專利名稱：5-取代粉防己堿類化合物及其在制備抗癌藥增敏劑中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及對(duì)粉防己堿的結(jié)構(gòu)修飾及其逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的用途，具體涉及5-取代粉防己堿類化合物及其在制備抗癌藥增敏劑中的用途。
背景技術(shù)：
據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，每年 癌癥患者約49萬的死亡病例中90%以上不同程度與耐藥有關(guān)，腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性使抗腫瘤藥物難以發(fā)揮預(yù)想的效果。腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生抗藥性，尤其是多藥抗藥性(multidrug resistance, MDR)是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種來源于天然抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性的同時(shí)，對(duì)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的多種天然來源的抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉抗藥性。因此，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性已成為臨床亟待解決的問題。研究表明，多種機(jī)制參與了腫瘤細(xì)胞MDR的形成，已知有藥物外排增加，包括P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)等介導(dǎo)的藥物外排增加；拓?fù)洚悩?gòu)酶II的活性降低，細(xì)胞解毒功能增強(qiáng)；凋亡過程受抑；DNA修復(fù)能力增強(qiáng)
坐寸ο粉防己堿(Tetrandrine, TTD),又名漢防已甲素，是從防己科植物粉防已(Stephamia tetlandra S. Moore)的塊根中提取的雙節(jié)基異喹啉類生物堿,是粉防己的主要有效成分，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、降壓、阻斷鈣通道及大電導(dǎo)鈣激活鉀通道等廣泛的藥理作用[Kwan CY, Achike FL. Tetrandrine and related bisbenylisquinoline alkaloidsfrom medicinal herbs !cardiovascular effects and mechanisms of action[J]. ActaPhammcol Sin，2002，23 (12) :1057.]，臨床用于治療高血壓病、心律失常、肺纖維化等疾病具有較好的療效，研究證實(shí)TTD對(duì)肝癌、白血病、乳腺癌等也有良好療效，而且對(duì)多種多藥耐藥細(xì)胞株具有敏感性[許文林等，漢防己甲素對(duì)柔紅霉素和長(zhǎng)春新堿增效作用的實(shí)驗(yàn)研究中華血液學(xué)雜志，1994 ；15 :256 ;夏薇等.一種有效的腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑一漢防己甲素逆轉(zhuǎn)白血病耐藥的實(shí)驗(yàn)研究[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1995，15(3) :543]，是目前腫瘤化療研究的熱點(diǎn)藥物之一 [Fu L, et al. Characterization of tetrandrine, a potentinhibitor of P-glycoprotein-mediated multidrug tesistance[J]. Cancer ChemotherPharmacol, 2004，53(4) :349 ;葉霈智等·白血病多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑研究進(jìn)展[D],北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腫瘤血液科，2007.]。與粉防己堿藥理作用相關(guān)的專利如WO 04/009106 Al，其制備物用于化療增敏、升高機(jī)體白細(xì)胞水平、抗腫瘤、抗過敏；專利W09424107 Al公開了該化合物Zosuquidar與粉防己堿類似結(jié)構(gòu)具有P-糖蛋白的抑制作用和多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)作用，該化合物作為抗腫瘤藥物和化療增敏劑已用于臨床骨髓性白血病和乳腺癌患者；專利US 6，528，519 BI公開了粉防己堿及其衍生物的抗瘧疾和瘧疾耐藥增敏、逆轉(zhuǎn)作用；專利CN 1293196A，也從其它角度致力于粉防己堿結(jié)構(gòu)修飾。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在針對(duì)粉防己堿5位的結(jié)構(gòu)修飾，尋求更簡(jiǎn)易、更易于規(guī)模化的制備方法和篩選出更高生物利用度，更低毒性，更高逆轉(zhuǎn)多藥耐藥藥理作用的新結(jié)構(gòu)5-取代粉防己堿類化合物。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供所述的新結(jié)構(gòu)5-取代粉防己堿類化合物在制備抗癌藥增敏劑中的用途。本發(fā)明以先導(dǎo)化合物粉防己堿為原料，通過5位的結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)并制備了 5-取代粉防己堿類化合物，通過動(dòng)物體內(nèi)外逆轉(zhuǎn)多藥耐藥活性篩選，如耐阿霉素、5-氟脲嘧啶、長(zhǎng)春新堿等多種藥物的慢性白血病K562細(xì)胞株，人乳腺癌MCF-7細(xì)胞株，人肝癌BEL-7402細(xì)胞株，人口腔鱗癌KB細(xì)胞株等，進(jìn)一步制得活性更高、毒性更低的抗癌藥物增敏劑。本發(fā)明所述的5-取代粉防己堿類化合物具有通式(I)的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.式(I)結(jié)構(gòu)的5-取代粉防己堿類化合物，
2.如權(quán)利要求I所述的5-取代粉防己堿類化合物，其特征在于，所述雜環(huán)基包括但不限于哌啶，四氫吡咯，嗎啉基，惡唑烷酮基，呋喃基，噻吩基，取代吡啶基，咪唑基，噻唑基，吡唑基，惡唑基，異惡唑基，異噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，咪唑并吡啶基，N-甲基哌嗪基，嘧啶基或噠嗪基。
3.如權(quán)利要求I所述的5-取代粉防己堿類化合物，其特征在于，所述取代芳香基為式(II)所示
4.如權(quán)利要求I所述的5-取代粉防己堿類化合物，其特征在于，所述取代胺基為式(III)所示I
5.如權(quán)利要求2所述的5-取代粉防己堿類化合物，其特征在于，所述的取代吡啶基中，吡啶上氮原子在環(huán)上的位置為式(IV)所示
6.如權(quán)利要求3所述的5-取代粉防己堿類化合物，其特征在于，所述的取代芳香基中，R1, R2, R3, R4及R5所述的雜環(huán)基包括但不限于哌啶，四氫吡咯，嗎啉基，惡唑烷酮基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，咪唑基，噻唑基，吡唑基，惡唑基，異惡唑基，異噻唑基，三唑基，四唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，咪唑并吡啶基，N-甲基哌嗪基，嘧啶基或噠嗪基。
7.如權(quán)利要求3所述的5-取代粉防己堿類化合物，其特征在于，所述的取代芳香基中，R1, R2, R3, R4及R5所述的胺基為式(V)所示
8.含有權(quán)利要求1-7中任一的至少一種的化合物及其藥用鹽的藥物組合，以及其中含有一種和多種藥用輔加劑和賦形劑。
9.制備權(quán)利要求1-7中任一的至少一種的化合物及其藥用鹽的藥物的方法，其特征是轉(zhuǎn)化成適宜的給藥劑型，包括必要的輔加劑和賦形劑。
10.含有權(quán)利要求1-7中任一的至少一種的化合物及其藥用鹽在制備抗癌藥物增敏劑中的用途。
11.含有權(quán)利要求1-7中任一的至少一種的化合物及其藥用鹽在制備治療白血病、乳腺癌或肝癌的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及對(duì)粉防己堿的結(jié)構(gòu)修飾及其逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的用途，具體涉及式I的5-取代粉防己堿類化合物及其在制備抗癌藥增敏劑中的用途。本發(fā)明公開了5-取代粉防己堿類化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽，其制備方法和藥物組合，以及它們?cè)诳拱┧幬镌雒魟┑膽?yīng)用。所述的化合物中，R為取代的芳基，五元或六元的雜環(huán)，氰基，氨基，疊氮基，羧基及其酯。本發(fā)明所提供的5-取代粉防己堿類化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性具有良好的逆轉(zhuǎn)活性，可用于制備抗癌藥物的增敏劑。
文檔編號(hào)A61K31/4748GK102875560SQ201210238709
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月15日
發(fā)明者楊萍, 程捷愷, 吳利新 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)