優(yōu)樂(lè)沛凝膠、1％甲基纖維素、1％硫酸軟骨素、潤(rùn)舒滴眼液等，這些藥物通常是由添加了適宜的高分子增粘劑的等滲溶液制成。使用后，可以暫時(shí)緩解眼部的干燥癥狀。但由于其成分主要為水性溶液，在眼表鋪展后，容易迅速蒸發(fā)，因此，每日需要多次使用，給臨床使用帶來(lái)不便。另外，長(zhǎng)期反復(fù)使用這類人工淚液，容易使眼表的脂質(zhì)層流失或被破壞，可能會(huì)進(jìn)一步加重“脂質(zhì)層異常型干眼癥患者”的癥狀。
而眼用微乳避免了以上藥物存在的弊端，眼用微乳是粒徑在10nm～200nm之間，乳滴大小分布均勻，外觀透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不會(huì)分層的熱力學(xué)穩(wěn)定的一種特殊乳劑，它具有與生理淚液膜更加接近的性狀和組成，這主要包括(1)乳劑中的連續(xù)相(水)有助于增加淚膜水液層的含水量，增加淚液與角膜表面的粘液層的相互作用，進(jìn)一步潤(rùn)濕眼角膜。
(2)乳劑中使用高純度的油，眼部使用后可避免制劑對(duì)眼睛產(chǎn)生不良的刺激反應(yīng)，增加眼部的耐受性，在角膜的表面形成脂質(zhì)層起到穩(wěn)定淚膜、防止水性淚液揮發(fā)的作用。
(3)乳化劑和/或助乳化劑的使用，在淚液膜表面發(fā)生迅速變化，原有的脂質(zhì)膜破裂，新的脂質(zhì)膜形成，同時(shí)能降低淚液的表面張力，使淚液迅速鋪展于眼角膜表面。
(4)乳劑組成的特點(diǎn)，有利于延長(zhǎng)淚液膜在干眼表面的滯留時(shí)間，避免了頻繁給藥的麻煩。
與此同時(shí)，原位凝膠又與普通的凝膠制劑有區(qū)別，它在體外情況下為粘度很小的流體，入眼后受眼內(nèi)離子、pH值的影響，迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)檎扯葮O大的透明凝膠，可以粘附于角膜表面，從而延長(zhǎng)藥物的角膜滯留時(shí)間。而且，所形成的凝膠為假塑性流體，眨眼過(guò)程的剪切力足以使之變?yōu)檎扯群苄〉牧黧w，從而易于在眼表均勻涂布。
目前，國(guó)內(nèi)已有含有維生素A或其衍生物和維生素E或其衍生物的眼用凝膠專利，“無(wú)菌可滴眼用凝膠制劑及其制備方法”(授權(quán)公開(kāi)號(hào)CN1090476C)。與微乳原位凝膠相比，普通凝膠劑存在如下缺陷①普通凝膠劑雖然也能通過(guò)增加藥物在眼部的滯留時(shí)間發(fā)揮藥效，然而同樣存在藥物水溶液蒸發(fā)的現(xiàn)象，需要頻繁給藥，容易誘發(fā)或加重脂質(zhì)層異常；②在體外粘度較大，流動(dòng)性不好，臨床用藥不方便；③粘度大，容易產(chǎn)生大量的氣泡，工業(yè)生產(chǎn)和灌裝不便；④由于粘度大，且不具有假塑性變形性，藥物不易在角膜和結(jié)膜表面靠眨眼動(dòng)作涂布均勻。
因此急需要開(kāi)發(fā)一種含有維生素A或其衍生物和維生素E或其衍生物的眼用微乳/亞微乳原位凝膠，能夠?qū)⑽⑷?亞微乳和原位凝膠的優(yōu)勢(shì)結(jié)合，為干眼病患者提供一種更加方便、有效的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
因此，為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種含有維生素A或其衍生物和維生素E或其衍生物的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑。
本發(fā)明的另一的目的在于提供上述眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑的制備方法。
本發(fā)明的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，基于1000ml的總量，其包含維生素A或其衍生物 1.0g-20.0g維生素E或其衍生物 1.0g-20.0g油相 0.0g-30.0g乳化劑 0.3g-50.0g增稠劑 0.0g-500g等滲調(diào)節(jié)劑 5.0g-60.0g抑菌劑 0.0g-0.5gpH值調(diào)節(jié)劑 適量純化水余量，加至1000ml其中的活性成分是維生素A和維生素E，含有維生素A和維生素E的眼藥組合物對(duì)于保護(hù)眼睛特別是人類的眼睛在防止紫外輻射和臭氧防護(hù)方面是十分有用的。
維生素A又名視黃醇，是一種脂溶性維生素，視黃醇酯、視黃醇磷酸醛、視黃醛、視黃酸及視黃酸酯都是維生素A的活性衍生物。維生素A對(duì)于維持正常的視功能及免疫系統(tǒng)具有重要作用。維生素A缺乏可導(dǎo)致淚腺腺體(包括粘液膜和漿液膜部分)萎縮、角膜上皮及結(jié)膜干燥而引起干眼癥。
應(yīng)用于本發(fā)明中的維生素A或其衍生物包括維生素A本身；視黃醇酯，例如維生素A乙酸酯、維生素A棕櫚酸酯等；視黃酸；以及視黃酸酯，例如視黃酸甲酯等。在本發(fā)明中，優(yōu)選維生素A乙酸酯和維生素A棕櫚酸酯。上述維生素A或其衍生物可單獨(dú)或以兩種或多種的混合物形式用于本發(fā)明中。
應(yīng)用于本發(fā)明中的維生素E或其衍生物包括維生素E本身，即(+)-α-生育酚、α-生育酚的異構(gòu)體及其外消旋體，例如外消旋的DL-α-生育酚；光學(xué)純的和/或外消旋的α-生育酚酯，例如DL-α-生育酚乙酯、DL-α-生育酚琥珀酸酯、DL-α-生育酚煙酸酯；α-生育酚的特殊衍生物，例如D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(VE-TPGS)和用α-生育酚酯化的視黃酸。上述維生素E或其衍生物可單獨(dú)或以兩種或多種的混合物形式用于本發(fā)明中。
在本發(fā)明中，油相可采用蓖麻油、中鏈甘油三酸酯(MCT)、肉豆寇酸異丙酯(IPM)、橄欖油、花生油、礦物油中的一種或其混合物。
乳化劑可采用聚山梨酯(Tween)、泊洛沙姆(Poloxamer)、賣澤、芐澤、卵磷脂、聚山梨坦(Span)、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油等中的一種或其混合物，并優(yōu)選采用卵磷脂。
增稠劑可采用各種型號(hào)的結(jié)冷膠、海藻酸鈉、瓜兒膠、果膠質(zhì)、玻璃酸鈉、卡波姆(Carbopol)、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、或聚乙烯醇(PVA)等，并優(yōu)選結(jié)冷膠、海藻酸鈉、或卡波姆。
其中，所述的結(jié)冷膠分子量為105-107，甲基化程度＜30％；海藻酸鈉分子量為1×106-2.4×106；瓜兒膠分子量約為220000；卡波姆分子量為106-107；HPMC分子量為86000；MC分子量為20000-380000；PVP分子量為5000-70000。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，增稠劑可以為海藻酸鈉、結(jié)冷膠、卡波姆或其混合物。其中，基于1000ml制劑中，海藻酸鈉濃度為0.5～50g，結(jié)冷膠濃度為0.5～50g，卡波姆濃度為1～200g。
所述的等滲調(diào)節(jié)劑為甘油、硼砂、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇、氯化鈉中的一種或其混合物。
可采用的抑菌劑為季銨鹽，例如苯扎氯銨、氯芐羥乙銨或多聚季銨鹽(polyquats)；硫代水楊酸的烷基汞鹽；對(duì)羥基苯甲酸酯類；三氯叔丁醇；或胍衍生物；并優(yōu)選為季銨鹽、烷基汞鹽、三氯叔丁醇或?qū)αu基苯甲酸酯。
所述的pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、磷酸鹽、硼酸、硼酸鹽、三羥甲基氨基甲烷、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、三乙醇胺中的一種或其混合物。對(duì)于磷酸鹽，例如可采用磷酸鹽的各種緩沖液。pH調(diào)節(jié)劑在本發(fā)明的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑中的含量，為使該制劑的pH值在5.0-9.0的范圍內(nèi)。
本發(fā)明用到的純化水可以為去離子水。
本發(fā)明的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，外觀呈半透明且有淡藍(lán)色乳光，pH值為5.0-9.0，乳滴平均粒徑小于200nm，90％粒徑累積值不大于500nm。
本發(fā)明提供上述眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑的制備方法，該方法的特點(diǎn)在于采用剪切-高壓均質(zhì)工藝，操作步驟包括基于1000ml總量的制劑，將1.0g-20.0g維生素A或其衍生物、1.0g-20.0g維生素E或其衍生物、0.0g-30.0g油相、0.3g-50.0g乳化劑、5.0g-60.0g等滲調(diào)節(jié)劑混合均勻，加入適量純化水，剪切乳化以得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，制得的乳劑用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾；隨后加入含0.0g-500.0g增稠劑的水溶液，再用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為5.0-9.0，最后加入0.0g-0.5g的抑菌劑，用純化水補(bǔ)至1000ml足量，并混合均勻后即得。
上述方法的關(guān)鍵工藝是用高壓均質(zhì)機(jī)對(duì)剪切乳化得到的初乳進(jìn)行均質(zhì)，高壓均質(zhì)的均質(zhì)壓力應(yīng)大于等于50,000kPa，并優(yōu)選大于等于100,000kPa，均質(zhì)時(shí)間為0-10小時(shí)。用剪切-高壓均質(zhì)工藝制備的微乳制劑，乳滴平均粒徑小于200nm，形成微乳/亞微乳體系。
本發(fā)明中離子敏感型原位凝膠是指在Na+，K+，Ca2+等陽(yáng)離子作用下，聚合物發(fā)生膠凝，而形成的一種原位凝膠，可形成離子敏感型原位凝膠的增稠劑包括結(jié)冷膠、海藻酸鈉等；pH敏感型原位凝膠是指由于pH值的改變，聚合物的粘度急劇增大，發(fā)生相變形成凝膠的一類原位凝膠，可形成pH敏感型原位凝膠的增稠劑為卡波姆；離子/pH雙敏感的原位凝膠是指在上述兩種條件下均會(huì)發(fā)生膠凝的一類原位凝膠，當(dāng)上述兩種增稠劑合用時(shí)，可形成離子/pH雙敏感的原位凝膠。
本發(fā)明制劑相比于現(xiàn)有的眼用藥物或凝膠制劑具有如下有益效果
1、本發(fā)明含有維生素A或其衍生物和維生素E或其衍生物的眼用微/亞微乳原位凝膠制劑采用安全、無(wú)刺激性的非離子表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、Tween80或卵磷脂為乳化劑；卡波姆、結(jié)冷膠、海藻酸鈉等為增稠劑制備而成，適合應(yīng)用到眼部敏感部位，具有舒適度高、無(wú)刺激性的優(yōu)點(diǎn)。
2、本發(fā)明采用剪切-高壓均質(zhì)工藝制備得到的眼用微/亞微乳原位凝膠制劑乳滴平均粒徑小于200nm，顯著低于普通剪切工藝制得的乳劑粒徑，形成微/亞微乳體系，對(duì)眼部無(wú)刺激性及毒副作用且穩(wěn)定性良好。
3、本發(fā)明采用卡波姆、結(jié)冷膠、海藻酸鈉等為增稠劑，制成原位凝膠具有如下優(yōu)點(diǎn)(1)體外情況下為液態(tài)，易于工業(yè)化生產(chǎn)，使用方便，劑量容易準(zhǔn)確控制；(2)凝膠為水性基質(zhì)，粘度適中，潤(rùn)滑性好，不影響視線；(3)凝膠滴入眼后，均勻鋪展，粘附于眼球及眼瞼表面形成凝膠，能夠克服傳統(tǒng)滴眼液迅速流失的缺點(diǎn)，從而延長(zhǎng)藥物眼部滯留時(shí)間，實(shí)現(xiàn)緩慢釋藥，增強(qiáng)療效。
4、本發(fā)明制備的微乳原位凝膠在體外粘度較低(1.0-50.0cp)，流動(dòng)性好，可以方便的滴入眼內(nèi)。入眼后受pH和/或離子引發(fā)發(fā)生膠凝，形成假塑性凝膠，粘度迅速增加(100-1000cp)。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。
應(yīng)用于實(shí)施例中的卡波姆1974、卡波姆1940、卡波姆1934均由諾譽(yù)化工(上海)有限公司提供。海藻酸鈉由國(guó)際特品(香港)有限公司提供。結(jié)冷膠由上海眾偉生物化學(xué)有限公司提供。
以下實(shí)施例中VA代表維生素A；VE代表維生素E。
實(shí)施例1首先按照下面表1中給出實(shí)施例1的組成，將1g VA棕櫚酸酯、1g維生素E、20g MCT、10g大豆卵磷脂和26g甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入500ml去離子水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，制得的乳劑用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾；接著將0.5g結(jié)冷膠溶解于400ml去離子水，40℃攪拌溶解，將其加入到乳劑中；隨后用濃度為0.3M三乙醇胺溶液調(diào)節(jié)到pH6.2；加入0.05g抑菌劑苯扎氯胺，用去離子水補(bǔ)至1000ml，灌裝，即得。
實(shí)施例2～4采用與實(shí)施例1相同的制備方法，由表1中給出的組成和工藝參數(shù)，制得實(shí)施例2～4的微乳/亞微乳原位凝膠制劑。
表1實(shí)施例1～4離子敏感型微乳/亞微乳原位凝膠制劑組成和制備工藝


實(shí)施例5～7采用與實(shí)施例1相同的制備方法，由表2中給出的組成和工藝參數(shù)，制得實(shí)施例5～7的微乳/亞微乳原位凝膠制劑。
表2實(shí)施例5～7離子敏感型微乳/亞微乳原位凝膠制劑組成和制備工藝


實(shí)施例8制備方法按照下面表3-1中給出實(shí)施例8的組成，將15g VA棕櫚酸酯、10g(+)-α-生育酚、6g蓖麻油、15g聚氧乙烯蓖麻油和18g甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入500ml去離子水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，制得的乳劑用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾；接著將1gCarbopol934、15gMC溶解于400ml去離子水，40℃攪拌溶解，將其加入到乳劑中；隨后用濃度為0.5M的NaOH溶液調(diào)節(jié)到pH6.8；加入0.1g抑菌劑苯扎氯胺，用去離子水補(bǔ)至1000ml，灌裝，即得。
實(shí)施例9～13采用與實(shí)施例8相同的制備方法，由表3-1和3-2中給出的組成和工藝參數(shù)，制得實(shí)施例9～13的微乳/亞微乳原位凝膠制劑。
表3-1實(shí)施例8～10pH敏感型微乳/亞微乳原位凝膠制劑組成和制備工藝


表3-2實(shí)施例11～13pH敏感型微乳/亞微乳原位凝膠制劑組成和制備工藝


實(shí)施例14制備方法按照下面表4中給出實(shí)施例14的組成，將12g VA棕櫚酸酯、4g(+)-α-生育酚、4g蓖麻油、10g大豆卵磷脂和12g葡萄糖在60℃條件下混合均勻，然后加入500ml去離子水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，制得的乳劑用0.4μm的微孔濾膜過(guò)濾；接著將5gCarbopol1934、3g結(jié)冷膠溶解于400ml去離子水，40℃攪拌溶解，將其加入到乳劑中；隨后用濃度為0.5M三羥甲基氨基甲烷溶液調(diào)節(jié)到pH7.4；加入0.05g抑菌劑苯扎氯胺，用去離子水補(bǔ)至1000ml，灌裝，即得。
實(shí)施例15～17采用與實(shí)施例14相同的制備方法，由表4中給出的組成和工藝參數(shù)，制得實(shí)施例15～17的微乳/亞微乳原位凝膠制劑。
表4實(shí)施例14～17離子/pH雙敏感型微乳/亞微乳原位凝膠制劑組成和制備工藝

試驗(yàn)實(shí)施例1各實(shí)施例流變學(xué)考察(采用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)(Brookfield DV-III)測(cè)定，1～100rpm/min。)

由上述測(cè)定結(jié)果可見(jiàn)，實(shí)施例1-17制得的制劑在膠凝前粘度均較低，而與37℃人工淚液接觸后其粘度均發(fā)生顯著增加。從而，提示該制劑可實(shí)現(xiàn)原位膠凝的效果。在體外為粘度較低的液體，滴眼后發(fā)生膠凝，形成粘度較大的透明凝膠，以粘附于角膜表面，從而延長(zhǎng)藥物的角膜滯留時(shí)間，實(shí)現(xiàn)更加良好的治療效果。
權(quán)利要求
1.一種眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，基于1000ml的總量，其包含維生素A或其衍生物1.0g-20.0g維生素E或其衍生物1.0g-20.0g油相 0.0g-30.0g乳化劑 0.3g-50.0g增稠劑 0.0g-500.0g等滲調(diào)節(jié)劑 5.0g-60.0g抑菌劑 0.0g-0.5gpH值調(diào)節(jié)劑 適量純化水 余量，加至1000ml。
2.如權(quán)利要求1所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述的維生素A或其衍生物選自維生素A、視黃醇酯、視黃酸和視黃酸酯中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求2所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述視黃醇酯為維生素A乙酸酯或維生素A棕櫚酸酯；所述視黃酸酯為視黃酸甲酯。
4.如權(quán)利要求1所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述的維生素E或其衍生物選自維生素E、α-生育酚酯和α-生育酚的特殊衍生物的一種或多種。
5.如權(quán)利要求4所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述的維生素E為(+)-α-生育酚、α-生育酚的異構(gòu)體或其外消旋體；所述α-生育酚酯為光學(xué)純的和/或外消旋的α-生育酚酯，其中的α-生育酚酯為α-生育酚乙酯、α-生育酚琥珀酸酯或α-生育酚煙酸酯；所述的α-生育酚的特殊衍生物為D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或α-生育酚酯化的視黃酸。
6.如權(quán)利要求1所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述的油相為蓖麻油、中鏈甘油三酸酯、肉豆寇酸異丙酯、橄欖油、花生油、和礦物油中的一種或其混合物；所述的乳化劑為聚山梨酯、泊洛沙姆、賣澤、芐澤、卵磷脂、聚山梨坦、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、和聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或其混合物；所述的增稠劑為結(jié)冷膠、海藻酸鈉、瓜兒膠、果膠質(zhì)、玻璃酸鈉、卡波姆、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、和聚乙烯醇中的一種或其混合物；所述的等滲調(diào)節(jié)劑為甘油、硼砂、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇、和氯化鈉中的一種或其混合物；所述的抑菌劑為季銨鹽、硫代水楊酸的烷基汞鹽、三氯叔丁醇、對(duì)羥基苯甲酸酯類或胍衍生物；所述的pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、磷酸鹽、硼酸、硼酸鹽、三羥甲基氨基甲烷、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、和三乙醇胺中的一種或其混合物。
7.如權(quán)利要求6所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述的乳化劑為卵磷脂；所述的增稠劑為分子量為105-107和甲基化程度＜30％的結(jié)冷膠、分子量為1×106-2.4×106的海藻酸鈉、分子量約為220000的瓜兒膠、分子量為106-107的卡波姆、分子量為86000的羥丙甲纖維素、分子量為20000-380000的甲基纖維素、或分子量為5000-70000的聚乙烯吡咯烷酮；所述的抑菌劑為季銨鹽、硫代水楊酸的烷基汞鹽或?qū)αu基苯甲酸酯，其中季銨鹽為苯扎氯銨、氯芐羥乙銨、三氯叔丁醇、或多聚季銨鹽。
8.如權(quán)利要求1或6所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述的增稠劑為海藻酸鈉、結(jié)冷膠、卡波姆或其混合物；其中，每1000ml制劑中海藻酸鈉濃度為0.5～50g，結(jié)冷膠濃度為0.5～50g，卡波姆濃度為1～200g。
9.如權(quán)利要求1或6所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述pH調(diào)節(jié)劑在眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑中的含量為使該制劑的pH值在5.0-9.0的范圍內(nèi)。
10.如權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，該制劑外觀呈半透明且有淡藍(lán)色乳光，pH值為5.0-9.0，乳滴平均粒徑小于200nm，90％粒徑累積值不大于500nm。
11.如權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑，其特征是，所述的原位凝膠為一種離子敏感、pH敏感或離子/pH雙敏感的原位凝膠。
12.一種權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑的制備方法，該方法采用剪切-高壓均質(zhì)工藝，操作步驟包括基于1000ml總量的制劑，將1.0g-20.0g維生素A或其衍生物、1.0g-20.0g維生素E或其衍生物、0.0g-30.0g油相、0.3g-50.0g乳化劑、5.0g-60.0g等滲調(diào)節(jié)劑混合均勻，加入適量純化水，剪切乳化以得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，制得的乳劑用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾；隨后加入含0.0g-500.0g增稠劑的水溶液，再用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為5.0-9.0，最后加入0.0g-0.5g的抑菌劑，用純化水補(bǔ)至1000ml足量，并混合均勻后即得。
13.如權(quán)利要求12所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑的制備方法，其特征是，所述高壓均質(zhì)的壓力大于等于50,000kPa，均質(zhì)時(shí)間為0-10小時(shí)。
14.如權(quán)利要求13所述的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑的制備方法，其特征是，所述高壓均質(zhì)的壓力大于等于100,000kPa。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有維生素A或其衍生物和維生素E或其衍生物的眼用微乳/亞微乳原位凝膠制劑及其制備方法。該微乳制劑由維生素A或其衍生物和維生素E或其衍生物、油相、乳化劑、增稠劑、等滲調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、pH調(diào)節(jié)劑、純化水配制，經(jīng)剪切－高壓均質(zhì)工藝制備而成。本發(fā)明微乳/亞微乳原位凝膠制劑外觀呈半透明且有淡藍(lán)色乳光，pH值為5.0－9.0，乳滴平均粒徑小于200nm，90％粒徑累積值小于等于500nm。本發(fā)明制劑在體外為流動(dòng)性很好的低粘度流體，滴入眼內(nèi)后很快形成水凝膠，從而增加藥物的眼內(nèi)滯留時(shí)間提高生物利用度，且具有對(duì)眼部無(wú)刺激性及毒副作用，制劑質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P27/02GK101028240SQ20071003866
公開(kāi)日2007年9月5日 申請(qǐng)日期2007年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月29日
發(fā)明者甘勇, 甘莉, 馬守偉, 朱春柳 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所