馬錢子堿及其制劑在制備治療乳腺癌藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種馬錢子總堿及其制劑的新用途，具體是指馬錢子總堿囊泡凝膠和馬錢子總堿微乳凝膠在制備治療乳腺癌藥物中的應用。經(jīng)動物體內(nèi)抗癌藥理實驗表明馬錢子總堿對ZR-75-30裸鼠移植瘤生長有顯著的抑制作用，可用于治療乳腺癌藥物的制備。
【專利說明】馬錢子堿及其制劑在制備治療乳腺癌藥物中的應用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及馬錢子堿的新用途，尤其是馬錢子總堿及其制劑在制備治療乳腺癌藥 物中的應用。

【背景技術(shù)】
[0002] 乳腺癌是威脅女性身心健康的嚴重疾病，居女性惡性腫瘤的首位，且近年來有逐 年上升的趨勢。雖然對其治療已進入綜合治療階段，并有許多新藥如紫杉醇、泰索帝、來曲 睡、赫賽汀等進一步提商了中晚期乳腺癌的療效，但仍有部分患者由于體質(zhì)弱、承受：化療的 能力以及治療過程中出現(xiàn)耐藥等原因而喪失治療的時機。
[0003] 目前，在抗腫瘤研究中，誘導癌細胞的凋亡是一個重要的途徑，促進腫瘤細胞凋亡 可達到腫瘤縮小，癌癥消退的目的，如傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物順鉬、美法倫等均能刺激細胞線粒 體凋亡途徑，引發(fā)凋亡。此種方式比采用殺傷腫瘤細胞的治療方式有明顯的優(yōu)越性，因為抗 腫瘤藥物若能大量的誘發(fā)腫瘤細胞的凋亡，激活其自身的程序性死亡過程，將會避免因大 量細胞壞死而釋放細胞內(nèi)物質(zhì)引起的各種副作用，減輕化療對正常細胞的損傷，延長患者 的生存期。
[0004] 馬錢子為馬錢科植物馬錢或皮氏馬錢的成熟種子，為辛溫大毒之品，具有散結(jié)消 腫，通絡(luò)止痛之功效，擅治風濕等疾病。臨床應用已有近千年的歷史。《外科全生集》謂其 "能搜筋骨入骱之風濕，祛皮里膜外凝結(jié)之痰毒"。馬錢子總堿是從馬錢子種子中提取分離 純化得到的有效部位，具有鎮(zhèn)痛、消炎、促進軟骨細胞殖、免疫調(diào)節(jié)等作用。長期的臨床實踐 和藥理研究發(fā)現(xiàn)，以馬錢子為主藥治療各類風濕疾病有明顯療效。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種馬錢子總堿在制備治療乳腺癌藥物中的應 用，特別是馬錢子總堿囊泡凝膠、馬錢子總堿微乳凝膠治療乳腺癌。
[0006] 為解決上述技術(shù)問題本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 馬錢子總堿在制備治療乳腺癌藥物中的應用。
[0007] 上述治療乳腺癌藥物為馬錢子總堿囊泡凝膠。
[0008] 上述治療乳腺癌藥物為馬錢子總堿微乳凝膠。
[0009] 馬錢子總堿中馬錢子堿含量> 20%。
[0010] 發(fā)明人通過科學實驗發(fā)現(xiàn)馬錢子總堿具有誘導細胞凋亡、抗癌鎮(zhèn)痛、促進骨修復 及增強機體免疫力等方面的作用。
[0011] 經(jīng)皮給藥（Transdermal Delivery System, TDS)系統(tǒng)是指通過皮膚表面給藥，以 達到局部或全身治療作用的一種給藥途徑。合適的經(jīng)皮給藥制劑，可控制藥物經(jīng)皮滲透的 速度和程度，使其給藥后能迅速、特定的遞送至淺表感染部位發(fā)揮療效，具有一定的靶向意 義；同時，由于藥物靶向富集于表皮層，從而使其較少或幾乎不滲入真皮層，避免藥物滲入 真皮層后進一步通過毛細血管迅速吸收進入全身循環(huán)，降低了由全身吸收所引起的毒副作 用與不良反應，提高了用藥的安全、有效和臨床順應性。
[0012] 囊泡是以各種非離子表面活性劑為載體材料，通過自身閉合形成的雙分子層微型 或多室囊泡狀載體。利用非離子表面活性劑囊泡包裹藥物可以減少藥物在達到有效部位前 被破壞、延長藥物的半衰期、從而延長藥物的作用時間以及降低毒副作用，改變藥物在體內(nèi) 的分布，達到被動靶向作用等，在加入適當特殊輔料后也可以達到主動靶向的作用。
[0013] 微乳是由水、油、乳化劑和助乳化劑按適當比例混合而自發(fā)形成的各向同性、透 明、熱力學穩(wěn)定的膠體分散體系，微乳作為藥物載體還具有以下優(yōu)點：微乳更穩(wěn)定，具有增 加藥效，減少毒副作用的優(yōu)點，是一種新型的藥物載體。由于微乳中含有較大量的表面活性 齊IJ，所以具有優(yōu)良的經(jīng)皮滲透性能，對于中藥尤其是毒性中藥透皮靶向新型給藥系統(tǒng)的研 發(fā)，具有重要意義。
[0014] 馬錢子總堿囊泡凝膠和馬錢子總堿微乳凝膠能減少對皮膚的刺激，達到循環(huán)系統(tǒng) 后，由于自身的靶向性，在肝、脾部位濃度較高，可避免馬錢子總堿對心、腎等器官的損害， 減輕對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用，使用藥安全性大大提高。

【具體實施方式】
[0015] 實施例1 馬錢子總堿囊泡凝膠的制備方法： 取馬錢子總堿〇. 5g，司盤60 2. 5g，膽固醇0. 25g，溶于無水乙醇，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑 (60°C )，加入pH為6. 8的硫酸銨緩沖液中，20°C攪拌至乙醇揮盡，超聲處理30min，室溫靜置 冷卻，即得馬錢子總堿的囊泡混懸液液。
[0016] 取HPMC(K-6000)0. Ig,甘油lg，山梨酸鉀0· 5g，加入純化水100ml，制得空白凝 膠基質(zhì)，把囊泡混懸液和空白凝膠基質(zhì)混勻，即得馬錢子總堿囊泡凝膠。
[0017] 實施例2 馬錢子總堿微乳凝膠的制備方法： 稱取馬錢子總堿4g，油酸乙酯16g，聚氧乙烯蓖麻油EL-35 35g，PEG400 15g，注射用水 30g，攪拌均勻后，即得馬錢子總堿微乳。
[0018] 將羥苯丙酯〇.2g溶于丙二醇10g，稱取卡波姆980 Ig加入適量的水溶脹，加入氫 氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至7左右，與甘油5g、氮酮3g，和加入防腐劑的丙二醇混合均勻得到凝膠 基質(zhì)，加入馬錢子總堿微乳30g、水50g，攪拌均勻，即得馬錢子總堿微乳凝膠。
[0019] 實施例3 馬錢子總堿對乳腺癌的抑制作用： 在體內(nèi)實驗中，將培養(yǎng)的人乳腺癌細胞系ZR-75-30,稀釋于培養(yǎng)基中，使細胞密度為 2. 5 X 107個/ml，每只裸鼠皮下接種0. 2ml于右側(cè)第二乳頭的脂肪墊下，接種后置無特殊病 原體飼養(yǎng)室飼養(yǎng)，定期觀察記錄腫瘤生長情況，待腫瘤體積為近IOOmm 3時候（用游標卡尺 測量體積，計算公式：V = aXb2/2, a為腫瘤長徑，b為腫瘤短徑），記錄下初始瘤體積和初 始體重，分組給藥，體內(nèi)實驗共分3組，6只/組，共計18只。
[0020] 陰性對照組：0. 5% CMC-Na生理鹽水組。
[0021] 給藥組1 :馬錢子總堿囊泡凝膠組(制備方法參照實施例1，但并不限于此制備方 法)。
[0022] 給藥組2 :馬錢子總堿微乳凝膠組(制備方法參照實施例2,但并不限于此制備方 法)。
[0023] 各組每天給藥一次，連續(xù)給藥21天。腫瘤體積每2天測一次，計錄腫瘤體積。
[0024] 療程結(jié)束之次日，將各組裸鼠斷頸處死，解剖，逐只剝?nèi)∧[瘤，稱量最終瘤重，通過 實驗組平均瘤重并按腫瘤抑制率計算公式導出腫瘤抑制率,腫瘤抑制率計算公式為： 腫瘤抑制率（％ )=(對照組平均瘤重-實驗組平均瘤重）/對照組平均瘤重X 100%， 結(jié)果如表1所示： 表1馬錢子總堿對乳腺癌腫瘤的抑制作用

【權(quán)利要求】
1. 馬錢子總堿在制備治療乳腺癌藥物中的應用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述的馬錢子總堿是指馬錢子總堿囊泡 凝膠。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述的馬錢子總堿是指馬錢子總堿微乳 凝膠。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，馬錢子總堿中馬錢子堿含量> 20%。
【文檔編號】A61K36/56GK104337867SQ201310333263
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年8月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月2日
【發(fā)明者】張保獻 申請人:北京因科瑞斯醫(yī)藥科技有限公司