用于治療細(xì)小病毒感染的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及在用于治療或預(yù)防人和溫血?jiǎng)游镏械募?xì)小病毒感染，包括貓科動(dòng)物中的貓全白細(xì)胞減少癥病毒（FPV)感染、犬科動(dòng)物中的2型犬細(xì)小病毒（CPV-2)感染、小鼠中的小鼠微小病毒(MVM)感染和人的B19細(xì)小病毒感染的方法中使用的化合物。
【專利說明】用于治療細(xì)小病毒感染的化合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及化合物，所述化合物在用于治療或預(yù)防人和溫血?jiǎng)游镏械募?xì)小病毒感 染，包括貓科動(dòng)物中的貓全白細(xì)胞減少癥病毒（feline panleukopenia virus) (FPV)感染， 犬科動(dòng)物中的2型犬細(xì)小病毒（CPV-2)感染，小鼠中的小鼠微小病毒（Minute Virus of Mice) (MVM)感染和人中的B19細(xì)小病毒感染的方法使用。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 細(xì)小病毒（細(xì)小病毒科（family Parvoviridae))是小的、無被膜的、單鏈DNA病 毒，其通常是種特異性的。細(xì)小病毒科（Parvoviridae)被分為以下亞科：僅感染無脊椎動(dòng) 物的濃核病毒亞科（Densovirinae)和感染脊椎動(dòng)物的細(xì)小病毒亞科（Parvovirinae)。細(xì) 小病毒亞科被分成以下屬：阿留申病毒屬（Amdovirus)、博卡病毒屬（Bocavirus)、依賴病 毒屬（Dependovirus)、紅病毒屬（Erythrovirus)和細(xì)小病毒屬（Parvovirus)。在人中，人 細(xì)小病毒B19是已知致病的細(xì)小病毒科的唯一成員。該B19細(xì)小病毒是紅病毒屬的成員并 且是常見的和分布廣泛的。B19感染的表現(xiàn)隨宿主的免疫學(xué)和血液學(xué)狀態(tài)而變化。B19專 門感染人并且對于紅細(xì)胞前體顯示明顯的向性。B19使用用于附著和進(jìn)入的至少3個(gè)細(xì)胞 (共同）_受體，即糖脂紅細(xì)胞糖苷酯或P組抗原、α5β1-整聯(lián)蛋白和Ku80自身抗原。
[0004] 針對人細(xì)小病毒B19的IgG抗體的流行隨年齡而增加并且范圍在1-5歲的兒童 中為2-15%，在6-19歲兒童中到15-60%，在成人中到30-60%，并且在老年人群中到超過 85%。孕齡女性顯示1. 5%的年血清轉(zhuǎn)化率。雖然抗體在一般人群中是普遍的，但是病毒血 癥（viremia)或病毒DNA的存在是罕見的。據(jù)估計(jì)在自愿獻(xiàn)血者中B19病毒血癥的頻率處 于1 : 167至1 : 35,000的比率。感染的傳播經(jīng)由呼吸道途徑或通過腸胃外施用的血液 來源的產(chǎn)品發(fā)生或垂直地由母親到嬰兒發(fā)生。與B19相關(guān)的疾病譜主要包括健康宿主中的 感染，其表現(xiàn)為：
[0005] -傳染性紅斑（erythema infectiosum)，也稱為被掌摑臉頰?。╯lapped cheek disease)或第五?。╢ifth disease),并且其是兒童中B19最普遍的表現(xiàn)；
[0006] -在成人中（30-60%的人細(xì)小病毒B19感染者）以及以較低的頻率在兒童中的關(guān) 節(jié)痛（athralgia)和關(guān)節(jié)炎（arthritis);
[0007] -由B19對紅細(xì)胞系統(tǒng)的親和性所致的紅細(xì)胞發(fā)育不全（red cell aplasia)和溶 血（hemolysis)；
[0008] -胎兒水腫（hydrops fetalis)和自然流產(chǎn)（spontaneous abortion)，其是胎兒 貧血的原因。當(dāng)感染在妊娠的頭20周期間發(fā)生時(shí)，10%的病例中發(fā)生死胎。
[0009] 目前對人細(xì)小病毒B19的治療取決于感染的嚴(yán)重性和表現(xiàn)以及患者的狀態(tài)，并且 由以下組成：非留體抗炎藥，（胎兒）輸血或靜脈內(nèi)免疫球蛋白給藥。然而，健康患者中的 感染通常是自身限制的并且不需要特殊藥劑。在免疫受損的患者中，B19感染可以變得持 續(xù)。
[0010] 在貓和狗中，細(xì)小病毒復(fù)制僅在快速分裂的細(xì)胞如腸隱窩上皮細(xì)胞，骨髓中的前 體細(xì)胞和心肌細(xì)胞中發(fā)生。病毒復(fù)制導(dǎo)致由于有絲分裂失敗導(dǎo)致的細(xì)胞死亡和損失。
[0011] 2型犬細(xì)小病毒（CPV-2)是在1967年的犬細(xì)小病毒（CPV-1)之后在1978年被描述 的在狗中的第二個(gè)細(xì)小病毒，其是博卡病毒屬的成員。CPV-2具有3個(gè)抗原變體，被指定為 CPV-2a、CPV-2b和CPV-2c。CPV-2可能是通過野生食肉動(dòng)物的貓全白細(xì)胞減少癥（FPV)-樣 細(xì)小病毒的適應(yīng)而作為狗病原體出現(xiàn)。在FPV和CPV-2之間有至少六個(gè)氨基酸改變，大部 分累積在與宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體相互作用的衣殼蛋白基因（VP2結(jié)構(gòu)域）中。CPV-2變體 都能夠感染貓并且甚至可以導(dǎo)致疾病。在狗收容所和狗醫(yī)院中，針對CPV-2的抗體的普遍 性可以高達(dá)58至67%。
[0012] 由CPV-2引發(fā)的最特征性的臨床形式由達(dá)6月齡的小狗中的急性腸炎代表。臨 床病征在3-7天的潛伏期后發(fā)生并且由以下組成：厭食癥（anorexia)，抑郁，嘔吐，粘液樣 (mucoid)或血性（bloody)腹瀉，脫水和發(fā)熱。經(jīng)常觀察到亞臨床的和不明顯的感染以及白 細(xì)胞減少癥。死亡率在小狗中可以是高的（70%以上）而在成年狗中通常低于1 %。感染 有CPV-2的狗通常死于脫水或二次感染而不是病毒本身。CPV-2經(jīng)由糞-口途徑或通過口 鼻暴露于被糞便污染的污染物而在狗之間快速傳播。該病毒的糞便排出在早至感染后3天 檢測到并且病毒散播可以在臨床或亞臨床疾病后持續(xù)最多4周的時(shí)間。
[0013] 多種狗來源的CPV-2減毒疫苗在歐洲是可獲得的并且被批準(zhǔn)施用于4-12周齡小 狗。在年齡更大的動(dòng)物中，通常的做法是給予一年一次的加強(qiáng)接種。在所有3種抗原變體 之間，完全的交叉保護(hù)已被報(bào)道。數(shù)據(jù)顯示93. 7%的進(jìn)行了接種的狗在接種后超過2年顯 示充分的抗體反應(yīng)。因?yàn)闆]有針對CPV-2腸炎的藥劑特異性治療，所以該病的管理限于支 持性護(hù)理并且需要住院和利用晶樣流體、合成的和天然的膠質(zhì)的的侵入性治療，低血糖癥 和電解質(zhì)紊亂的校正，組合抗微生物劑，止吐劑，鎮(zhèn)痛藥，腸營養(yǎng)支持和驅(qū)腸蟲劑。近來，研 究了使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF)但是沒有證實(shí)在受治的小狗中的益處。干擾 素（IFN)具有介導(dǎo)若干細(xì)胞和免疫功能的能力，并且影響病毒復(fù)制。盡管缺少犬IFN產(chǎn)品， 但是若干研究已經(jīng)顯示重組貓IFN-ω顯著改善由CPV-2導(dǎo)致的嚴(yán)重腸炎并且降低死亡率。 近來研究了奧塞米韋（oseltamivir)(-種抑制神經(jīng)氨酸酶（NA)的抗病毒藥）作為治療劑 在CPV-2中的益處。然而，CPV-2的復(fù)制不依賴于NA并且研究顯示在CPV-2患者中沒有明 顯改善（Savigny 等，J. Vet. Emerg. Crit. Care (San Antonio) 2010, 20,132-142)。
[0014] 已知，除貓以外，F(xiàn)PV還感染貓科的其他成員，以及浣熊，貂和狐貍。在狗中的FPV 復(fù)制僅見于某些淋巴組織而不見于腸中，并且病毒不散播。FPV在貓中導(dǎo)致全身感染并且 該病毒以糞-口方式傳播（如同CPV-2)并且開始在口咽組織中復(fù)制，然后經(jīng)由無細(xì)胞病毒 血癥分布到基本上所有組織。FPV感染淋巴組織并且通過細(xì)胞衰竭可以導(dǎo)致功能免疫抑制 和淋巴細(xì)胞減少癥（lymphopenia)。骨髓也被影響并且該病毒對基本上所有骨髓細(xì)胞群體 都具有顯著影響。這也通過在FPV感染的貓中觀察到的全白細(xì)胞缺少癥所反映。如同對于 CPV-2, FPV感染的特點(diǎn)是腹瀉。子宮內(nèi)或產(chǎn)期感染可以影響胎兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這在受 影響的小貓中導(dǎo)致小腦共濟(jì)失調(diào)（cerebellar ataxia)和意向震顫（intention tremor)。 雖然FPV影響所有年齡的貓，但是小貓是最易受影響的，其死亡率高達(dá)90%以上。
[0015] 若干失活FPV疫苗可獲得用于施用（在8-9周齡）并且提供針對該疾病的可靠免 疫。在小貓接種進(jìn)程1年后，推薦加強(qiáng)疫苗，并且間隔為3年。然而，已證明，在不存在加強(qiáng) 接種或天然挑戰(zhàn)的情況下已經(jīng)對FPV疫苗接種有反應(yīng)的貓保持對FPV的可靠免疫達(dá)至少7 年。疾病管理主要由以下組成：支持性療法和良好看護(hù)，最主要包括流體和電解質(zhì)的恢復(fù)。 抗生素，止吐藥，復(fù)合維生素和最終血漿或全血灌輸和腸胃外營養(yǎng)可能是厭食的貓需要的。 貓重組IFN- ω抑制細(xì)胞培養(yǎng)物中的FPV復(fù)制，但是迄今沒有獲得關(guān)于其在FPV感染的貓中 的效力的數(shù)據(jù)。
[0016] 直至今天，還未鑒定出針對FPV或CPV-2或人細(xì)小病毒Β19顯示顯著活性的小分 子。為了以有效且成本有效方式治療遭受Β19感染的人以及遭受FPV和/或CPV-2的伴侶 動(dòng)物或其他貓科動(dòng)物和犬科動(dòng)物，基于小分子抑制劑的改進(jìn)的針對細(xì)小病毒感染的療法將 是非常重要的。
[0017] 金剛烷胺被指出用于可以通過NMDA受體拮抗劑治療的多種病癥，包括治療特發(fā) 性帕金森病（idiopathic Parkinson' s disease)(震顫性麻搏（Paralysis Agitans))， 腦炎后帕金森綜合征（postencephalitic Parkinsonism)和癥狀性帕金森綜合征 (symptomatic Parkinsonism)(其可以在由一氧化碳中毒所致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷之后）。金 剛烷胺也被用于預(yù)防和治療甲型流感病毒。然而，本領(lǐng)域中還未提議金剛烷胺用于治療或 預(yù)防細(xì)小病毒感染的用途。
[0018] 發(fā)明概述
[0019] 在第一方面，本發(fā)明涉及金剛烷胺家族的化合物用于治療或預(yù)防人或動(dòng)物中的細(xì) 小病毒感染的用途。
[0020] 因此，根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供金剛烷胺家族的化合物，或其溶劑化物、水合物、 藥學(xué)上可接受的鹽或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，或包含一種或多種這樣的化合物的組合物，所 述化合物或組合物在用于治療或預(yù)防人或溫血?jiǎng)游镏械募?xì)小病毒感染的方法中使用。
[0021] 更特別地，所述金剛烷胺家族的化合物是式（I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、鹽、 溶劑化物或水合物，
[0022]
【權(quán)利要求】
1. 一種式（I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、鹽、溶劑化物或水合物；
其中R1選自氨基、氨基(^6烷基、（^6烷基氨基和(^6烷基氨基(^ 6烷基，并且R2和R6 是氫；或其中R1是氫，R2選自氨基、氨基(^_6烷基或(V6烷基氨基，并且R 6是氫或(V6烷基； 并且 R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、(^_6烷基和羥基； 所述化合物在用于治療或預(yù)防人或溫血?jiǎng)游镏械募?xì)小病毒感染的方法中使用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自金剛烷胺、美金剛、2-金剛烷基 胺、2-甲基金剛烷-2-胺和2-乙基金剛烷-2-胺，或其溶劑化物、水合物、藥學(xué)上可接受的 鹽或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R6是氫。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述金剛烷胺家族的化合物是式（la)的化合 物，或其立體異構(gòu)體、鹽、溶劑化物或水合物；
其中R1是氨基，并且R2是氫；或其中R1是氫并且R2選自氨基、氨基(^ 6烷基或(V6烷 基氣基；并且 R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫和(^_6烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物選自金剛烷胺、美金剛 和2-金剛烷基胺，或其溶劑化物、水合物、藥學(xué)上可接受的鹽或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是金剛烷胺或金剛烷 胺鹽酸鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是美金剛。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述細(xì)小病毒感染是由細(xì)小病毒 亞科的病毒引起的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物在用于治療或預(yù)防人的人 細(xì)小病毒B19感染的方法中使用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述溫血?jiǎng)游锸侨苿?dòng)物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，所述化合物在用于治療或預(yù)防犬科動(dòng)物中的犬細(xì) 小病毒感染的方法中使用。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述溫血?jiǎng)游锸秦埧苿?dòng)物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，所述化合物在用于治療或預(yù)防貓科動(dòng)物中的貓全 白細(xì)胞減少癥病毒感染的方法中使用。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物在用于降低所述細(xì)小病 毒的病毒載量的方法中使用。
15. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種式（I)的化合物，或其溶劑化 物、藥學(xué)上可接受的鹽或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽；
其中R1選自氨基、氨基(^6烷基、（^6烷基氨基和(^6烷基氨基(^ 6烷基，并且R2和R6 是氫；或其中R1是氫，R2選自氨基、氨基(^_6烷基或(V6烷基氨基，并且R 6是氫或(V6烷基； 并且 R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、(^_6烷基和羥基； 所述藥物組合物在用于治療或預(yù)防人或溫血?jiǎng)游镏械募?xì)小病毒感染的方法中使用。
【文檔編號】A61P31/12GK104220052SQ201380010169
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年2月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月24日
【發(fā)明者】內(nèi)斯亞·戈里斯, 約翰·內(nèi)茨, 埃爾溫·布洛姆薩, 斯特凡·韋拉, 熱羅姆·維萊爾, 艾諾·比耶, 約里·奧威爾克斯, 維爾勒·德伯梅, 埃萊奧諾拉·基斯, 克洛艾·斯溫嫩 申請人:阿拉塔納醫(yī)療有限公司