專利名稱：：新型阿片樣物質(zhì)拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及影響阿片樣物質(zhì)受體系統(tǒng)的化合物，更特別地涉及喹嗪啶(quinolizidine)和十氫吡啶并吡嗪化合物，涉及包含特別地作為阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑的這些化合物的藥物組合物，以及它們的用法。
背景技術(shù)：
：公知的是阿片樣物質(zhì)藥物以生物系統(tǒng)中的三種類型的內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)受體(即，p，S和ic受體)作為目標(biāo)。許多阿片劑，如嗎啡，是p阿片樣物質(zhì)激動劑，由于其活化腦和神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的p阿片樣物質(zhì)受體，因此其通常作為鎮(zhèn)痛劑用于治療嚴(yán)重疼痛。然而，阿片樣物質(zhì)受體不限于CNS，并且可在整個身體的其它組織中，S卩，從周圍神經(jīng)系統(tǒng)到CNS中，都可發(fā)現(xiàn)。阿片樣物質(zhì)藥物的許多副作用可通過這些外周受體的活化被引起。例如，給藥p阿片樣物質(zhì)激動劑通常由于內(nèi)臟壁內(nèi)的大量受體而導(dǎo)致腸功能失調(diào)(Wittert，G.，Hope,P.和Pyle，D.,BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,1996,218，877-881;Bagnol,D.，Mansour,A"Akil,A.禾口Watson,S.J.,Neuroscience,1997,81,579-591)。特別地，通常已知阿片樣物質(zhì)引起惡心和嘔吐，并且抑制動物和人中的正常推進(jìn)性胃腸功能(Reisine，T.,和Pasternak,G.，Goodman&Gilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,NinthEdition,1996，521-555)，導(dǎo)致副作用，諸如例如便秘。最近有證據(jù)表明天然存在的內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)化合物還可影響胃腸(GI)道內(nèi)的推進(jìn)活性。甲硫-腦啡肽，其活化腦和內(nèi)臟中的p和5受體，是在GI道內(nèi)發(fā)現(xiàn)的幾種神經(jīng)肽之一(Koch，T.R.，Carney,J.A.,Go,V.L.，禾口Szurszewski,J.H.，DigestiveDiseasesandSciences,1991，36，712-728)。另外，受體敲除技術(shù)已表明缺乏p阿片樣物質(zhì)受體的小鼠比野生型小鼠具有更快的GI運輸時間，暗示了內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)肽可掌力性抑制正常小鼠中的GI運輸(Schuller,A.G.P"King,M.，Sherwood,A.C.，Pintar，J.E.,禾口Pasternak,G.W.，SocietyofNeuroscienceAbstracts1998,24，524)。已有研究表明位于整個胃腸道內(nèi)的阿片樣物質(zhì)肽和受體可參與動物和人二者中腸運動性和液體粘膜轉(zhuǎn)運的正常調(diào)節(jié)(Reisine,T.，禾卩Pasternak,G.,Goodman&Gihnan'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,NinthEdition,1996，521-555)。其它研究表明交感神經(jīng)系統(tǒng)可能與內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)以及腸運動性的控制有關(guān)(Bagnol,D.，Herbrecht,F.,Jule,Y.，Jarry,T"禾卩Cupo，A.，Regul.Pept.，1993，47，259-273)。與胃腸道有關(guān)的內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)化合物的存在暗示了這些化合物的異常生理水平可導(dǎo)致腸功能失調(diào)。經(jīng)歷手術(shù)，特別是腹部手術(shù)的患者的常見問題是罹患被稱作術(shù)后腸梗阻的特定的腸功能失調(diào)。如本文中使用的，"腸梗阻"是指腸或內(nèi)臟(特別是結(jié)腸)的阻塞。參見，例如，Dorland'sIllustratedMedicalDictionary,p.816，27thed.(W.B.SaundersCompany,Philadelphia1988)。腸梗阻應(yīng)該不同于便秘，便秘是指排便很少發(fā)生或排便困難。參見，例如，Dorland'sIllustratedMedicalDictionary,p.375,27thed.(W.B.SaundersCompany,Philadelphia1988)。腸梗阻可通過內(nèi)臟正常協(xié)調(diào)運動被破壞從而引起腸內(nèi)容物推進(jìn)障礙被診斷。參見，例如，Resnick，J.Am.J.ofGastroenterology,1992,751禾卩Resnick，J.Am.J.ofGastroenterology,1997,92,934。在有些情況下，特別是在包括腹部手術(shù)的手術(shù)之后，腸功能失調(diào)可變得相當(dāng)嚴(yán)重，持續(xù)超過一周并且影響胃腸道的不止一個部分。這種狀況經(jīng)常稱為術(shù)后麻痹性腸梗阻并且最經(jīng)常在剖腹手術(shù)之后發(fā)生(參見Livingston,E.H.和Passaro，E.D.Jr.,DigestiveDiseasesandSciences,1990,35，121)。類似地，產(chǎn)后腸梗阻是婦女在分娩后一段時間內(nèi)的常見問題，并且認(rèn)為是由作為分娩應(yīng)激結(jié)果的天然阿片樣物質(zhì)水平的類似波動引起的。與術(shù)后腸梗阻有關(guān)的胃腸道運動功能障礙在結(jié)腸中通常最嚴(yán)重，并且通常持續(xù)3到5天。術(shù)后對患者給藥阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛劑通?？纱龠M(jìn)腸功能失調(diào)，從而延遲正常腸功能的恢復(fù)。因為幾乎所有的患者在術(shù)后，特別是在大手術(shù)后，接受阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛劑，如嗎啡或其它麻醉劑，用于止痛，目前的術(shù)后疼痛治療實際上可減慢正常腸功能的恢復(fù)，導(dǎo)致延遲出院和增加醫(yī)療護(hù)理成本。術(shù)后和產(chǎn)后腸梗阻還可在缺乏外源性阿片樣物質(zhì)激動劑的條件下發(fā)生。在生物應(yīng)激如手術(shù)和分娩期間和/或之后，抑制內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)的天然活性，將是有益的，使得可以預(yù)防和/或治療腸梗阻和相關(guān)形式的腸功能失調(diào)。目前，腸梗阻治療包括腸道的功能刺激，大便軟化劑，通便劑，潤滑劑，靜脈內(nèi)水合，和鼻胃減壓。這些現(xiàn)有技術(shù)方法具有例如缺乏術(shù)后或產(chǎn)后腸梗阻的特異性。并且這些現(xiàn)有技術(shù)方法不能提供預(yù)防手段。如果可以預(yù)防腸梗阻的話，則除了使患者不適最小化之外，還可顯著降低住院時間，恢復(fù)時間，和醫(yī)藥費。因此，選擇性作用于內(nèi)臟中的阿片樣物質(zhì)受體的藥物將是用于預(yù)防和/或治療術(shù)后和產(chǎn)后腸梗阻的理想的候選物。其中，不干擾阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛劑在CNS中的作用的藥物將具有特別的益處，在于它們可進(jìn)行給藥以同時用于處置疼痛并具有有限的副作用。不穿過血腦屏障進(jìn)入CNS內(nèi)的外周阿片樣物質(zhì)拮抗劑在文獻(xiàn)中已知并且已經(jīng)試驗了它們對胃腸道的活性。在US-A-5，250,542、US-A陽5，434，171、US-A-5,159,081禾卩US-A隱5,270,328中，描述了外周選擇性哌啶-N-烷基羧酸酯類阿片樣物質(zhì)拮抗劑可用于治療特發(fā)性便秘、腸易激綜合征和阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的便秘。另夕卜，US-A-4，176，186描述了去甲羥嗎啡酮(即甲基納曲酮)的四級衍生物，據(jù)說其預(yù)防或緩解麻醉鎮(zhèn)痛劑的腸運動性副作用，而不降低鎮(zhèn)痛劑的有效性。US-A-5，972,954描述了甲基納曲酮，腸包衣的甲基納曲酮，或去甲羥嗎啡酮的其它的四級衍生物用于預(yù)防和/或治療與阿片樣物質(zhì)給藥有關(guān)的阿片樣物質(zhì)和/或非阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用。通常，阿片樣物質(zhì)拮抗劑諸如納洛酮和納曲酮也被牽涉用于治療胃腸道運動功能障礙。例如，US-A-4，987,126和Kreek，M.J.,Schaefer，R.A.，Hahn，E.F"Fishman，J.Lancet，1983,1,8319,261公開了納洛酮和其它的嗎啡喃基阿片樣物質(zhì)拮抗劑(即納曲酮)用于治療特發(fā)性胃腸道運動功能障礙。另外，已表明納洛酮有效地治療非阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的腸阻塞，暗示了該藥物直接作用于胃腸道或腦(Schang,J.C，Devroede:G.，Am.J.Gastroenerol，1985，80,6，407)。另夕卜，已暗示了納洛酮可提供對麻痹性腸梗阻的治療(Mack，D.J.Fulton，J.D.,Br.J.Surg.,1989,76，10,1101)。然而，公知的是納洛酮和相關(guān)藥物的活性不限于外周系統(tǒng)，并且可干擾阿片樣物質(zhì)麻醉劑的止痛作用。愛維莫潘是正被開發(fā)的具有口服活性的、局限于胃腸道(GI)的阿片樣物質(zhì)拮抗劑，用于緩解與麻醉劑治療有關(guān)的GI副作用。愛維莫潘抑制[SH]二丙諾啡與克隆的人阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合的Ki值分別為對于p受體為0.44nM，對于S受體為10nM和對于K受體為92nM。該化合物與先前的特征性外周選擇性阿片樣物質(zhì)拮抗劑的不同之處在于該化合物的功效和外周受體選擇性程度[Zimmerman,etal,J.Med.Chem.，199437，2262-2265]。反式-3,4-二甲基-4-苯基哌啶的p阿片樣物質(zhì)拮抗劑家族已表明是食物攝取減少劑[W.N.Shaw,etal，J.Pharm.andExp.Ther.,1990，253(1)，85-89]。只要苯基哌啶p阿片樣物質(zhì)拮抗劑可被給藥，則在肥胖的受試動物中長期給藥可顯著地降低食物消耗，導(dǎo)致與對照相比重量的增加顯著降低。因此，具有^阿片樣物質(zhì)拮抗劑性質(zhì)的化合物，特別是那些可穿過血腦屏障的非兩性離子化合物，可能在治療或處置患者的肥胖癥中是有益的。由于例如術(shù)后和產(chǎn)后腸梗阻是常見疾病，其增加了保健成本，并且至今沒有特殊療法，仍然需要特殊和有效的治療法。目前已知的大多數(shù)阿片樣物質(zhì)拮抗劑治療不具有外周選擇性，并且具有由于滲透進(jìn)入CNS導(dǎo)致的不希望的副作用的可能性。估計每年2100萬住院病人手術(shù)和2600萬門診病人手術(shù)，和估計有470萬患者經(jīng)歷術(shù)后腸梗阻，因此需要包括不僅特異性作用于外周系統(tǒng)而且特異性作用于內(nèi)臟的阿片樣物質(zhì)拮抗劑的方法用于治療術(shù)后和產(chǎn)后腸梗阻。仍選需要可用在拮抗阿片樣物質(zhì)受體的方法中的，特別是其中不希望的癥狀或病況是給藥外源性阿片樣物質(zhì)的副作用的方法中的化合物。本發(fā)明涉及這些以及其它重要的目的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明總地涉及喹嗪啶和十氫吡啶并吡嗪衍生物，包含這些化合物的藥物組合物，以及它們的藥物用法。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物-其中Ri為-OH、-ORa、-CH2OH、-C(O)OR6、-C(=0)NR6R7、或-服6117;W和RS各自獨立地為垸基或烯基；W為H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳垸基、或雜芳基烷基；X為CH2或NR5;W為H、垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳烷基、雜芳基烷基、-C(=0)OR8a、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C(=0)NR8bR8c;W為H、垸基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、或芳垸基；W為H、垸基、芳垸基、或芳基；RSa為烷基、環(huán)焼基、環(huán)烷基垸基、雜芳基、雜芳基垸基、芳垸基、或芳基；RSb和R8e各自獨立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳垸基、或芳基；或者R8b和RSe與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；Ra為羥基保護(hù)基；m為1或2;和n為0、1或2;條件是m和n中至少一個不是2;并且當(dāng)X為NR5時，則n為l或2;或其可藥用鹽。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式iii的化合物m其中'Ri為隱OH、-ORa、-CH2OH、-C(O)OR6、-C(=0)NR6R7、或陽NR6r7;f和RS各自獨立地為烷基或烯基；W為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或雜芳基烷基5X為CH2或NR5;RS為H、垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳垸基、垸基芳烷基、雜芳基垸基、雜環(huán)烷基烷基、-C(=0)OR8a、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C(:0)NR8bR8c;W為H、烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、或芳烷基；R"為H、垸基、芳垸基、或芳基；RSa為垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；R8b和RSe各自獨立地為H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8e與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)垸基環(huán)；Ra為羥基保護(hù)基；m為1或2;和n為0、1或2;條件是m和n中至少一個不是2;并且當(dāng)X為NRS時，則n為1或2;或其可藥用鹽。在又一實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括可藥用的載體；和有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia的化合物其中R!為-OH、-CH2OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或-泄6117;W和RS各自獨立地為垸基或烯基；R4為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、垸基芳烷基、或雜芳基垸基；X為CH2或NR5;W為H、垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、垸基芳烷基、雜芳基烷基、-C(=0)OR8a、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C(=0)NR8bRSc;W為H、垸基、環(huán)烷基、垸基環(huán)烷基、或芳垸基；W為H、烷基、芳垸基、或芳基；R8a為烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳垸基、或芳基；RSb和RSe各自獨立地為H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者RSb和RSe與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)垸基環(huán)；m為1或2;和n為0、1或2;條件是m和n中至少一個不是2;并且當(dāng)X為NRS時，則n為1或2;或其可藥用鹽。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括可藥用的載體；和有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式IIIa的化合物Ilia其中R'為國OH、-CH2OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或-NR6r;R2和R3各自獨立地為垸基或烯基；W為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳垸基、或雜芳基烷基；X為CH2或NR5;RS為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳垸基、垸基芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-C(=0)OR8a、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或國C(,NR8bR8c;W為H、烷基、環(huán)垸基、垸基環(huán)垸基、或芳垸基；^為H、烷基、芳烷基、或芳基；R8a為烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、雜芳基、雜芳基垸基、芳烷基、或芳基；RSb和R"各自獨立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、雜芳基垸基、芳垸基、或芳基；或者R8b和R^與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)垸基環(huán)；m為1或2;禾口n為0、1或2;條件是m和n中至少一個不是2;并且當(dāng)X是NR5時，則n為1或2;或其可藥用鹽。在本發(fā)明的又一實施方案中，本發(fā)明涉及用于抑制有需要的患者中的阿片樣物質(zhì)受體的方法，包括以下步驟對患者給用組合物，該組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia的化合物其中Ri為-OH、-CH2OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或-服6117;R2和R3各自獨立地為烷基或烯基；W為H、垸基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳基、雜芳基、芳垸基、烷基芳垸基、或雜芳基烷基；X為CH2或NR5;W為H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳基、雜芳基、芳垸基、烷基芳烷基、雜芳基烷基、-C(=0)OR8a、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C(=0)NR8bR8c;W為H、垸基、環(huán)烷基、烷基環(huán)垸基、或芳烷基；R為H、垸基、芳垸基、或芳基；RSa為垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；R8b和R8e各自獨立地為H、垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、芳垸基、或芳基；或者RSb和RSe與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；m為1或2;和n為0、1或2;條件是ii4Iam和n中至少一個不是2;并且當(dāng)X為NW時，則n為1或2;或其可藥用鹽。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及治療胃腸功能失調(diào)的方法，該方法包括以下步驟對有需要的患者給用組合物，該組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中R/為隱OH、-CH2OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或-服6117;W和RS各自獨立地為烷基或烯基；W為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳垸基，垸基芳烷基、或雜芳基烷基；X為CH2或NR5;RS為H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳烷基、雜芳基烷基、-C(=0)OR8a、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C(=0)NR8bR8c;W為H、烷基、環(huán)垸基、烷基環(huán)烷基、或芳烷基；W為H、垸基、芳垸基、或芳基；RSa為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳垸基、或芳基；R8b和R8e各自獨立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者RSb和R8e與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；m為1或2;禾口n為0、1或2;條件是m和n中至少一個不是2;并且當(dāng)X為NR5時，則n為1或2;或其可藥用鹽。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及治療腸梗阻的方法，該方法包括以下步驟對有需要的患者給用組合物，該組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia的化合物其中W為-OH、-CH2OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或-皿6117;R2和R3各自獨立地為烷基或烯基；W為H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳基、雜芳基、芳垸基、烷基芳烷基、或雜芳基垸基；X為CH2或NR5;R為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳垸基、垸基芳垸基、雜芳基烷基、-C(=0)OR8a、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C(=0)NR8bR8c;W為H、烷基、環(huán)垸基、垸基環(huán)垸基、或芳烷基；W為H、烷基、芳垸基、或芳基；R8a為垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、雜芳基、雜芳基垸基、芳烷基、R4Ia或芳基;R8b和R8e各自獨立地為H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、雜芳基、雜芳基垸基、芳烷基、或芳基；或者R8b和RSe與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)垸基環(huán)；m為1或2;和n為0、1或2;條件是m和n中至少一個不是2;并且當(dāng)X為NR5時，則n為1或2;或其可藥用鹽。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及治療肥胖癥的方法，該方法包括以下步驟對有需要的患者給用組合物，該組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia的化合物其中R!為-OH、-CH2OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或-服6117;R2和R3各自獨立地為垸基或烯基；W為H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或雜芳基垸基；X為CEb或NR5;W為H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳基、雜芳基、芳烷基、垸基芳烷基、雜芳基垸基、-C(=0)OR8a、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C(=0)NR8bR8c;W為H、垸基、環(huán)垸基、烷基環(huán)烷基、或芳烷基；W為H、烷基、芳垸基、或芳基；R8a為垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；RSb和R8e各自獨立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、雜芳基、雜芳基垸基、芳垸基、或芳基；或者RSb和RSe與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)垸基環(huán)；m為1或2;和n為0、1、或2;條件是m和n中至少一個不是2;并且當(dāng)X為NR5時，則n為1或2;或其可藥用鹽。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及治療與阿片樣物質(zhì)有關(guān)的副作用的方法，該方法包括以下步驟對有需要的患者給用組合物，該組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia的化合物其中Ri為-OH、-CH2OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或祖6117;W和W各自獨立地為烷基或烯基；W為H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或雜芳基烷基；X為CH2或NR5;RS為H、垸基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、A4Ia烷基芳垸基、雜芳基烷基、-C(=0)OR8a、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C(=0)NR8bR8c;W為H、垸基、環(huán)烷基、垸基環(huán)烷基、或芳烷基；W為H、垸基、芳垸基、或芳基；R8a為垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；R化和R8e各自獨立地為H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和RSe與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；m為1或2;禾口n為0、1或2;條件是m和n中至少一個不是2;并且當(dāng)X為NR5時，則n為l或2;或其可藥用鹽。在本發(fā)明的又一實施方案中，本發(fā)明涉及治療疼痛的方法，該方法包括對有需要的患者給用組合物的步驟，所述組合物包括有效量的阿片樣物質(zhì)、有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中Ri為-OH、-CH2OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或-NRV;R2和R3各自獨立地為烷基或烯基；W為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳基、雜芳基、芳烷基、垸基芳烷基、或雜芳基烷基；X為CH2或NR5;W為H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、垸基芳烷基、雜芳基垸基、-C(=0)OR8a、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C(=0)NR8bR8c;W為H、烷基、環(huán)垸基、垸基環(huán)垸基、或芳垸基；R7為H、垸基、芳烷基、或芳基；RSa為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；R8b和Se各自獨立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、雜芳基、雜芳基垸基、芳烷基、或芳基；或者R8b和RSe與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；m為1或2;和n為0、1或2;條件是m和n中至少一個不是2;并且當(dāng)X為NR5時，則n為1或2;或其可藥用鹽。在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于結(jié)合有需要的患者中的阿片樣物質(zhì)受體的方法，該方法包括對患者給用組合物的步驟，該組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式IIIa的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中:R!為陽OH、-CH2OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或-皿6117;W和RS各自獨立地為烷基或烯基；W為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、垸基芳烷基、或雜芳基烷基；X為CH2或NR5;RS為H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳基、雜芳基、芳垸基、垸基芳垸基、雜芳基垸基、雜環(huán)垸基垸基、-C(=0)OR8a、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C(:0)皿8bR8c;W為H、垸基、環(huán)垸基、垸基環(huán)烷基、或芳烷基；W為H、烷基、芳垸基、或芳基；R8a為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；R&和R8e各自獨立地為H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和RSe與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；m為1或2;禾口n為0、1或2;條件是m和n中至少一個不是2;并且X為NR5時，則n為1或2;或其可藥用鹽。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及治療胃腸功能失調(diào)的方法，該方法包括對有需要的患者給用組合物的步驟，該組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式IIIa的化合物。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及治療腸梗阻的方法，該方法包括對有需要的患者給用組合物的步驟，該組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式IIIa的化合物。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及治療肥胖癥的方法，該方法包括對有需要的患者給用組合物的步驟，該組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式IIIa的化合物。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及治療與阿片樣物質(zhì)有關(guān)的副作用的方法，該方法包括對有需要的患者給用組合物的步驟，所述組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式IIIa的化合物。在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療疼痛的方法，該方法包括對有需要的患者給用組合物的步驟，該組合物包括有效量的阿片樣物質(zhì)；有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式IIIa的化合物。示例性實施方案的詳述本發(fā)明總地涉及喹嗪啶和十氫吡啶并吡嗪衍生物，包含這些化合物的藥物組合物，以及它們的藥學(xué)應(yīng)用。如本文中使用的，"垸基"是指任選被取代的飽和的直鏈或支鏈的烴，具有約1到約20個碳原子(以及其中碳原子的范圍和特定數(shù)目的所有組合和再組合)，優(yōu)選約1到約8個碳原子(以下稱為"低級垸基")。示例性的垸基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、和2,3-二甲基丁基。如本文中使用的，"環(huán)垸基"是指任選被取代的，具有約3到約20個碳原子(以及其中碳原子的范圍和特定數(shù)目的所有組合和再組合)，優(yōu)選約3到約10個碳原子，并且在其結(jié)構(gòu)中具有一個或多個環(huán)的垸基。多環(huán)結(jié)構(gòu)可為橋環(huán)或稠環(huán)結(jié)構(gòu)。非限制性實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、2-[4-異丙基-l-甲基-7-氧雜-雙環(huán)并[2.2.1]庚烷基]、2-[l,2,3,4-四氫-萘基]、和金剛垸基。如本文中使用的，術(shù)語"環(huán)烷基烷基"是指任選被取代的環(huán)狀系統(tǒng)，其包括帶有環(huán)垸基取代基的烷基，具有約6到約50個碳原子(以及其中碳原子的范圍和特定數(shù)目的所有組合和再組合)，優(yōu)選約6到約10個碳原子，其中烷基和環(huán)烷基如前定義。非限制性例子包括例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)辛基-l-甲基乙基、2-[4-異丙基-l-甲基-7-氧雜-雙環(huán)并[2.2.1]庚烷基]甲基、2-[l，2，3，4-四氫-萘基]乙基、和金剛烷基丙基。如本文中使用的，術(shù)語"烷基環(huán)烷基"是指任選被取代的環(huán)狀系統(tǒng)，其包括具有一個或多個垸基取代基的環(huán)烷基，其中環(huán)垸基和烷基各自如前定義。示例性的垸基環(huán)烷基包括2-甲基環(huán)己基、3,3-二甲基環(huán)戊基、反式-2，3-二甲基環(huán)辛基、和4-甲基十氫萘基。如本文中使用的，"雜環(huán)垸基"是指任選被取代的單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)、或其它多環(huán)的脂環(huán)系統(tǒng)，其包括至少1個、優(yōu)選1到約4個硫、氧、或氮的環(huán)雜原子。雜環(huán)垸基可具有例如約3到約20個碳原子(和其中碳原子的范圍和特定數(shù)目的所有組合和再組合)，優(yōu)選約4到約10個碳。在更優(yōu)選的實施方案中，雜環(huán)垸基具有約4到約8個環(huán)原子，其中1或2個原子是硫、氧或氮并且其余的原子是碳原子。雜環(huán)烷基可為不飽和的，并且還可以稠合于芳環(huán)。雜環(huán)垸基的實例包括例如四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、異嗯唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、隨唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、嗎啉基、吡嗪基(piperadinyl)、十氫喹啉基、八氫苯并吡喃基、八氫環(huán)戊烷并[c]吡喃基、1，2，3，4-四氫喹啉基、八氫-[2]吡啶基、十氫-環(huán)辛垸并[c]呋喃基、和咪唑烷基。如本文中使用的，術(shù)語"烯基"是指任選被取代的烷基，具有約2到約IO個碳原子和一個或多個雙鍵(以及其中碳原子的范圍和特定數(shù)目的所有組合和再組合)，其中垸基如前述定義。如本文中使用的，術(shù)語"炔基"是指任選被取代的烷基，具有約2到約IO個碳原子和一個或多個三鍵(以及其中碳原子的范圍和特定數(shù)目的所有組合和再組合)，其中垸基如前述定義。如本文中使用的，"芳基"是指任選被取代的單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或其它多環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)，具有約5到約50個碳原子(以及其中碳原子的范圍和特定數(shù)目的所有組合和再組合)，優(yōu)選約6到約IO個碳。非限制性實例包括例如苯基、萘基、蒽基、和菲基。如本文中使用的，術(shù)語"芳垸基"是指任選被取代的環(huán)狀系統(tǒng)，其包括帶有芳基取代基的烷基，具有約6到約50個碳原子(以及其中碳原子的范圍和特定數(shù)目的所有組合和再組合)，優(yōu)選約6到約10個碳原子。非限制性例子包括例如芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基、和二苯基乙基。如本文中使用的，術(shù)語"烷基芳烷基"是指任選被取代的環(huán)狀系統(tǒng)，其包括帶有芳垸基取代基的垸基，具有約6到約50個碳原子(以及其中碳原子的范圍和特定數(shù)目的所有組合和再組合)，優(yōu)選約6到約10個碳原子，其中垸基和芳垸基如前述定義。非限制性例子包括例如甲苯基甲基、雙(異丙基苯基)甲基、l-甲苯基-l-乙基苯基甲基、叔丁基苯基乙基、和鄰-甲基-對-丁基苯基乙基。如本文中使用的，術(shù)語"垸氧基"是指任選被取代的垸基-O-基團(tuán)，其中烷基如前述定義。在一些優(yōu)選實施方案中，烷氧基中的烷基部分具有約1到約4個碳原子。示例性的垸氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、和庚氧基。如本文中使用的，術(shù)語"芳基氧基"是指任選被取代的芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如前述定義。示例性的芳基氧基包括但不限于苯氧基和萘氧基。如本文中使用的，術(shù)語"芳垸氧基"是指任選被取代的芳烷基-o-基團(tuán)，其中芳烷基如前述定義。示例性的芳烷氧基包括但不限于芐基氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、和3-萘基庚氧基.如本文中使用的，術(shù)語"鹵基"是指與本發(fā)明化合物連接的氟代、氯代、溴代或碘代部分。如本文中使用的，術(shù)語"雜芳基"是指任選被取代的單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或其它多環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)，其包括至少1個，優(yōu)選1到約4個硫、氧或氮的環(huán)雜原子。雜芳基可具有例如約3到約50個碳原子(和其中碳原子的范圍和特定數(shù)目的所有組合和再組合)，優(yōu)選約4到約IO個碳。雜芳基的非限制性實例包括例如吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、和異噁唑基。雜芳基可任選地通過碳或雜原子與分子的其余部分連接。如本文中使用的，術(shù)語"雜芳基烷基"是指任選被取代的環(huán)狀系統(tǒng)，其包括帶有雜芳基取代基的垸基，具有約2到約50個碳原子(以及其中碳原子的范圍和特定數(shù)目的所有組合和再組合)，優(yōu)選約6到約25個碳原子。非限制性例子包括2-(lH-吡咯-3-基)乙基、3-吡啶基甲基、5-(2H-四唑基)甲基、和3-(嘧啶-2-基)-2-甲基環(huán)戊烷基。如本文中使用的，術(shù)語"螺垸基"是指任選被取代的亞烷基雙基，其兩個末端都與母體基團(tuán)的同一碳原子鍵合，以形成螺環(huán)基團(tuán)。螺垸基與其母體基團(tuán)一起，如本文中定義的，具有3到20個環(huán)原子。優(yōu)選地，其具有3到10個環(huán)原子。與其母體基團(tuán)一起的螺烷基的非限制性實例包括l-(l-甲基-環(huán)丙基)-丙烷-2-酮、2-(l-苯氧基-環(huán)丙基)-乙基胺、和l-甲基-螺[4.7]十二垸。典型地，被取代的化學(xué)部分包括一個或多個置換氫的取代基。示例性的取代基包括例如鹵基(例如，F(xiàn)、Cl、Br、1)、烷基、環(huán)垸基、烷基環(huán)垸基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳基垸基、螺烷基、雜環(huán)烷基、羥基(-OH)、烷氧基、芳基氧基、芳垸氧基、硝基(-N02)、氰基(-CN)、氨基(-NH2)、N-取代的氨基(-NHR")、N,N-二取代的氨基(隱N(R")R")、羧基(國COOH)、國C(:O)R"、-OR"、-C(=0)OR"、-C(=0)NHS02R"、-NHC(=0)R"、氨基羰基(-C^O)NH2)、N-取代的氨基羰基(-C^O)NHR")、N，N-二取代的氨基羰基(-C(tO)N(R")R")、硫醇根(thiolato)(SR")、磺酸及其酯(-S03R")、膦酸及其單酯(-P—0)(OR")(OH)和二酉旨(-P(二O)(OR")(OR")、-S(=0)2R"、-S(=0)2NH2、-S(=0)2NHR"、-S(=0)2NR"R"、-S02NHC(=0)R"、-NHS(=0)2R"、-NR"S(=0)2R"、-CF3、-CF2CF3、-NHC(=0)NHR"、-NHC(=0)NR"R"、-NR"C(=0)NHR"、-NR"C(=0)NR"R"、-NR"C(=0)R"等。芳基取代基還包括(CH2)uS02NR"(CH2)v和(CH2)uC02NR"(CH2)v，其中u和v獨立地為0到3，其中亞甲基單元以1,2-重排連接得到以下類型的取代的芳基關(guān)于上述的取代基，各個R"部分可獨立地為H、垸基、環(huán)垸基、烯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)垸基中的任一個，或者當(dāng)(R"(R"))與氮原子連接時，R"和R"可與它們所連接的氮原子一起形成4-8元氮雜環(huán)，其中雜環(huán)烷基環(huán)任選被例如以下的一個或多個另外的原子間斷-O-、-S-、-SO、-S02-、-NH-、-N(烷基)-、或-N(芳基)-。如本文中使用的，術(shù)語"拮抗劑"是指與受體結(jié)合形成復(fù)合物的化合物，所述復(fù)合物優(yōu)選以與未占據(jù)受體同樣的方式不引起任何應(yīng)答，并且不改變非活性受體和活性受體之間的平衡。如本文中使用的，"前藥"是指可使到達(dá)期望的反應(yīng)位置的活性物質(zhì)的量最大化的化合物，前藥本身對于期望的活性通常是無活性的或具有最低限度的活性，但是通過生物轉(zhuǎn)化可轉(zhuǎn)化為生物學(xué)活性的代謝如本文中使用的，"立體異構(gòu)體"是指具有相同的化學(xué)組成但是原子或基團(tuán)的空間排列不同的化合物。如本文中使用的，術(shù)語"部分立體異構(gòu)體"是指具有兩個或多個手性中心的立體異構(gòu)體，其中至少一個手性中心具有明確的立體化學(xué)(艮口R或S)并且至少另一個具有不明確的立體化學(xué)(艮卩R或S)。當(dāng)在本文中使用術(shù)語"其部分立體異構(gòu)體"時，該術(shù)語是指在所述類別內(nèi)的任何化合物，所述類別是指在具有明確立體化學(xué)中心的手性中心處的構(gòu)型被保持，并且在各個不明確的手性中心處的構(gòu)型獨立地選自R或S。例如，如果立體異構(gòu)體具有三個手性中心并且第一個中心處的立體化學(xué)構(gòu)型被定義為具有"S"立體化學(xué)，則該術(shù)語"其部分立體異構(gòu)體"是指在三個手性中心處具有SRR、SRS、SSR或SSS構(gòu)型的立體異構(gòu)體，及其混合物。如本文中使用的，術(shù)語"光學(xué)富集"表示在分子內(nèi)存在一個或多個非外消旋的立體異構(gòu)中心，其中至少一個立體異構(gòu)中心的構(gòu)型具有一種立體異構(gòu)構(gòu)型(R或S)占優(yōu)勢。例如，在分子內(nèi)的一個立體異構(gòu)中心，通常是碳原子，其具有大于50%的其所連接原子的空間排列為(11)構(gòu)型?；蛘撸^50。/。可空間排列為(s)構(gòu)型。在給出分子內(nèi)的一個或多個中心的一種立體異構(gòu)構(gòu)型(R或S)占優(yōu)勢被認(rèn)為處在本文提供的非外消旋的定義內(nèi)。例如，如果化合物具有三個立體異構(gòu)中心并且至少一個立體異構(gòu)中心具有大于50。/。的其所連接的原子空間排列為(R)構(gòu)型(或(S)構(gòu)型)，則該分子是非外消旋的。在具有超過一個的立體異構(gòu)中心的化合物中，可能得自(R)或(S)立體異構(gòu)中心構(gòu)型的任何組合的所有可能的立體異構(gòu)體，包括在各自的立體異構(gòu)中心是光學(xué)純的那些組合物，處在本發(fā)明的術(shù)語"非外消旋的立體異構(gòu)體"的范圍內(nèi)，只要至少一個立體異構(gòu)中心具有大于50。/。的其所連接的原子空間排列為(R)或(S)構(gòu)型。更優(yōu)選地，所述分子或其立體異構(gòu)中心是實質(zhì)上光學(xué)富集的，甚至更優(yōu)選是實質(zhì)上對映純的。如本文中使用的，術(shù)語"實質(zhì)上光學(xué)富集"，當(dāng)用于立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)中心時，表示混合物中至少約60%，優(yōu)選約70%，更優(yōu)選約80%，更優(yōu)選約90%的一種立體異構(gòu)體或一種立體異構(gòu)中心構(gòu)型占優(yōu)勢，更優(yōu)選至少約95%的一種立體異構(gòu)體或一種立體異構(gòu)中心構(gòu)型占優(yōu)選。在一些優(yōu)選方案中，化合物是"實質(zhì)上對映純的"，也就是說，至少約97.5%，更優(yōu)選約99%，更優(yōu)選約99.5%的一種立體異構(gòu)構(gòu)型占優(yōu)勢。在一些化合物中，可存在若干個立體異構(gòu)中心。在單一結(jié)構(gòu)內(nèi)的多個立體異構(gòu)中心的存在表示可存在立體異構(gòu)體的多種(R)/(S)外消旋體對，但是每對立體異構(gòu)體相對于另一對是非對映的。因此，例如具有兩個手性中心的第一對對映體可具有例如(R,R)和(S，S)構(gòu)型。而第二對可具有例如(R,S)和(S，R)構(gòu)型。如本文中使用的，術(shù)語"N-氧化物"是指其中雜芳香環(huán)或叔胺的堿性氮原子被氧化得到帶有形式正電荷的叔氮和帶有形式負(fù)電荷的與氮連接的氧原子。如本文中使用的，術(shù)語"可藥用鹽"是指其中公開的化合物的母體化合物通過被制成其酸鹽或堿鹽而被改性的所述化合物的衍生物。可藥用鹽的例子包括但不限于堿性殘基如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿鹽或有機鹽；等。可藥用鹽包括常規(guī)的無毒鹽或從無毒的無機酸或有機酸形成的母體化合物的季銨鹽。例如，這些常規(guī)的無毒鹽包括那些得自無機酸的鹽，所述無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；從有機酸制得的鹽，所述有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸等。這些生理學(xué)可接受的鹽可通過本領(lǐng)域已知方法制備，例如，將游離胺堿與過量的酸溶解在含水醇中，或者用堿金屬堿如氫氧化物或用胺中和游離的羧酸。貫穿本文所述的化合物可以替換形式存在，并且這些替換形式意在包含在本文所述的和要求保護(hù)的化合物的范圍內(nèi)。因此，本文對式I的化合物提及意在包括對這些替換形式的提及。例如，可使用許多含有氨基的化合物或?qū)⑵渲苽涑伤峒映甥}的形式。通常，這些鹽改進(jìn)了所述化合物的分離和操作性質(zhì)。例如，根據(jù)試劑、反應(yīng)條件等的不同，本文所述的化合物可被使用或者例如可制備成它們的鹽酸鹽或甲苯磺酸鹽的形式。本文所述的化合物的替換形式還包括，例如，同晶型，所有的手性和外消旋形式(包括立體異構(gòu)形式和部分立體異構(gòu)形式)，N-氧化物，水合物，溶劑合物，和酸鹽水合物。本發(fā)明的某些酸性或堿性化合物可作為兩性離子形式存在?；衔锏乃行问?，包括游離酸、游離堿和兩性離子形式，都被涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域公知既包含堿性氮原子又包含酸性基團(tuán)的化合物經(jīng)常以其兩性離子形式的平衡狀態(tài)存在。因此，貫穿本文所述的例如既包含堿性氮原子又包含酸性基團(tuán)的任何化合物還包括它們的相應(yīng)的兩性離子形式。如本文中使用的，"有效量"是指可在治療學(xué)上有效地抑制、預(yù)防、或治療特定疾病、病癥、或副作用的癥狀的本文所述化合物的量。這種疾病、病癥、和副作用包括但不限于與給藥阿片樣物質(zhì)有關(guān)的那些病理學(xué)狀況(例如，涉及疼痛的治療和/或預(yù)防的狀況)，其中治療或預(yù)防包括例如通過使細(xì)胞、組織或受體接觸本發(fā)明的化合物而抑制其活性。因此，例如，在涉及使用阿片樣物質(zhì)用于例如治療疼痛，術(shù)語"有效量"是指治療和/或預(yù)防通常與阿片樣物質(zhì)有關(guān)的副作用，包括例如便秘、惡心和/或嘔吐的副作用，以及下文中更詳細(xì)討論的其它副作用。當(dāng)涉及使用具有針對胃腸功能失調(diào)的活性的化合物時，術(shù)語"有效量"是指治療和/或預(yù)防通常與胃腸功能失調(diào)有關(guān)的癥狀、疾病、病癥和病況。當(dāng)涉及使用具有針對腸梗阻的活性的化合物時，術(shù)語"有效量"是指治療和/或預(yù)防通常與腸梗阻有關(guān)的癥狀、疾病、病癥和病況。當(dāng)涉及有效對抗肥胖癥的化合物時，術(shù)語"有效量"是指治療和/或預(yù)防肥胖性疾病。如本文中使用的，"可藥用的"是指那些化合物、材料、組合物和/或劑型在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合接觸人和動物的組織而沒有過多毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)、或其它成為問題的并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險比相稱。該術(shù)語特別地包括獸用。如本文中使用的，在某些實施方案中，"與…組合"、"聯(lián)合治療"和"組合產(chǎn)品"是指對患者同時給藥阿片樣物質(zhì)、麻醉劑(吸入性麻醉劑、催眠劑、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑和阿片樣物質(zhì))和/或任選的組分(抗生素、抗病毒藥、抗真菌藥、抗炎藥、麻醉藥，及其混合物)以及本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia的化合物。在組合給藥時，每種組分可以同時給藥或者在不同的時間點以任何次序順序地給藥。因此，每個組分可以分別地但是在時間上充分接近地給藥，以便提供期望的治療效果。如本文中使用的，"劑量單位"是指適合于作為單元劑量用于特定的待治療患者的物理離散形式的單位。每個單位可以包含與需要的藥物載體結(jié)合的經(jīng)計算產(chǎn)生期望的治療效果的預(yù)定量的活性化合物。本發(fā)明的劑量單位形式的規(guī)格可有以下要求(a)活性化合物的獨特特征和要實現(xiàn)的特定治療效果，和(b)配制這種活性化合物的領(lǐng)域中的固有限制。本文中使用的術(shù)語"療法"包括預(yù)防性、治病性或姑息性療法。本文中使用的術(shù)語"治療"包括預(yù)防性、治病性或姑息性治療。如本文中使用的，術(shù)語"疼痛"是指與實際或潛在的組織損傷有關(guān)的或由該損傷描述的，使人不愉快的感覺或情緒其鹽的感知或病況。"疼痛"包括但是不限于兩大類疼痛急性疼痛和慢性疼痛(Buschmann，H.;Christoph，T;Friderichs,E.;Maul,C;Sundermann,B;eds.;Analgesics:Wiley隱VCH,VerlagGMbH&Co.KgaA,Weinheim;2002;Jain,K.K."AGuidetoDrugEvaluationforChronicPain";EmergingDrugs,5(2),241-257(2000))。疼痛的非限制性例子包括傷害性疼痛，炎性疼痛，內(nèi)臟疼痛，軀體疼痛，神經(jīng)性疼痛，AIDS疼痛，癌疼痛，幻覺疼痛，和心因性疼痛，得自痛覺過敏的疼痛，由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛，偏頭痛，觸摸痛，等等。如本文中使用的，術(shù)語"胃腸功能失調(diào)"總體是指胃、小腸和大腸的疾患。胃腸功能失調(diào)的非限制性例子包括，例如，腹瀉，惡心，嘔吐，術(shù)后嘔吐，阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的嘔吐，腸易激綜合征，阿片樣物質(zhì)致腸功能失調(diào)，阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的便秘，術(shù)后腸梗阻，阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的腸梗阻，結(jié)腸炎，胃運動性降低，胃排空降低，小腸推進(jìn)力的抑制，大腸推進(jìn)力的抑制，非推進(jìn)性分節(jié)收縮增幅增加，總膽管括約肌收縮，肛管括約肌力增強，直腸膨脹的反射松弛變?nèi)?，胃、膽汁、胰腺或小腸分泌減少，從腸內(nèi)容物吸水性作用增加，胃-食管回流，胃輕癱，腹部絞痛，胃臌氣，脹大，下腹部或上腹部疼痛和不適，非潰瘍性消化不良，胃炎，便秘，或經(jīng)口給藥的藥物或營養(yǎng)物質(zhì)的吸收延遲。如本文中使用的，"腸梗阻"是指腸或內(nèi)臟(特別是結(jié)腸)的阻塞。參見，例如，Dorland'sIllustratedMedicalDictionary,p.816，27thed.(W.B.SaundersCompany,Philadelphia1988)。腸梗阻應(yīng)該不同于便秘，便秘是指排便很少發(fā)生或排便困難。參見，例如，Dorland'sIllustratedMedicalDictionary,p.375,27thed.(W.B.SaundersCompany,Philadelphia1988)。腸梗阻可通過內(nèi)臟正常協(xié)調(diào)運動被破壞從而引起腸內(nèi)容物推進(jìn)障礙被診斷。參見，例如，Resnick，J.Am.J.ofGastroenterology,1992,751和Resnick,J.Am.J.ofGastroenterology,1997,92,934。在有些情況下，特別是在包括腹部手術(shù)的手術(shù)之后，腸功能失調(diào)可變得相當(dāng)嚴(yán)重，持續(xù)超過一周并且影響胃腸道的不止一個部分。這種狀況經(jīng)常稱為術(shù)后的麻痹性腸梗阻并且最經(jīng)常在剖腹手術(shù)之后發(fā)生(參見Livingston，E.H.和Passaro,E.D.Jr.,DigestiveDiseasesandSciences,1990，35,121)。類似地，產(chǎn)后腸梗阻是婦女在分娩后一段時間內(nèi)的常見問題，并且認(rèn)為是由作為分娩應(yīng)激結(jié)果的天然阿片樣物質(zhì)水平的類似波動引起的。如本文中使用的，"患者"是指動物，包括哺乳動物，優(yōu)選人。如本文中使用的，"副作用"是指與所使用藥物或手段所示的結(jié)果不同的后果，作為藥物的，特別是對組織或器官系統(tǒng)產(chǎn)生的，不同于其給藥所尋求作用的有害作用。例如，在阿片樣物質(zhì)的情況中，術(shù)語"副作用"可能涉及諸如例如腸梗阻、阿片樣物質(zhì)致腸功能失調(diào)、便秘、惡心和/或嘔吐的狀況。當(dāng)任何變量在任何構(gòu)成中或在任何化學(xué)式中出現(xiàn)超過一次時，其在每次出現(xiàn)時的定義獨立于在所有其它出現(xiàn)時的定義。另外，取代基和/或變量的組合只有在這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才是允許的。據(jù)信本文中使用的化學(xué)式和化學(xué)名稱正確地和準(zhǔn)確地反映了下文的化合物。然而，本文的性質(zhì)和實例部不完全或部分地依賴這些式子的理論正確性。因此，可理解的是，本文中使用的式子以及對應(yīng)于相應(yīng)的所指化合物的化學(xué)名稱，不意在以任何方式限制本發(fā)明，包括將本發(fā)明限制到任何特定的互變異構(gòu)形式或限制到任何特定的光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體，除非這種立體化學(xué)被明確地定義。在某些優(yōu)選方案中，本發(fā)明的化合物、藥物組合物和方法可包括阿片樣物質(zhì)拮抗劑化合物。術(shù)語"外周的"是指化合物主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的生理系統(tǒng)和部件。在優(yōu)選的形式中，用于本發(fā)明方法的阿片樣物質(zhì)拮抗劑化合物對外周組織例如胃腸道組織表現(xiàn)出高的活性水平，同時表現(xiàn)出低的CNS活性并且優(yōu)選實質(zhì)上沒有CNS活性。如本文中使用的，術(shù)語"實質(zhì)上沒有CNS活性"是指本方法使用的化合物的藥理學(xué)活性的低于約50%在CNS中有表現(xiàn)，優(yōu)選低于約25%在CNS中有表現(xiàn)，更優(yōu)選低于約10。/。在CNS中有表現(xiàn)，更優(yōu)選本方法中使用的化合物的藥理學(xué)活性的低于約5%在CNS中有表現(xiàn)，最優(yōu)選0%的藥理學(xué)活性在CNS中有表現(xiàn)。此外，在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選阿片樣物質(zhì)拮抗劑化合物實質(zhì)上不穿過血腦屏障。如本文中使用的，術(shù)語"實質(zhì)上不穿過"是指本發(fā)明方法中使用的化合物的低于約20重量％穿過血腦屏障，優(yōu)選低于約15重量％，更優(yōu)選低于約10重量％，更優(yōu)選化合物的低于約5重量％、最優(yōu)選0重量％穿過血腦屏障。所選擇的化合物可以通過測定在靜脈內(nèi)給藥之后的血漿水平和腦水平評價CNS滲透。因此，在一個方案中，本發(fā)明提供式i的化合物其中Ri為-OH、-ORa、-CH2OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或-NR6r;R2和R3各自獨立地為垸基或烯基；W為H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳基、雜芳基、芳烷基、垸基芳烷基、或雜芳基烷基；X為CH2或NR5;RS為H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳垸基、雜芳基烷基、-C(=0)OR8a、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C(=0)NR8bR8c;W為H、烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、或芳烷基；^為H、烷基、芳垸基、或芳基；RSa為烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、雜芳基、雜芳基垸基、芳烷基、或芳基；RSb和R"各自獨立地為H、垸基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、雜芳基、雜芳基垸基、芳垸基、或芳基；或者RSb和R8e與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)垸基環(huán)；Ra為羥基保護(hù)基；m為1或2;禾口n為0、1或2;條件是m和n中至少一個不是2;并且當(dāng)X為NR5時，則n為1或2;或其可藥用鹽。在某些優(yōu)選實施方案中，式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)Ia:其中R/為國OH、-CH2OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或-NRV;W和RS各自獨立地為烷基或烯基；R"為H、垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳基、雜芳基、芳烷基、垸基芳垸基、或雜芳基烷基；X為CHjNR5;W為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳基、雜芳基、芳垸基、垸基芳烷基、雜芳基垸基、-C(=0)OR8a、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C(=0)NR8DRsc;W為H、烷基、環(huán)垸基、垸基環(huán)垸基、或芳垸基；W為H、垸基、芳垸基、或芳基；RSa為烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；RSb和R8c各自獨立地為H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者RSb和R8e與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；m為1或2;禾口n為0、1或2;條件是m和n中至少一個不是2;并且當(dāng)X為NR5時，則n為1或2;或其可藥用鹽。更優(yōu)選地，當(dāng)式I的化合物具有結(jié)構(gòu)Ia時，R1為-OH、-C(-O)OR6、-C(=0)NR6R7、或-NR6R7，還更優(yōu)選地，R1為-OH、-C(=0)NR6R7、或-NR6R7，仍更優(yōu)選地，R1為-oh或-Q^O)NR6r7。在式I化合物的某些優(yōu)選實施方案中，R2和R3各自獨立地為CrC6垸基或CVC6烯基，更優(yōu)選地，為CrC3垸基或CVC3烯基，更優(yōu)選地，為Q-C3垸基，還更優(yōu)選地，為Q垸基，仍更優(yōu)選地，為甲基。在式I化合物的某些優(yōu)選實施方案中，W為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或雜芳基垸基，更優(yōu)選H、垸基、環(huán)烷基、芳基、或芳垸基。當(dāng)W為垸基時，其優(yōu)選為d-C6烷基，更優(yōu)選地，為d-C3烷基，還更優(yōu)選地，為d烷基，仍更優(yōu)選地，為甲基。當(dāng)R"為環(huán)垸基時，其優(yōu)選為C3-Cu)環(huán)垸基，更優(yōu)選地，為C3-Cs環(huán)垸基，還更優(yōu)選地，為C3-C6環(huán)烷基，仍更優(yōu)選地，為CVC6環(huán)垸基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基或任選被取代的環(huán)己基。當(dāng)W為環(huán)垸基烷基時，其優(yōu)選為C3-do環(huán)烷基Q-C6烷基，更優(yōu)選地，為C3-Q環(huán)烷基d-C3烷基，還更優(yōu)選地，為CVC6環(huán)烷基CrC3烷基，仍更優(yōu)選地，為C5-C6環(huán)垸基d-C3烷基，仍更優(yōu)選地，為環(huán)戊基d-C3垸基或環(huán)己基d-C3垸基，還更優(yōu)選地，為環(huán)戊基d垸基或環(huán)己基d烷基，甚至更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基甲基或任選被取代的環(huán)己基甲基。當(dāng)R"為芳基時，其優(yōu)選為C6-Ch)芳基，更優(yōu)選地，為C6芳基，還更優(yōu)選地，為苯基。當(dāng)W為雜芳基時，其優(yōu)選為Cs-Cn)雜芳基，更優(yōu)選地，為Cs-C6雜芳基，仍更優(yōu)選地，吡啶基或噻吩基。當(dāng)R"為芳烷基時，其優(yōu)選為C6-do芳基d-C6烷基，更優(yōu)選地，為CVCH)芳基d-C3烷基，還更優(yōu)選地，為C6芳基d-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為C6芳基d烷基，還更優(yōu)選地，為任選被取代的芐基。當(dāng)W為烷基芳烷基時，其優(yōu)選為CrCe烷基CVCu)芳基CrC6烷基，更優(yōu)選地，為CrC4垸基C6-do芳基CrC3垸基，還更優(yōu)選地，為CrC4烷基C6芳基CrC3烷基，仍更優(yōu)選地，為Q烷基Q芳基d垸基，還更優(yōu)選地，任選被取代的甲基芐基。當(dāng)W為雜芳基烷基時，其優(yōu)選為CVCn)雜芳基CrC6烷基，更優(yōu)選地，為C5-d。雜芳基CVC3烷基，還更優(yōu)選地，為Q-C6雜芳基CrC3烷基，仍更優(yōu)選地，為C5-C6雜芳基d烷基。在某些優(yōu)選實施方案中，R"為H。在式I化合物的某些優(yōu)選實施方案中，X為NR5。在式I化合物的某些優(yōu)選實施方案中，W為H、垸基、芳基、環(huán)垸基烷基、芳垸基、垸基芳垸基、雜芳基垸基、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C^O)NR8bR8e，更優(yōu)選地，為-C^O)R8b或-S(0)2R8a，仍更優(yōu)選地，為-C(K))R8b。在其它的優(yōu)選實施方案中，RS為H、垸基、芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、烷基芳垸基、雜芳基垸基。當(dāng)RS為浣基時，其優(yōu)選為CVC6烷基，更優(yōu)選地，為CpC3院基，還更優(yōu)選地，為d垸基，仍更優(yōu)選地，為任選被羧基取代的甲基。當(dāng)RS為環(huán)垸基時，其優(yōu)選為CVdo環(huán)烷基，更優(yōu)選地，為C3-Cs環(huán)垸基，還更優(yōu)選地，為C3-Q環(huán)烷基，仍更優(yōu)選地，為Cs-C6環(huán)烷基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基或任選被取代的環(huán)己基。當(dāng)RS為環(huán)烷基烷基時，其優(yōu)選為C3-C1()環(huán)垸基CVC6烷基，更優(yōu)選地，為C3-C8環(huán)垸基d-C3烷基，還更優(yōu)選地，為C3-C6環(huán)烷基d-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為Cs-C6環(huán)垸基d-C3烷基，仍更優(yōu)選地，為環(huán)戊基CrC3垸基或環(huán)己基d-C3垸基，還更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基甲基或任選被取代的環(huán)己基甲基。當(dāng)R5為芳基時，其優(yōu)選為CVCh)芳基，更優(yōu)選地，為Ce芳基，還更優(yōu)選地，為苯基。當(dāng)R5為雜芳基時，其優(yōu)選為CVCu)雜芳基，更優(yōu)選地，為C5-C6雜芳基，甚至更優(yōu)選地，為吡啶基或嘧啶基。當(dāng)RS為芳垸基時，其優(yōu)選為C6-do芳基d-C6垸基，更優(yōu)選地，為C6-d。芳基d-C3烷基，還更優(yōu)選地，為Ce芳基d-C3烷基，仍更優(yōu)選地，為Ce芳基d烷基，還更優(yōu)選地，為任選被Ci-C6垸基、鹵基、羥基、或雜芳基取代的芐基，還更優(yōu)選地，為2-氯芐基、3-氯芐基、2-羥基芐基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、2，4,5-三甲基芐基、或2-(吡啶-4-基)芐基。當(dāng)RS為烷基芳垸基時，其優(yōu)選為CrC6烷基C6-do芳基d-C6烷基，更優(yōu)選地，為CrC4烷基CVCK)芳基d-C3垸基，還更優(yōu)選地，為Q-C4垸基C6芳基d-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為d垸基C6芳基d垸基，還更優(yōu)選地，為任選被取代的甲基芐基。當(dāng)RS為雜芳基垸基時，其優(yōu)選為Cs-Cn)雜芳基C廣C6垸基，更優(yōu)選地，為Cs-Cu)雜芳基C廣C3烷基，還更優(yōu)選地，為CVC6雜芳基CrC3烷基，仍更優(yōu)選地，為C5-C6雜芳基Q垸基，還更優(yōu)選地，任選被取代的噻吩基甲基。在某些優(yōu)選實施方案中，RS為H。在式I化合物的某些優(yōu)選實施方案中，W為H、垸基、環(huán)垸基、烷基環(huán)烷基、或芳垸基，更優(yōu)選H、烷基、烷基環(huán)烷基、或芳烷基。當(dāng)RS為垸基時，其優(yōu)選為CrC6烷基，更優(yōu)選地，為d-C3烷基，還更優(yōu)選地，為d烷基，仍更優(yōu)選地，為甲基。當(dāng)W為環(huán)垸基時，其優(yōu)選為C3-d()環(huán)垸基，更優(yōu)選地，為C3-C8環(huán)垸基，還更優(yōu)選地，為C3-C6環(huán)垸基，仍更優(yōu)選地，為Cs-C6環(huán)垸基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基或任選被取代的環(huán)己基。當(dāng)W為烷基環(huán)烷基時，其優(yōu)選為CrC6烷基C3-do環(huán)垸基CrC6烷基，更優(yōu)選地，為Q-C4烷基C3-Cs環(huán)垸基d-C3烷基，還更優(yōu)選地，為CVC4烷基C3-C6環(huán)烷基Q-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為q烷基C5-C6環(huán)烷基d垸基，還更優(yōu)選地，為任選被取代的甲基環(huán)戊基甲基或任選被取代的甲基環(huán)己基甲基。當(dāng)RS為芳烷基時，其優(yōu)選為C6-Qo芳基d-C6垸基，更優(yōu)選地，為C6-do芳基Q-C3烷基，還更優(yōu)選地，為C6芳基d-C3烷基，仍更優(yōu)選地，為C6芳基d烷基，還更優(yōu)選地，為芐基。在某些優(yōu)選實施方案中，W為H。在式I化合物的某些優(yōu)選實施方案中，m為1。還在式I化合物的某些優(yōu)選實施方案中，n為0或l。在某些優(yōu)選實施方案中，m和n各自為1。在式I化合物的某些優(yōu)選實施方案中，W和RS中的至少一個為H。在式I化合物的某些優(yōu)選實施方案中，W為H、烷基、芳垸基、或芳基，優(yōu)選H。當(dāng)W為烷基時，其優(yōu)選為d-C6烷基，更優(yōu)選地，為CrC3烷基，還更優(yōu)選地，為d垸基，仍更優(yōu)選地，為甲基。當(dāng)R7為芳烷基時，其優(yōu)選為CVCh)芳基d-C6烷基，更優(yōu)選地，為C6-C1()芳基d-C3烷基，還更優(yōu)選地，為C6芳基d-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為(36芳基d烷基，還更優(yōu)選地，為芐基。當(dāng)W為芳基時，其優(yōu)選為C6-C1Q芳基，更優(yōu)選地，為Q芳基，還更優(yōu)選地，為苯基。在式I化合物的某些優(yōu)選實施方案中，RSa為垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、雜芳基、雜芳基垸基、芳烷基、或芳基。當(dāng)RSa為烷基時，其優(yōu)選為CVC6烷基，更優(yōu)選地，為d-C3烷基，還更優(yōu)選地，為d垸基，仍更優(yōu)選地，為甲基。當(dāng)RSa為環(huán)垸基時，其優(yōu)選為C3-Cu)環(huán)烷基，更優(yōu)選地，為C3-Q環(huán)烷基，還更優(yōu)選地，為C3-C6環(huán)垸基，仍更優(yōu)選地，為Cs-C6環(huán)垸基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基或任選被取代的環(huán)己基。當(dāng)RSa為環(huán)垸基垸基時，其優(yōu)選為C3-d。環(huán)烷基d-C6烷基，更優(yōu)選地，為CVC8環(huán)烷基CrC3烷基，還更優(yōu)選地，為C3-C6環(huán)烷基CrC3烷基，仍更優(yōu)選地，為Q-C6環(huán)烷基CrC3垸基，仍更優(yōu)選地，為環(huán)戊基CrC3垸基或環(huán)己基CVC3烷基，還更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基甲基或任選被取代的環(huán)己基甲基。當(dāng)RSa為芳基時，其優(yōu)選為C6-d。芳基，更優(yōu)選地，為C6芳基，還更優(yōu)選地，為苯基。當(dāng)R"為雜芳基時，其優(yōu)選為C5-Cn)雜芳基，更優(yōu)選地，為Q-Q雜芳基，甚至更優(yōu)選地，為吡啶基或嘧啶基。當(dāng)RSa為芳烷基時，其優(yōu)選為Q-Cu)芳基C廣C6烷基，更優(yōu)選地，為C6-do芳基d-C3垸基，還更優(yōu)選地，為C6芳基CrC3垸基，仍更優(yōu)選地，為Q芳基d垸基，還更優(yōu)選地，為芐基。當(dāng)R8a為雜芳基烷基時，其優(yōu)選為Q-d。雜芳基d-C6烷基，更優(yōu)選地，為CVdo雜芳基d-C3烷基，還更優(yōu)選地，為Cs-C6雜芳基CrC3垸基，仍更優(yōu)選地，為Cs-C6雜芳基Q垸基。在式I化合物的某些優(yōu)選實施方案中，R8b和R8e各自獨立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳垸基、或芳基，更優(yōu)選芳基或芳垸基。當(dāng)R8b或R"為垸基，其優(yōu)選為CrC6烷基、更優(yōu)選地，為d-C3垸基，還更優(yōu)選地，為d烷基，仍更優(yōu)選地，為甲基。當(dāng)R8b或RSe為環(huán)烷基時，其優(yōu)選為C3-Cn)環(huán)垸基，更優(yōu)選地，為Q-Cs環(huán)烷基，還更優(yōu)選地，為C3-C6環(huán)垸基，仍更優(yōu)選地，為Cs-C6環(huán)烷基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基或任選被取代的環(huán)己基。當(dāng)R815或RSe為環(huán)垸基垸基時，其優(yōu)選為C3-d。環(huán)烷基d-C6垸基，更優(yōu)選地，為Q-C8環(huán)垸基CrC3烷基，還更優(yōu)選地，為CVC6環(huán)垸基CrC3烷基，仍更優(yōu)選地，為Q-C6環(huán)垸基d-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基甲基或任選被取代的環(huán)己基甲基。當(dāng)R8b或R8e為芳基時，其優(yōu)選為C6-Cu)芳基，更優(yōu)選地，為Q芳基，還更優(yōu)選地，為苯基。當(dāng)RSb或RSe為雜芳基時，其優(yōu)選為C5-do雜芳基，更優(yōu)選地，為Q-Ce雜芳基，甚至更優(yōu)選地，為吡啶基。當(dāng)R8b或R8e為芳烷基時，其優(yōu)選為CVCK)芳基d-C6烷基，更優(yōu)選地，為CVQo芳基d-C3烷基，還更優(yōu)選地，為C6芳基d-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為C6芳基d烷基，更優(yōu)選為芐基。當(dāng)R8b或RSe為雜芳基烷基，其優(yōu)選為Q-Cu)雜芳基CVC6烷基，更優(yōu)選地，為C5-do雜芳基d-C3烷基，還更優(yōu)選地，為CVC6雜芳基d-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為Cs-C6雜芳基d烷基。說明書第36/142頁在式I化合物的某些優(yōu)選實施方案中，R8b和RSe與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)垸基環(huán)，更優(yōu)選地，為5-7元雜環(huán)烷基環(huán)，更優(yōu)選地，為5-6元雜環(huán)烷基環(huán)，還更優(yōu)選地，為任選被取代的嗎啉環(huán)。在一些優(yōu)選實施方案中，式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)IIa:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在一些優(yōu)選實施方案中，式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)IIb:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在特別優(yōu)選的實施方案中，式I的化合物為3-(2，3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；1_(8_(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1，2-01]吡嗪-2(611)-基)-2-苯基乙酮；3-(7,8-二甲基-2-苯乙基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；3-(2-,基-7，8-二甲基-八氫-m-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(苯基磺?；?-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2，7，8-三甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；2-(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)乙酸；3-(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(611)-基)丙酸；3-(2-芐基-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-芐基-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；3-(3-芐基-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3隱(3-芐基-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(3-環(huán)己基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2—芐基-8,9-二甲基-十氫吡啶并[l，2-a][l，4]二氮雜卓-9-基)苯酚；3-(2-(3-甲氧基芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(環(huán)己基甲基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(4-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(2，5-二甲基芐基)-7,8-二甲基-八氫-111-吡啶并[1，2-01]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(噻吩-3-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(呋喃-3-基甲基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-oc]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(吡啶-3-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(4-叔丁基芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(2-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-ot]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(4-苯氧基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(吡啶-4-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(3-氯芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(3-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(3-苯氧基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(4-甲氧基芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(4-乙基芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(萘-l-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；2-(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1，2-00吡嗪-2(611)-基)甲基)苯酚；3-(2-(4-異丙基芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(呋喃-2-基甲基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(2-氯芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(3-羥基芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(4-氯芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(萘-2-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(3-(芐基氧基)芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(4-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-(2-(2，3-二氯芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(喹啉-2-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-(2-(4-(芐基氧基)芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(3-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；4-((8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6目-基)甲基)苯甲酸甲酯；3-(2-(4-(二甲基氨基)芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(4-(吡啶-3-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(喹啉-3-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1,2-00吡嗪-2(611)-基)甲基)苯甲酸甲酯；3-(2-(4-(lH-咪唑-l-基)芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(聯(lián)苯-4-基甲基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(喹啉-4-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(2，4，5-三甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；或3-(2-(4-羥基芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或其可藥用鹽。更優(yōu)選地，式I的化合物為3-((2R，3R，7S，9aS)-2,3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；l-((7R,8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)-2-苯基乙酮；3-((7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-2-苯乙基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；((7R,8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a〗吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；3-((711，811，9"11)-2-芐基-7，8-二甲基-八氫-111-吡啶并[1，2-00吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(苯基磺?；?-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((711，811，90^)-7，8-二甲基-2-苯基-八氫-111-吡啶并[1,2-00吡嗪-8-基)苯酚；3-((3S，7R，8R,9aR)-7,8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-oc]吡嗪-S-基)苯酚；3-((3S，7R,8R，9aR)-2，7,8-三甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；2-((3S，7R,8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)乙酸；3-((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-3-苯基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙酸；3-((3S，7R，8R,9aR)-2-芐基-7,8-二甲基-3-苯基-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((3S,7R，8R，9aR)-2-節(jié)基-7,8-二甲基-3-苯基-八氫-1H-卩比啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；3-((3S，7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；3-((3S，7R，8R，9aR)-3-芐基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-((3R，7R，8R,9aR)陽3-節(jié)基-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]卩比嗪-8-基)苯酚；3-((3S，7R，8R,9aR)-3-環(huán)己基-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((8R，9R，10aR)-2-芐基-8,9-二甲基-十氫吡啶并[1，2-a][1,4]二氮雜卓-9-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-2-(3-甲氧基芐基)-7,8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-2-(環(huán)己基甲基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7,8-二甲基-2-(4-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-2-(2,5-二甲基芐基)-7,8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(噻吩-3-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-2-(呋喃-3-基甲基)-7，8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(吡啶-3-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-2-(4-叔丁基芐基)-7，8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(2-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(4-苯氧基芐基)-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(吡啶-4-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-2-(3-氯芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-7,8-二甲基-2-(3-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(3-苯氧基芐基)-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-2-(4-甲氧基芐基)-7,8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-2-(4-乙基芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-7,8-二甲基-2-(萘-1-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；2-(((7R,8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-1H-吡啶并[1,2-oc]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-2-(4-異丙基芐基)-7,8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-2-(呋喃-2-基甲基)-7,8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9otR)-2-(2-氯節(jié)基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9ocR)-2-(3-羥基芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-2-(4-氯節(jié)基)-7，8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(萘-2-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-2-(3-(芐基氧基)芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡淀并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7,8-二甲基-2-(4-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-2-(2，3-二氯芐基)-7,8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7,8-二甲基-2-(喹啉-2-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-2-(4-(芐基氧基)芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(3-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；4-(((7R,8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯甲酸甲酯；3-((7R,8R，9aR)-2-(4-(二甲基氨基)芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9otR)-7，8-二甲基-2-(4-(吡啶-3-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(喹啉-3-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(((7R,8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯甲酸甲酯；3-((7R，8R,9aR)-2-(4-(lH-咪唑-l-基)節(jié)基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-2-(聯(lián)苯-4-基甲基)-7，8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-7,8-二甲基-2-(喹啉-4-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(2，4，5-三甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或3-((7R，8R，9aR)-2-(4-羥基芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡卩定并[l,2-a:吡嗉-8-基)苯酚；或其可藥用鹽。在更優(yōu)選的實施方案中，式I的化合物為3-(2，3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；(8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；3-(2-芐基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；3-(3-環(huán)己基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(環(huán)己基甲基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-(2-(2-氯芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-oc]吡嗪-8-基)苯酚；2-(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氫-lH-吡啶并[l，2-ot]吡嗪-2(6印-基)乙酸；3國(7,8-二甲基-2-(2-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(3-氯芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(3-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或2-((8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1，2-06]吡嗪-2(611)-基)甲基)苯酚；或其可藥用鹽。更優(yōu)選地，式I的化合物為3-((2R,3R,7S，9aS)-2,3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；((7R，8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；3-((711,811，90^)-2-芐基-7，8-二甲基-八氫-111-吡啶并[1，2-01]吡嗪-8-基)苯酚；3-((3S，7R,8R，9aR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-((3S,7R,8R，9aR)-7,8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯甲酰胺；3-((3S，7R，8R，9aR)-3-環(huán)己基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-2-(環(huán)己基甲基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-oc]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-7,8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-2-(2-氯節(jié)基)-7，8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；2-((3S,7R，8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)乙酸；3-((7R,8R，9aR)-7,8-二甲基-2-(2-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-2-(3-氯芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(3-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或2-(((7R，8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯酚；或其可藥用鹽。在更優(yōu)選的實施方案中，式I的化合物為3-(2,3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1,2-06]吡嗪-2(611)-基乂苯基)甲酮；3-(2-芐基-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；3-(3-環(huán)己基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(環(huán)己基甲基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-ot]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；或3-(2-(2-氯芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或其可藥用鹽。更優(yōu)選地，式I的化合物為3-((2R，3R，7S，9aS)-2，3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；((7R,8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；3-((711,811,90^)-2-芐基-7，8-二甲基-八氫-111-吡啶并[1,2-(1]吡嗪-8-基)苯酚；3-((3S,7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-((3S，7R，8R,9aR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-S-基)苯甲酰胺；3-((3S，7R，8R，9aR)-3-環(huán)己基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-2-(環(huán)己基甲基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]口比嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或3-((7R，8R，9aR)-2-(2-氯芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或其可藥用鹽。在更優(yōu)選的實施方案中，式I的化合物為3-(2，3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1,2-01]吡嗪-2(6印-基)(苯基)甲酮；3-(2-芐基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；或其可藥用鹽。更優(yōu)選地，式I的化合物為3-((2R，3R,7S,9aS)-2，3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；((7R,8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；3-((7R,8R,9aR)-2-芐基-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((3S，7R,8R,9aR)-7,8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；或3-((3S,7R,8R，9aR)-7,8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯甲酰胺；或其可藥用鹽。在可供選擇的實施方案中，本發(fā)明提供了式ni的化合物m;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>Ri為-OH、-ORa、-CH2OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或-NR6r7;R2和R3各自獨立地為烷基或烯基；W為H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或雜芳基烷基；X為CH2或NR5;RS為H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、垸基芳烷基、雜芳基垸基、雜環(huán)烷基垸基、-C(=0)OR8a、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-(:(=0)淑81^8<;;W為H、烷基、環(huán)垸基、烷基環(huán)烷基、或芳烷基；R"為H、烷基、芳烷基、或芳基；RSa為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；R8b和R8e各自獨立地為H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8e與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；Ra為羥基保護(hù)基；m為1或2;和n為0、1或2;條件是m和n中至少一個不是2;并且當(dāng)X為NR5時，則n為1或2;或其可藥用鹽。在某些優(yōu)選實施方案中，式III的化合物具有以下結(jié)構(gòu)IIIa:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>其中Ri為-OH、-CH2OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或-NR6r7！R2和R3各自獨立地為烷基或烯基；R"為H、垸基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳基、雜芳基、芳垸基、烷基芳垸基、或雜芳基垸基；X為CH2或NR5;RS為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳基、雜芳基、芳垸基、垸基芳烷基、雜芳基垸基、雜環(huán)烷基垸基、-C(=0)OR8a、-s(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C(K))NR8bR8c;W為H、垸基、環(huán)垸基、烷基環(huán)垸基、或芳垸基；W為H、烷基、芳烷基、或芳基；R8a為烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳垸基、或芳基；R8b和RSe各自獨立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基垸基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8e與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；m為1或2;和n為0、1或2;條件是m和n中至少一個不是2;并且當(dāng)X為NR5時，則n為l或2;或其可藥用鹽。更優(yōu)選地，當(dāng)式III的化合物具有結(jié)構(gòu)Ilia時，R1為-OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7或-NR6R7，還更優(yōu)選地，R1為-OH、-C(=0)NR6R7、或-NR6r7,仍更優(yōu)選地，Ri為-OH或-C(K))NR6R7。在式III的化合物某些優(yōu)選實施方案中，W和W各自獨立地為CVC6垸基或C2-C6烯基，更優(yōu)選地，為CrC3烷基或C2-C3烯基，更優(yōu)選地，為Q-C3垸基，還更優(yōu)選地，為d烷基，更優(yōu)選地，為甲基。在式III化合物的某些優(yōu)選實施方案中，W為H、垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或雜芳基烷基》更優(yōu)選H、垸基、環(huán)烷基、芳基、或芳烷基。當(dāng)W為垸基時，其優(yōu)選為Q-C6垸基，更優(yōu)選地，為Q-C3垸基，還更優(yōu)選地，為C3烷-2-基，仍更優(yōu)選地，為異丙基。當(dāng)R"為環(huán)烷基時，其優(yōu)選為C3-d。環(huán)烷基，更優(yōu)選地，為C3-Q環(huán)烷基，還更優(yōu)選地，為CVC6環(huán)垸基，仍更優(yōu)選地，為CVC6環(huán)烷基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基或任選被取代的環(huán)己基。當(dāng)R"為環(huán)烷基垸基時，其優(yōu)選為C3-do環(huán)烷基d-Ce烷基，更優(yōu)選地，為C3-Q環(huán)垸基d-C3垸基，還更優(yōu)選地，為C3-C6環(huán)垸基CrC3烷基，仍更優(yōu)選地，為Q-C6環(huán)烷基CrC3垸基，更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基甲基或任選被取代的環(huán)己基甲基。當(dāng)W為芳基時，其優(yōu)選為C6-d。芳基，更優(yōu)選地，為C6芳基，還更優(yōu)選地，為苯基。當(dāng)W為雜芳基時，其優(yōu)選為Q-Cu)雜芳基，更優(yōu)選地，為C5-C6雜芳基，仍更優(yōu)選地，為吡啶基或噻吩基。當(dāng)W為芳垸基時，其優(yōu)選為CVdo芳基CrC6垸基，更優(yōu)選地，為C6-d。芳基C廣C3垸基，還更優(yōu)選地，為C6芳基d-C3烷基，仍更優(yōu)選地，為Ce芳基d垸基，還更優(yōu)選地，為任選被取代的芐基。當(dāng)W為垸基芳烷基時，其優(yōu)選為CrC6垸基C6-do芳基d-C6烷基，更優(yōu)選地，為d-C4烷基CVdo芳基C廠C3烷基，還更優(yōu)選地，為CVC4垸基C6芳基d-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為q垸基Q芳基d垸基，還更優(yōu)選地，為任選被取代的甲基芐基。當(dāng)W為雜芳基烷基時，其優(yōu)選為Q-Cn)雜芳基d-C6烷基，更優(yōu)選地，為C5-d。雜芳基Q-C3烷基，還更優(yōu)選地，為Cs-C6雜芳基d-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為Q-C6雜芳基d烷基。在某些優(yōu)選實施方案中，R"為H。在式m化合物的某些優(yōu)選實施方案中，X為NR5。在式III化合物的某些優(yōu)選實施方案中，RS為H、垸基、芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、烷基芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C(0)NR8bR8、更優(yōu)選地，為《(=0)11813或-S(=0)2R8a，仍更優(yōu)選地，為-C(K))R815。在其它的優(yōu)選實施方案中，R5為H、烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、烷基芳烷基、雜芳基烷基、或雜環(huán)垸基烷基，更優(yōu)選地，為雜環(huán)烷基垸基或芳垸基，更優(yōu)選為雜環(huán)烷基烷基。當(dāng)RS為烷基時，其優(yōu)選為Q-C6烷基，更優(yōu)選地，為CrC3烷基，還更優(yōu)選地，為Q垸基，仍更優(yōu)選地，為任選被羧基取代的甲基。當(dāng)RS為環(huán)垸基時，其優(yōu)選為Q-Cu)環(huán)烷基，更優(yōu)選地，為C3-C8環(huán)烷基，還更優(yōu)選地，為C3-C6環(huán)烷基，仍更優(yōu)選地，為CVC6環(huán)垸基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基或任選被取代的環(huán)己基。當(dāng)W為環(huán)烷基垸基時，其優(yōu)選為C3-CK)環(huán)烷基CrC6烷基，更優(yōu)選地，為C3-C8環(huán)垸基d-C3垸基，還更優(yōu)選地，為CVC6環(huán)烷基d-C3烷基，仍更優(yōu)選地，為C5-C6環(huán)垸基d-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基甲基或任選被取代的環(huán)己基甲基。當(dāng)RS為芳基時，其優(yōu)選為C6-d。芳基，更優(yōu)選地，為C6芳基，還更優(yōu)選地，為苯基。當(dāng)RS為雜芳基時，其優(yōu)選為CVCH)雜芳基，更優(yōu)選地，為Cs-C6雜芳基，甚至更優(yōu)選地，為吡啶基或嘧啶基。當(dāng)RS為芳烷基時，其優(yōu)選為CVCh)芳基d-C6垸基，更優(yōu)選地，為C6-Qo芳基Q-C3烷基，還更優(yōu)選地，為C6芳基CrC3垸基，仍更優(yōu)選地，為C6芳基d烷基，還更優(yōu)選地，為任選被d-C6烷基、鹵基、羥基或雜芳基取代的芐基，還更優(yōu)選地，為2-氯芐基、3-氯芐基、2-羥基芐基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、2,4，5-三甲基芐基、或2-(吡啶-4-基)節(jié)基。當(dāng)RS為垸基芳烷基時，其優(yōu)選為d-C6烷基C6-Cn)芳基C廣C6烷基，更優(yōu)選地，為C廣C4垸基CVd。芳基C廣C3垸基，還更優(yōu)選地，為CrQ烷基Q芳基CrC3烷基，仍更優(yōu)選地，為d垸基C6芳基d烷基，還更優(yōu)選地，為任選被取代的甲基芐基。當(dāng)W為雜芳基烷基時，其優(yōu)選為CVCu)雜芳基d-C6烷基，更優(yōu)選地，為CVdo雜芳基CVC3烷基，還更優(yōu)選地，為Q-C6雜芳基d-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為Cs-C6雜芳基d垸基，還更優(yōu)選地，為任選被取代的噻吩基甲基。當(dāng)RS為雜環(huán)垸基垸基時，其優(yōu)選為C5-C2。雜環(huán)垸基烷基，更優(yōu)選地，為C9-C14雜環(huán)垸基垸基，還更優(yōu)選地，為任選被取代的四氫喹啉基甲基或任選被取代的四氫異喹啉基甲基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的1，2,3,4-四氫喹啉-3-基甲基或任選被取代的1，2,3，4-四氫異喹啉-3-基甲基，甚至更優(yōu)選地，為任選被取代的1，2，3,4-四氫異喹啉-3-基甲基，更優(yōu)選為6-羥基-l，2，3，4-四氫異喹啉-3-基甲基。在某些優(yōu)選實施方案中，W為H。在某些其它的實施方案中，RS為任選被取代的，其優(yōu)選被至少一個羥基、烷基、或-C(K))N(烷基)(烷基)取代，更優(yōu)選地，被至少一個羥基取代。當(dāng)RS為任選被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-3-基甲基時，在四氫喹啉環(huán)的3-位存在立體異構(gòu)中心。因此，1,2,3,4-四氫喹啉-3-基甲基部分可以外消旋物、單個的立體異構(gòu)部分、或(R-)和(S)-立體異構(gòu)部分的任何外消旋組合的形式存在，在某些優(yōu)選實施方案中，1,2,3，4-四氫喹啉-3-基甲基部分以光學(xué)富集形式存在，更優(yōu)選地，以其(R)-形式光學(xué)富集；更優(yōu)選地，以其(R)-形式實質(zhì)上光學(xué)富集；并且最優(yōu)選實質(zhì)上光學(xué)純的1,2,3,4-四氫喹啉-3(R)-基甲基。在特別優(yōu)選的實施方案中，W是實質(zhì)上光學(xué)純的當(dāng)RS為任選被取代的四氫異喹啉基甲基時，在四氫異喹啉環(huán)的3-位存在立體異構(gòu)中心。因此，1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基部分可以外消旋物、單個的立體異構(gòu)部分、或(R-)和(S)-立體異構(gòu)部分的任何非外消旋組合的形式存在，在某些優(yōu)選實施方案中，1，2,3，4-四氫異喹啉-3-基甲基部分以光學(xué)富集形式存在，更優(yōu)選地，以其(R)-形式光學(xué)富集；更優(yōu)選地，以其(R)-形式實質(zhì)上光學(xué)富集；并且最優(yōu)選實質(zhì)上光學(xué)純的1,2，3，4-四氫異喹啉-3(R)-基甲基。在特別優(yōu)選的實施方案中，W是實質(zhì)上光學(xué)純的在式III化合物的某些優(yōu)選實施方案中，Re為H、垸基、環(huán)烷基、烷基環(huán)垸基、或芳垸基，更優(yōu)選為H、垸基、垸基環(huán)院基、或芳烷基。當(dāng)Re為垸基時，其優(yōu)選為CVC6烷基，更優(yōu)選地，為d-C3垸基，還更優(yōu)選地，為d烷基，仍更優(yōu)選地，為甲基。當(dāng)RS為環(huán)垸基時，其優(yōu)選為C3-CK)環(huán)垸基，更優(yōu)選地，為C3-Q環(huán)垸基，還更優(yōu)選地，為C3-C6環(huán)烷基，仍更優(yōu)選地，為CVC6環(huán)烷基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基或任選被取代的環(huán)己基。當(dāng)RS為垸基環(huán)烷基時，其優(yōu)選為CrC6烷基C3-d。環(huán)垸基d-C6垸基，更優(yōu)選地，為d-C4垸基C3-Cs環(huán)垸基CrC3烷基，還更優(yōu)選地，為CrC4垸基C3-C6環(huán)垸基Q-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為d垸基CVC6環(huán)垸基d垸基，還更優(yōu)選地，為任選被取代的甲基環(huán)戊基甲基或任選被取代的甲基環(huán)己基甲基。當(dāng)Re為芳垸基時，其優(yōu)選為CVd。芳基Ci-C6烷基，更優(yōu)選地，為CVdo芳基d-C3烷基，還更優(yōu)選地，為C6芳基d-Q烷基，仍更優(yōu)選地，為C6芳基d垸基，還更優(yōu)選地，為芐基。在某些優(yōu)選實施方案中，W為H。在式III化合物的某些優(yōu)選實施方案中，m為1。還在式III化合物的某些優(yōu)選實施方案中，n為O或l。在某些優(yōu)選實施方案中，m和n各自為1。在式III化合物的某些優(yōu)選實施方案中，R"和W的至少一個為H。在式III化合物的某些優(yōu)選實施方案中，W為H、垸基、芳烷基、或芳基，更優(yōu)選為H。當(dāng)W為烷基時，其優(yōu)選為d-C6烷基，更優(yōu)選地，Q-C3垸基，還更優(yōu)選地，d烷基，仍更優(yōu)選地，為甲基。當(dāng)R7為芳垸基時，其優(yōu)選為C6-Q。芳基d-C6烷基，更優(yōu)選地，CVCh)芳基CrC3烷基，還更優(yōu)選地，C6芳基CrC3烷基，仍更優(yōu)選地，C6芳基Q垸基，還更優(yōu)選地，為芐基。當(dāng)W為芳基時，其優(yōu)選為CVCu)芳基，更優(yōu)選地，Ce芳基，還更優(yōu)選地，苯基。在式III化合物的某些優(yōu)選實施方案中，RSa為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳垸基、或芳基。當(dāng)R8a為垸基時，其優(yōu)選為CrC6烷基，更優(yōu)選地，d-C3烷基，還更優(yōu)選地，d烷基，仍更優(yōu)選地，為甲基。當(dāng)R8a為環(huán)垸基，其優(yōu)選為C3-Cu)環(huán)垸基，更優(yōu)選地，為C3-Q環(huán)烷基，還更優(yōu)選地，為C3-Ce環(huán)烷基，仍更優(yōu)選地，為Cs-C6環(huán)垸基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基或任選被取代的環(huán)己基。當(dāng)R8a為環(huán)烷基烷基，其優(yōu)選為C3-d。環(huán)烷基d-C6烷基，更優(yōu)選地，為C3-Cs環(huán)烷基d-C3垸基，還更優(yōu)選地，為C3-C6環(huán)垸基CrC3垸基，仍更優(yōu)選地，為CVC6環(huán)垸基d-C3烷基，仍更優(yōu)選地，為環(huán)戊基Ct-C3垸基或環(huán)己基d-C3垸基，還更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基甲基或任選被取代的環(huán)己基甲基。當(dāng)R8a為芳基時，其優(yōu)選為Ce-d()芳基，更優(yōu)選地，為Q芳基，還更優(yōu)選地，為苯基。當(dāng)RSa為雜芳基，其優(yōu)選為C5-d。雜芳基，更優(yōu)選地，為Q-C6雜芳基，甚至更優(yōu)選地，為吡啶基或嘧啶基。當(dāng)R8a為芳垸基，其優(yōu)選為CVCu)芳基CVC6烷基，更優(yōu)選地，為CVdo芳基CrC3垸基，還更優(yōu)選地，為C6芳基CrC3垸基，仍更優(yōu)選地，為C6芳基d烷基，還更優(yōu)選地，為芐基。當(dāng)R"為雜芳基垸基，其優(yōu)選為C5-d。雜芳基CrC6烷基，更優(yōu)選地，為C5-C10雜芳基Q-C3垸基，還更優(yōu)選地，為Cs-C6雜芳基d-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為Q-C6雜芳基d烷基。在式III化合物的某些優(yōu)選實施方案中，RSb和RSe各自獨立地為H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、或芳基，更優(yōu)選地，為芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、或芳垸基，更優(yōu)選雜環(huán)垸基、雜環(huán)垸基垸基、或芳垸基。在式III化合物的某些其它的優(yōu)選實施方案中，RSb和RSe各自獨立地為芳基或芳烷基。在其它優(yōu)選的實施方案中，RM和RSe各自獨立地為雜環(huán)烷基、芳基、或芳垸基，更優(yōu)選地，為雜環(huán)烷基。當(dāng)R8b或RSe為烷基時，其優(yōu)選為CrC6垸基，更優(yōu)選地，為d-C3垸基，還更優(yōu)選地，為Q垸基，仍更優(yōu)選地，為甲基。當(dāng)R8b或RSe是環(huán)垸基時，其優(yōu)選為C3-do環(huán)烷基，更優(yōu)選地，為C3-Q環(huán)烷基，還更優(yōu)選地，為C3-C6環(huán)垸基，仍更優(yōu)選地，為Cs-C6環(huán)垸基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基或任選被取代的環(huán)己基。當(dāng)RSb或RSe是環(huán)垸基垸基時，其優(yōu)選為C3-do環(huán)烷基d-C6烷基，更優(yōu)選地，為C3-Cs環(huán)烷基d-C3烷基，還更優(yōu)選地，為C3-C6環(huán)烷基d-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為CVC6環(huán)烷基CVC3垸基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的環(huán)戊基甲基或任選被取代的環(huán)己基甲基。當(dāng)R8b或R8為芳基時，其優(yōu)選為CVCu)芳基，更優(yōu)選地，為C6芳基，還更優(yōu)選地，為苯基。當(dāng)R8b或RSe為雜芳基時，其優(yōu)選為C5-d。雜芳基，更優(yōu)選地，為Cs-C6雜芳基、更優(yōu)選地，為吡啶基。當(dāng)R8b或R8e為芳垸基時，其優(yōu)選為C6-d。芳基d-C6烷基，更優(yōu)選地，為CVCh)芳基Q-C3垸基，還更優(yōu)選地，為Q芳基d-C3垸基，仍更優(yōu)選地，為C6芳基C2烷基，還更優(yōu)選地，為任選被取代的苯乙基，甚至更優(yōu)選為l-(4-羥基苯基)乙基。當(dāng)R8b或RSe為雜芳基垸基時，其優(yōu)選為Cs-Cu)雜芳基Q-CV烷基，更優(yōu)選地，為Cs-Cn)雜芳基C廠C3垸基，還更優(yōu)選地，為Cs-C6雜芳基d-C3烷基，仍更優(yōu)選地，為Cs-C6雜芳基Q烷基。當(dāng)RSb或RSe為雜環(huán)烷基垸基時，其優(yōu)選為CVCH)雜環(huán)烷基Q-C6垸基，更優(yōu)選地，為Cs-do雜環(huán)烷基d-C3烷基，仍更優(yōu)選地，為C5-Cu)雜環(huán)烷基d烷基，還更優(yōu)選地，為CVdo雜環(huán)烷基甲基，甚至更優(yōu)選地，為任選被取代的四氫喹啉基甲基或任選被取代的四氫異喹啉基甲基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-3-基甲基或任選被取代的1，2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基，甚至更優(yōu)選地，為任選被取代的1，2,3，4-四氫異喹啉-3-基甲基，甚至更優(yōu)選為6-羥基-1，2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基。當(dāng)11813或R"為雜環(huán)烷基時，其優(yōu)選為C5-C15雜環(huán)垸基，更優(yōu)選地，為<:9《14雜環(huán)烷基，還更優(yōu)選地，為任選被取代的四氫喹啉基甲基或任選被取代的四氫異喹啉基甲基，仍更優(yōu)選地，為任選被取代的1，2,3,4-四氫喹啉-3-基甲基或任選被取代的1，2，3，4-四氫異喹啉_3_基甲基，甚至更優(yōu)選地，為任選被取代的1，2,3，4-四氫異喹啉-3-基甲基，甚至更優(yōu)選為6-羥基-l,2,3，4-四氫異喹啉-3-基甲基，當(dāng)R8b或R8e任選被取代時，其優(yōu)選被至少一個羥基、烷基、或-C(K))N(垸基)(烷基)取代，更優(yōu)選地，被至少一個羥基取代。當(dāng)RM或R8e是任選被取代的1，2,3，4-四氫喹啉-3-基甲基時，在四氫喹啉環(huán)的3-位存在立體異構(gòu)中心。因此，1,2,3，4-四氫喹啉-3-基甲基部分可以外消旋物、單個的立體異構(gòu)部分、或(R-)和(S)-立體異構(gòu)部分的任何外消旋組合的形式存在，在某些優(yōu)選實施方案中，1,2,3，4-四氫喹啉-3-基甲基部分以光學(xué)富集形式存在，更優(yōu)選地，以其(R)-形式光學(xué)富集；更優(yōu)選地，以其(R)-形式實質(zhì)上光學(xué)富集；并且最優(yōu)選實質(zhì)上光學(xué)純的1，2，3,4-四氫喹啉-3(R)-基甲基。在特別優(yōu)選的實施方案中，R8b或RSe是實質(zhì)上光學(xué)純的當(dāng)R8b或R8e是任選被取代的四氫異喹啉基甲基時，在四氫異喹啉環(huán)的3-位存在立體異構(gòu)中心。因此，1，2,3，4-四氫異喹啉-3-基甲基部分可以外消旋物、單個的立體異構(gòu)部分、或(R-)和(S)-立體異構(gòu)部分的任何外消旋組合的形式存在，在某些優(yōu)選實施方案中，1，2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基部分以光學(xué)富集形式存在，更優(yōu)選地，以其(R)-形式光學(xué)富集；更優(yōu)選地，以其(R)-形式實質(zhì)上光學(xué)富集；并且最優(yōu)選實質(zhì)上光學(xué)純的1,2,3，4-四氫異喹啉-3(R)-基甲基。在特別優(yōu)選的實施方案中，R8b或R8e是實質(zhì)上光學(xué)純的HO.當(dāng)RM或RSe是任選被取代的1，2,3，4-四氫喹啉-3-基時，在四氫喹啉環(huán)的3-位存在立體異構(gòu)中心。因此，1,2，3，4-四氫異喹啉-3-基部分可以外消旋物、單個的立體異構(gòu)部分、或(R-)和(S)-立體異構(gòu)部分的任何外消旋組合的形式存在，在某些優(yōu)選實施方案中，1,2,3,4-四氫喹啉-3-基部分以光學(xué)富集形式存在，更優(yōu)選地，以其(R)-形式光學(xué)富集；更優(yōu)選地，以其(R)-形式實質(zhì)上光學(xué)富集；并且最優(yōu)選實質(zhì)上光學(xué)純的1,2,3,4-四氫喹啉-3(R)-基。在特別優(yōu)選的實施方案中，尺81)或尺"是實質(zhì)上光學(xué)純的.-HO、HN、當(dāng)R8b或RSe是任選被取代的四氫異喹啉基時，在四氫異喹啉環(huán)的3-位存在立體異構(gòu)中心。因此，1，2,3，4-四氫異喹啉-3-基部分可以外消旋物、單個的立體異構(gòu)部分、或(R-)和(S)-立體異構(gòu)部分的任何外消旋組合的形式存在，在某些優(yōu)選實施方案中，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基部分以光學(xué)富集形式存在，更優(yōu)選地，以其(R)-形式光學(xué)富集；更優(yōu)選地，以其(R)-形式實質(zhì)上光學(xué)富集；并且最優(yōu)選實質(zhì)上光學(xué)純的1，2,3,4-四氫異喹啉-3(R)-基。在特別優(yōu)選的實施方案中，R8b或RSe是實質(zhì)上光學(xué)純的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>在式III化合物的某些優(yōu)選實施方案中，RSb和RSe與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)垸基環(huán)，更優(yōu)選地，形成5-7元雜環(huán)烷基環(huán)，更優(yōu)選地，形成5-6元雜環(huán)垸基環(huán)，還更優(yōu)選地，形成任選被取代的嗎啉環(huán)。在一些優(yōu)選實施方案中，式III的化合物具有對應(yīng)于式IVa的結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>在一些優(yōu)選實施方案中，式I的化合物具有對應(yīng)于式IVb的結(jié)構(gòu):R1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>在特別優(yōu)選的實施方案中，式III的化合物為3-(4-羥基苯基)-1-(8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7,8-二甲基-六氫-111-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-l-酮；(7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基)-(8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；3-(2，3-二甲基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；l-(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)乙酮；3-(2-芐基-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯甲酸甲酯；3-(2-芐基-7,8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-ot]吡嗪-8-基)苯甲酸；3-(7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(3-異丙基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2，7，8-三甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；1-(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1,2-01]吡嗪-2(611)-基)乙酮；1-(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1,2-01]吡嗪-2(611)-基)-3-苯基丙垸-l-酮；3-(7，8-二甲基-2-(3-苯基丙基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(甲基磺?；?-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-N-苯基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2卿-甲酰胺；或其可藥用鹽。更優(yōu)選地，式III的化合物為3-(4-羥基苯基)-l-((3S,7R，8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-l-酮；((R)-7-羥基-l,2，3,4-四氫異喹啉-3-基)((3S，7R,8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；3-((2R，3R,9ctR)-2，3-二甲基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；3-((2R,3R,9aS)-2，3-二甲基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；l-((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-3-苯基-六氫-lH-枇啶并[1，2-a]吡嗪-2(611)-基)乙酮；3-((3S，7R，8R，9aR)-2-節(jié)基-7,8-二甲基-3-苯基-八氫-1H-吡啶并吡嗪-8-基)苯甲酸甲酯；3-((3S,7R，8R，9aR)-2-芐基-7,8-二甲基-3-苯基-八氫-1H-吡啶并吡嗪-8-基)苯甲酸；3陽((3R,7R,8R,9aR)-7,8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-7,8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((3S，7R，8R，9aR)-3-異丙基-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]妣嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-2,7,8-三甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]卩比嗪-8-基)苯酚；l-((7R，8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)乙酮；l-((7R，8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)-3-苯基丙烷-l-酮；3-((7R,8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(3-苯基丙基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(甲基磺酰基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或(7R,8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-N-苯基-六氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酰胺；或其可藥用鹽。在其它特別優(yōu)選的實施方案中，式III的化合物為3-(4-羥基苯基)-1-(8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7,8-二甲基-六氫-111-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-l-酮；或(7-羥基-1，2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-(8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；或其可藥用鹽。在某些其它特別優(yōu)選的實施方案中，式III的化合物為3-(4-羥基苯基)-l-((3S,7R，8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-l-酮；或((R)-7-羥基-l，2，3，4-四氫異喹啉-3-基)((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；或其可藥用鹽。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及在有需要的患者中用于結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體的方法，該方法包括步驟對患者給用組合物，該組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物；或其可藥用鹽。在一些優(yōu)選方案中，本方法涉及結(jié)合li，K或S阿片樣物質(zhì)受體。在某些更優(yōu)選方案中，其中p阿片樣物質(zhì)受體被結(jié)合，該受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)；在其它更優(yōu)選方案中，該受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外周。在某些更優(yōu)選方案中，其中K阿片樣物質(zhì)受體被結(jié)合，該受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)；在其它更優(yōu)選方案中，該受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外周。在其它更優(yōu)選方案中，其中5阿片樣物質(zhì)受體被結(jié)合，該受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)；在其它更優(yōu)選方案中，該受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外周。仍舊在有需要的患者中結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體的方法的其它優(yōu)選方案中，所述結(jié)合拮抗阿片樣物質(zhì)受體的活性。在有需要的患者中結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體的方法的一些優(yōu)選方案中，給藥的化合物針對阿片樣物質(zhì)受體表現(xiàn)出活性。在一些更優(yōu)選方案中，給藥的化合物實質(zhì)上不穿過血腦屏障。在有需要的患者中用于結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體的方法的某些實施方案中，該方法包括步驟對患者給用組合物，該組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物。在某些實施方案中，所述患者需要預(yù)防或治療由其中鴉片樣物質(zhì)可為內(nèi)源性或外源性的鴉片樣物質(zhì)引起的病況或疾病。在某些優(yōu)選方案中，本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物，可與有效量的至少一種鴉片樣物質(zhì)組合給藥。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療胃腸功能失調(diào)的方法，該方法包括以下步驟對有需要的患者給用組合物，該組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物，或其可藥用鹽。還在其它實施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療腸梗阻的方法，該方法包括以下步驟對有需要的患者給用組合物，該組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物，或其可藥用鹽。優(yōu)選地，腸梗阻是術(shù)后腸梗阻。還在其它實施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療肥胖癥的方法，該方法包括以下步驟對有需要的患者給用組合物，該組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物，或其可藥用鹽。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療與鴉片樣物質(zhì)有關(guān)的副作用的方法，該方法包括以下步驟對有需要的患者給用組合物，該組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物，或其可藥用鹽。在某些優(yōu)選方案中，所述副作用選自便秘、惡心、嘔吐、及其組合。在其它優(yōu)選方案中，給用步驟發(fā)生在給用至少一種鴉片樣物質(zhì)的步驟之前、之中或之后。還在其它實施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療疼痛的方法，該方法包括以下步驟對有需要的患者給用組合物，該組合物包括有效量的鴉片樣物質(zhì)；和有效量的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物，或其可藥用鹽。本發(fā)明方法中使用的化合物可以前藥形式存在。本文使用的"前藥"意在包括適合共價結(jié)合的載體，當(dāng)該前藥被給用至哺乳動物對象時釋放本發(fā)明方法中使用的活性母體藥物，例如本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物。因為已知前藥增強藥物的多種需要的性質(zhì)(例如溶解度，生物利用度，生產(chǎn)等)，本發(fā)明方法中使用的化合物如果需要可以前藥形式被遞送。因此，本發(fā)明涵蓋了遞送前藥的方法。本發(fā)明使用的化合物的前藥，例如本發(fā)明的化合物優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物的前藥，或其可藥用鹽，可通過對化合物中存在的官能團(tuán)進(jìn)行改性制備，改性方式為使得改性基團(tuán)在常規(guī)操作或體內(nèi)裂解得到母體化合物。因此，前藥包括例如本文所述的化合物，其中羥基，氨基或羧基與任何基團(tuán)結(jié)合，當(dāng)該前藥被給用至哺乳動物對象時，所述的任何基團(tuán)分別裂解形成游離的羥基，游離的氨基，或羧酸。例子包括但不限于醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯，甲酸酯和苯甲酸酯；烷基、碳環(huán)、芳基和烷基芳基的酯，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，環(huán)丙基，苯基，芐基和苯乙基的酯等。本發(fā)明方法中使用的化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種方法制備?；衔锟赏ㄟ^例如以下所述的方法合成，或者由熟練技術(shù)人員可理解的所述方法的變體合成。與本發(fā)明有關(guān)而公開的所有過程意在可以任何規(guī)模被實踐，所述規(guī)模包括毫克，克，數(shù)克，千克，數(shù)千克或商業(yè)工業(yè)規(guī)模。如上面詳細(xì)論述的，本發(fā)明方法中使用的化合物可含有一個或多個被不對稱取代的碳原子，并且可以光學(xué)活性形式或外消旋形式被分離。因此，涵蓋了所有的非外消旋的(例如任何具有一個或多個立體異構(gòu)中心的分子，其一種或多種構(gòu)型是光學(xué)富集的，實質(zhì)上光學(xué)富集的，或?qū)嵸|(zhì)上光學(xué)純的)，非對映的，或外消旋形式以及結(jié)構(gòu)的所有幾何異構(gòu)形式，除非特別指出特定的立體化學(xué)或異構(gòu)形式。本領(lǐng)域公知如何制備和分離這些光學(xué)活性形式。例如，立體異構(gòu)體的混合物可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行分離，所述標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包括但不限于外消旋形式的拆分，正相、反相和手性色譜法，優(yōu)先成鹽，重結(jié)晶等，或者通過從手性起始原料的手性合成，或通過目標(biāo)手性中心的故意合成?？扇菀桌斫獾氖?，存在的官能團(tuán)在合成期間可包含保護(hù)基。保護(hù)基本身已知作為化學(xué)官能團(tuán)，其可被選擇性地附加到官能度(諸如羥基和羧基)上或從所述官能度上被除去。這些基團(tuán)存在于化合物中，使得這些官能度對于該化合物所接觸的化學(xué)反應(yīng)條件是惰性的。本發(fā)明可使用任何的多種保護(hù)基。優(yōu)選的保護(hù)基包括芐基氧基羰基和叔丁基氧基羰基。優(yōu)選的羥基保護(hù)基包括芐基和叔丁基二甲基甲硅烷基。其它可根據(jù)本發(fā)明使用的優(yōu)選的保護(hù)基可參見Greene,T.W.andWuts,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3d.Ed"Wiley&Sons,1991中的描述。盡管不希望束縛于任何理論或工作原理，涵蓋了鴉片樣物質(zhì)的副作用，諸如便秘、嘔吐和惡心，可能由于鴉片樣物質(zhì)與外周阿片樣物質(zhì)受體如外周p受體的不合要求的相互作用導(dǎo)致。根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明的化合物，優(yōu)選本文所述的式Ia或式IIIa的化合物，或其可藥用鹽的給藥，可阻礙鴉片樣物質(zhì)化合物與外周受體的互相作用，從而預(yù)防和/或抑制所述副作用，優(yōu)選不干擾鴉片樣物質(zhì)在CNS中的治療作用。正如所指出的那樣，本發(fā)明的某些實施方案特別地包括鴉片樣物質(zhì)化合物?？色@得的多種鴉片樣物質(zhì)可適用于本發(fā)明的方法和組合物中。一般而言，僅僅需要鴉片樣物質(zhì)提供所需效果(例如緩解疼痛)，并且能結(jié)合進(jìn)本發(fā)明的組合產(chǎn)品和方法中(以下詳細(xì)論述)。優(yōu)選方案中，本發(fā)明的方法和組合物可包括選自以下的鴉片樣物質(zhì)阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、雙氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶(度冷定)、美沙酮、嗎啡、納布啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼和/或曲馬多、和/或其混合物、更優(yōu)選地，鴉片樣物質(zhì)選自嗎啡、可待因、羥考酮、氫可酮、雙氫可待因、右丙氧芬、芬太尼、曲馬多、和/或其混合物。本發(fā)明的方法和組合物中的鴉片樣物質(zhì)組分可另外包括一種或多種其它活性成分，其可常規(guī)地用在止痛和/或咳嗽-感冒-鎮(zhèn)咳的組合產(chǎn)品中。這些常規(guī)組分包括，例如，阿司匹林、對乙酰氨基酚、苯丙醇胺、去氧腎上腺素、氯苯那敏、咖啡因、和/或愈創(chuàng)甘油醚、可包含在組分中的典型的或常規(guī)的組分例如在Physicians'DeskReference,1999中描述，其公開以全文并入本文作為參考。另外，鴉片樣物質(zhì)組分可另外包括一種或多種化合物，該化合物可被設(shè)計用于增強鴉片樣物質(zhì)的止痛功效和/或減少止痛耐受性的發(fā)展。這些化合物包括，例如，右美沙芬或其它NMDA拮抗劑(Mao，M.J.等，Pain,1996,67,361)，L-364,718和其它CCK拮抗劑(Dourish,C.T.等，Eur.J.Pharmacol"1988，147,469)，NOS抑制劑(Bhargava,H.N.等，Neuropeptides,1996，30，219)，PKC抑制劑(Bilsky,EJ.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277,484)，和強啡肽拮抗劑或抗血清(Nichols,M丄.等，Pain,1997，69，317)，前述每片文獻(xiàn)的公開以全文并入本文作為參考?？捎迷诒景l(fā)明的方法和組合物中的其它鴉片樣物質(zhì)，任選的常規(guī)的鴉片樣物質(zhì)組分，和任選的用于增強鴉片樣物質(zhì)的止痛功效和/或用于降低止痛耐受性發(fā)展的化合物，除了上述舉例說明的那些之外，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，在獲悉本公開后是顯而易見的。雖然本發(fā)明的化合物可作為純化學(xué)品被給藥，優(yōu)選將活性成分形成為藥物組合物的形式被給藥。因此本發(fā)明另外提供了藥物組合物，其包含有效量的一種或多種如本文所述的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選一種或多種式Ia或式IIIa的化合物，以及一種或多種可藥用載體，以及任選的其它治療組分和/或預(yù)防組分。載體在與組合物的其它組分相容并且對其接受者無害的意義上是可接受的。本發(fā)明的化合物可以有效量通過醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的任何常規(guī)方法被給藥。本發(fā)明方法中使用的化合物，該化合物包括，例如，鴉片樣物質(zhì)和本發(fā)明的化合物，優(yōu)選本文所述的式Ia或式IIIa的化合物，或其可藥用鹽，可通過任何方法被給藥，所述任何方式導(dǎo)致一種或多種活性劑與患者體內(nèi)有關(guān)的一個或多個作用部位接觸。組合物可通過適用于與藥物結(jié)合使用的任何常規(guī)方法給藥，作為單獨的治療劑或作為治療劑組合形式被給藥。例如，它們可作為在藥物組合物中的單獨的活性劑被給藥，或它們可在與其它治療活性成分的組合中被使用。優(yōu)選地，化合物可與基于所選給藥途徑和例如在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.,Easton，PA，1980)中所述的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐而選擇的可藥用載體組合，該公開以全文并入本文作為參考。本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物，可以適于所選擇的給藥途徑例如經(jīng)口或非腸道途徑的各種形式對哺乳動物主體給藥。在這方面的非腸道給藥包括通過以下途徑給藥靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、眼內(nèi)、滑膜內(nèi)、皮下(包括透皮)、經(jīng)眼、舌下和經(jīng)頰；局部給藥，包括經(jīng)眼，皮，眼睛，直腸，和經(jīng)吹入的經(jīng)鼻吸入，氣霧劑和直腸系統(tǒng)。活性化合物，例如可與惰性稀釋劑或食用可吸收的食品級載體經(jīng)口給藥，或可將活性化合物包封在硬殼膠囊或軟殼膠囊內(nèi)，或者可將活性化合物壓縮成片劑，或者可將活性化合物直接結(jié)合到膳食食物中。對于經(jīng)口治療給藥，活性化合物可與賦形劑混合并以可攝取的片劑、口含片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮級、糖漿劑、小片劑等形式被使用。在這種治療有用的組合物中的活性化合的量優(yōu)選為使得可獲得適當(dāng)?shù)膭┝?。本發(fā)明的優(yōu)選組合物或制劑可被制備為使得口服劑型單位形式含有O.l到約1000mg的活性化合物，以及該范圍內(nèi)的劑量范圍和特定劑量的所有組合和再組合。片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還可含有以下的一種或多種粘合劑，如黃蓍樹膠，阿拉伯膠，玉米淀粉，或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，海藻酸等等；潤滑劑，如硬脂酸鎂；甜味料，如蔗糖，乳糖或糖精；或調(diào)味劑，如胡椒薄荷，冬青油，或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時，其除了上述材料之外還可含有液體載體。各種其它材料可作為包衣存在或改變劑量單元的外形。例如，片劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或二者進(jìn)行包衣。糖漿劑或酏劑可含有活性化合物，作為甜味料的蔗糖，作為防腐劑的對羥基苯甲酸的甲酯和丙酯，和/或染料和調(diào)味劑，如櫻桃或橙子香料。在制備任何劑量單位形式中使用的任何材料當(dāng)然優(yōu)選是藥學(xué)純的并且在用量下實質(zhì)上是無毒的。另外，可將活性化合物結(jié)合進(jìn)持續(xù)釋放的制劑中?；钚曰衔镞€可以非腸道或腹膜內(nèi)形式給藥。作為游離堿或藥理學(xué)可接受的鹽形式的活性化合物的溶液可在與表面活性劑如羥基丙基纖維素適當(dāng)混合的水中制得。分散劑還可在甘油、液體聚乙二醇、及其混合物，和在油中制得。在通常的儲存和使用條件下，這些制劑可含有防止微生物生長的防腐劑。適于注射的藥物形式包括，例如，無菌的水溶液或分散劑和用于臨時配制無菌的注射液或分散劑的無菌粉末。在所有情況下，所述形式優(yōu)選是無菌的并具有流體性，從而提供容易注射性。優(yōu)選其在生產(chǎn)和儲存條件下是穩(wěn)定的，并優(yōu)選被保存使得可對抗微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可為含有例如水、醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)，其適當(dāng)?shù)幕旌衔?，和植物油的溶劑或分散介質(zhì)?？赏ㄟ^例如使用包衣如卵磷脂、在分散液的情況下通過保持所需粒徑并且通過使用表面活性劑保持適當(dāng)?shù)牧鲃有浴ｎA(yù)防微生物作用可通過多種抗菌劑和抗真菌劑例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等得以實現(xiàn)。在很多情況下，優(yōu)選包含等滲劑，如糖或氯化鈉。可注射組合物的延長吸收可通過采用延遲吸收的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠得以實現(xiàn)。無菌注射液可通過將要求量的活性化合物引入到適當(dāng)?shù)娜軇┲?，根?jù)需要，與多種上述列舉的其它組分一起被引入，然后進(jìn)行過濾滅菌而制得。通常，分散劑可通過將經(jīng)過滅菌的活性成分引入到無菌媒介物中而制得，所述無菌媒介物含有基礎(chǔ)分散介質(zhì)和要求的上述列舉的其它組分。在用于制備無菌注射液的無菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法可包括真空干燥和凍干技術(shù)，從其先前經(jīng)無菌過濾的溶液中得到活性成分的粉末，加上任何額外的所需組分。本發(fā)明的治療化合物可單獨地或與可藥用載體組合給藥至患者?；钚猿煞峙c載體的相對比可根據(jù)例如該化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)，縮選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實踐來確定。最適于防病或治病的本發(fā)明化合物的劑量將根據(jù)給藥形式、所選擇的特定化合物以及正治療的特定患者的生理特征的不同而異。通常，最初可使用小劑量，并且，如有必要，以小的增量遞增，直到在該情況下獲得所需效果。一般而言，口服給藥可要求更高的劑量。盡管本發(fā)明產(chǎn)品的適當(dāng)?shù)膭┝靠捎杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員在獲悉本公開后可容易地獲得，作為一般指導(dǎo)，例如，本發(fā)明的化合物，優(yōu)選本文所述的式Ia或式IIIa的化合物，其通常的日劑量可為每千克患者體重約0.001到約100毫克(和在該范圍內(nèi)的范圍和特定劑量的所有組合和再組合)。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物的日劑量可為每千克患者體重約0.01到約IO毫克。更優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物的日劑量可為每千克患者體重約0.1毫克。關(guān)于這種形式的典型劑型，如片劑，本發(fā)明的化合物，優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物，通常的存在量為約O.l到約4毫克。本發(fā)明的組合產(chǎn)品，諸如包括鴉片樣物質(zhì)以及本發(fā)明的一種或多種化合物(優(yōu)選本文所述的式Ia或式IIIa的一種或多種化合物)或其一種或多種可藥用鹽的組合的藥物組合物，可為諸如本文所述的任何劑型，并且還可以諸如本文所述的多種方式給藥。在優(yōu)選方案中，本發(fā)明的組合產(chǎn)品配制在一起，為單一劑型(即，結(jié)合在一起，在單個的膠囊、片劑、粉末劑或液體等中)。當(dāng)組合產(chǎn)品不配制在一起處在單一劑型時，鴉片樣物質(zhì)化合物和本發(fā)明的化合物(優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物)可同時給藥(也就是說一道給藥)，或以任何次序給藥。當(dāng)不同時給藥時，優(yōu)選鴉片樣物質(zhì)和本發(fā)明的化合物(優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物)的給藥在低于約1小時間隔內(nèi)發(fā)生，更優(yōu)選在低于約30分鐘間隔內(nèi)發(fā)生，更優(yōu)選在低于約15分鐘間隔內(nèi)發(fā)生，并仍舊更優(yōu)選在低于5分鐘間隔內(nèi)發(fā)生。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合產(chǎn)品的給藥是口服給藥，盡管如上所述的其它給藥途徑被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。盡管優(yōu)選鴉片樣物質(zhì)和本發(fā)明的化合物(優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物)二者都以相同方式給藥(也就是說，例如都通過口服給藥)，但是如果需要，它們各自可以不同方式被給藥(也就是說，例如，組合產(chǎn)品的一種組分可口服給藥，而另一種組分可靜脈內(nèi)給藥)。本發(fā)明的組合產(chǎn)品的劑量可根據(jù)多種諸如以下的因素的不同而異特定藥物的藥效特征及其給藥方式和途徑，接受者的年齡、健康和重量，癥狀的性質(zhì)和程度，同時發(fā)生的治療的類型，治療頻率，和所需效果。雖然本發(fā)明的組合產(chǎn)品的適當(dāng)劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員在獲悉本公開后可容易地獲得，作為一般指導(dǎo)，當(dāng)鴉片樣物質(zhì)化合物與本發(fā)明的化合物(優(yōu)選本文所述的式Ia或式IIIa的化合物)組合時，例如，其通常的日劑量為，相對于每千克患者體重，鴉片樣物質(zhì)為約O.Ol到約100毫克(及該范圍內(nèi)的范圍和特定劑量的組合和再組合)，本發(fā)明的化合物(優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物)為約0.001到約100毫克(及該范圍內(nèi)的范圍和特定劑量的組合和再組合)。優(yōu)選地，相對于每千克患者體重，鴉片樣物質(zhì)的日劑量可為約0.1到約IO毫克，本發(fā)明的化合物(優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物)的日劑量可為約0.01到約10毫克。更優(yōu)選地，相當(dāng)于每千克患者體重，鴉片樣物質(zhì)的日劑量可為約1.0毫克，本發(fā)明的化合物(優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物)的曰劑量可為約O.l毫克。關(guān)于這種類型的組合產(chǎn)品的典型劑型，諸如片劑，鴉片樣物質(zhì)化合物(例如嗎啡)通常的存在量為約15到約200毫克，本發(fā)明的化合物(優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物)的存在量為約0.1到約4毫克。特別是當(dāng)以單一劑型被提供時，可能在組合的活性成分(例如鴉片樣物質(zhì)和本發(fā)明的化合物(優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物))之間存在化學(xué)相互作用。為此，本發(fā)明的組合產(chǎn)品的優(yōu)選劑型被配制為使得盡管活性成分在單一劑型中組合，但是活性成分之間的物理接觸最小化(也就是說，活性成分之間的直接接觸被減少)。為了使接觸最小化，本發(fā)明的經(jīng)口服給藥的產(chǎn)品的一實施方案提供了其中一種活性成分被腸溶衣包衣的組合產(chǎn)品。被腸溶衣包衣的一種或多種活性成分，不僅有可能使組合的活性成分之間的接觸最小化，而且有可能控制這些組分之一在胃腸道內(nèi)的釋放從而使得這些組分之一不在胃內(nèi)釋放而是在腸內(nèi)釋放。要求口服給藥的本發(fā)明的另一實施方案提供了一種組合產(chǎn)品，其中活性成分之一用持續(xù)釋放材料包衣，該材料實現(xiàn)在整個胃腸道內(nèi)的持續(xù)釋放并且還用于使組合的活性成分之間的物理接觸最小化。另外，持續(xù)釋放組分可另外進(jìn)行腸溶衣包衣使得該組分的釋放僅僅發(fā)生在腸中。另一方法包括組合產(chǎn)品的制劑，其中一種組分用持續(xù)釋放和/或腸內(nèi)釋放聚合物包衣。而其它組分也用聚合物如低粘度級的羥基丙基甲基纖維素或本領(lǐng)域已知的其它適當(dāng)材料包衣，從而進(jìn)一步分隔活性組分。聚合物包衣用于形成防止與其它組分發(fā)生相互作用的另外的屏障。一種活性成分被腸溶衣包衣的本發(fā)明的組合產(chǎn)品的劑型可以為片劑形式，使得被腸溶衣包衣的組分和其它活性成分混合在一起并然后被壓縮成片劑，或使得該被腸溶衣包衣的組分被壓縮成一個片劑層，并且其它活性組分被壓縮成另外一層。任選地，為了進(jìn)一步分隔二層，可存在一種或多種安慰劑使得該安慰劑層位于活性層之間。另外，本發(fā)明的劑型可為膠囊形式，其中一種活性成分被壓縮成片或多種微型片、粒子、顆?；騨on-perils的形式，其然后被腸溶衣包衣。這些經(jīng)腸溶衣包衣的微型片、粒子、顆?；騨on-perils然后被置于膠囊內(nèi)或與其它活性成分的粒狀物一起被壓縮進(jìn)膠囊內(nèi)。這些以及其它使得本發(fā)明組合產(chǎn)品的各組分之間的接觸最小化的方式，無論在單一劑型中給藥，還是以分開的形式但是以相同途徑被同時給藥，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在獲悉本公開后是顯而易見的?？捎糜诶缰委熖弁吹乃幇浒ㄖ委熡行Я康镍f片樣物質(zhì)以及治療有效量的一種或多種本發(fā)明的喹嗪啶和八氫吡啶并吡嗪化合物，在一個或多個無菌容器中，還被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。容器的滅菌可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)的滅菌法進(jìn)行。該材料的無菌容器可包括分離的容器，或一個或多個多部件容器，如果希望，通過UMVIALTM雙室容器(購自AbbottLabs，Chicago,Illinois)所示例。鴉片樣物質(zhì)和本發(fā)明的化合物(優(yōu)選式Ia或式IIIa的化合物)如上所述，可為分開的形式，或組合在單一劑型內(nèi)。該藥包，如果需要，可另外包括一種或多種的各種常規(guī)的藥包組件，諸如例如，一種或多種可藥用載體，用于將各組分混合的另外的小瓶等，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。還可將作為插入物或作為標(biāo)記物形式的標(biāo)示待給藥組分的量、給藥指南、和/或組分混合指南的指導(dǎo)說明包含在藥包中?？梢岳斫猓谥委熤惺褂玫幕衔锘蚱浠钚喳}或衍生物的需要量將不僅隨著選擇的特定鹽而定，而且隨著給藥途徑、治療狀況的性質(zhì)，和患者的年齡和狀況而定，并將最終根據(jù)在場醫(yī)師或臨床大夫的判斷而定。所需劑量可方便地存在于單一劑型中，或者可作為分劑量以適當(dāng)?shù)拈g隔給藥，例如，每天分成2、3、4或更多個亞劑量。亞劑量自身可被進(jìn)一步分離，例如，分成多個離散的松散地間隔的給藥；諸如從吹藥器的多次吸入，或多次滴入眼內(nèi)。劑量還可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)通過化合物的控制釋放被提供。本發(fā)明的化合物可用在與阿片樣物質(zhì)受體，包括P，k，禾D/或S阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合的方法中。這種結(jié)合可通過使受體接觸有效量的本發(fā)明的化合物得以實現(xiàn)。優(yōu)選地，接觸步驟在水介質(zhì)中進(jìn)行，優(yōu)選在生理學(xué)相關(guān)的離子強度、pH等等條件下進(jìn)行。在某些優(yōu)選方案中，本發(fā)明的化合物結(jié)合p和/或k阿片樣物質(zhì)受體，或其組合。阿片樣物質(zhì)受體可位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)或位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外周，或位于兩者內(nèi)。在某些其它的優(yōu)選方案中，本發(fā)明的化合物結(jié)合K阿片樣物質(zhì)受體。在本發(fā)明方法的優(yōu)選方案中，化合物拮抗阿片樣物質(zhì)受體的活性。在其它優(yōu)選方案中，化合物預(yù)防或治療由鴉片樣物質(zhì)(內(nèi)源性或者外源性的)引起的病況或疾病。在該方法的某些實施方案中，特別是鴉片樣物質(zhì)是外源性的方案中，本發(fā)明的化合物優(yōu)選實質(zhì)上不穿過血腦屏障。本發(fā)明的化合物可用在拮抗P，K和/或S阿片樣物質(zhì)受體、或這些阿片樣物質(zhì)受體的任何組合或再組合的方法中，特別是其中不希望的癥狀或病況是由于給用外源性鴉片樣物質(zhì)導(dǎo)致的副作用的情況下。另外，本發(fā)明的化合物可用于治療患有可通過結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體得以改善的疾病狀態(tài)的患者，或者可用在任何其中需要p，K或者兩種類型的阿片樣物質(zhì)受體系統(tǒng)被暫時抑制的治療中。這種癥狀、病況或疾病包括鴉片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜的完全或部分拮抗，意識模糊，呼吸性抑郁癥，欣快感，煩躁，幻覺，瘙癢(發(fā)癢)，膽汁質(zhì)增加，肝絞痛增加，和尿潴留，腸梗阻，嘔吐，和癖嗜傾向；預(yù)防或治療鴉片樣物質(zhì)和可卡因依賴性；急性鴉片樣物質(zhì)解毒；治療酒精中毒；治療酒精中毒性昏迷；鴉片樣物質(zhì)使用或濫用的檢測(瞳孔測試；治療攝食障礙；治療肥胖癥；治療腦震蕩后綜合癥；輔助治療敗血病、循環(huán)血容量減少或內(nèi)毒素誘導(dǎo)的休克；鴉片樣物質(zhì)痛覺喪失的增強(特別是在超低劑量下)；反轉(zhuǎn)或預(yù)防鴉片樣物質(zhì)耐受性和身體依賴性(特別是在超低劑量下)；治療精神病(特別是其中癥狀與精神分裂癥有關(guān)，精神分裂癥樣的病癥，分裂情感障礙，單相性精神障礙，雙相性精神障礙，精神病性抑郁癥，阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，強迫癥，和其它以精神異常為癥狀的精神病學(xué)或神經(jīng)病學(xué)病癥)；治療運動障礙，治療孤獨癥；治療內(nèi)分泌系統(tǒng)(包括黃體生成素的增加釋放，治療不育癥，畜牧業(yè)中一胎多產(chǎn)數(shù)目的增加，和雌雄性行為)；治療免疫系統(tǒng)和與阿片樣物質(zhì)受體的結(jié)合有關(guān)的癌；治療解除焦慮(anxiolysis);治療多尿癥；治療和調(diào)控血壓；治療耳鳴或聽力變?nèi)?；治療癲癇癥；治療惡病質(zhì)；治療一般認(rèn)知功能障礙；和治療偷竊癖。本發(fā)明的化合物還可作為細(xì)胞生長抑制劑，作為抗偏頭痛藥物，作為免疫調(diào)節(jié)劑，作為免疫抑制劑，作為抗關(guān)節(jié)炎藥，作為抗過敏藥，作為殺病毒劑，用于治療腹瀉，作為抗精神病藥，作為抗精神分裂藥，作為抗抑郁藥，作為尿路藥，作為鎮(zhèn)咳藥，作為抗成癮藥，作為戒煙藥，用于治療酒精中毒，作為降血壓劑，治療和/或預(yù)防由外傷性缺血引起的癱瘓；對抗缺血性創(chuàng)傷的一般神經(jīng)保護(hù)，作為痛覺過敏和神經(jīng)移植的神經(jīng)生長因子治療的輔助劑，作為抗利尿藥，作為興奮藥，作為抗驚厥劑，或用于治療肥胖癥。另外，本發(fā)明的化合物可在治療帕金森氏病中用作左旋多巴的助劑用于治療與左旋多巴治療有關(guān)的運動障礙。在某些優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物可用在預(yù)防或治療胃腸功能失調(diào)的方法中，所述胃腸功能失調(diào)包括但不限于腸易激綜合征，鴉片樣物質(zhì)至腸功能障礙，結(jié)腸炎，術(shù)后和鴉片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的嘔吐(惡心和嘔吐)，胃運動性和排空降低，小腸和/或大腸推進(jìn)力的抑制，增加非推進(jìn)性分節(jié)收縮的幅度，總膽管括約肌的收縮，肛管括約肌張力增加，具有直腸膨脹的反射松弛削弱，胃、膽汁、胰腺或小腸分泌減少，從腸內(nèi)容物的吸水性增加，胃-食管回流，胃輕癱，抽筋腫脹，下腹或上腹疼痛和不適，便秘，口服藥物或營養(yǎng)物質(zhì)的吸收延遲。制備方法表1列舉的實施例根據(jù)反應(yīng)路線1-9制備。化合物1的合成如反應(yīng)路線1所示。1.1與二碳酸二叔丁基酯1.2縮合，得到N-boc-(3R，4R)-4-(3-羥基苯基)-3,4-二甲基-哌啶1.3。1.3與芐基溴1.4在碳酸鉀的存在下的烷基化，得到芐基醚衍生物1.5。在室溫下用無水氯化氫在二氧雜環(huán)己垸中處理1.5，然后用碳酸氫鈉水溶液處理，得到游離堿1.6。使用鎢酸鈉和過氧化氫溶液氧化1.6，得到區(qū)域異構(gòu)體1.7a/b。用烯丙基氯化鎂1.8對1.7a/b進(jìn)行烷基化，得到區(qū)域異構(gòu)體和立體異構(gòu)體(1.9，1.10，1.11和1.12)的混合物，其通過柱色譜法分離。在乙酸/水中在鋅粉的存在下對1.9進(jìn)行超聲處理，得到哌啶衍生物1.13。1.13與苯甲酰基甲酸1.14在O-苯并三唑-l-基-N,N,N'，N，-四甲基脲四氟硼酸镥(TBTU)的存在下進(jìn)行肽式偶聯(lián)，得到1.15。1.15與1.16在標(biāo)準(zhǔn)的魏惕錫條件下縮合，得到1.17。通過1.17在二氯甲烷中的溶液在催化量的(l，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基)二氯(亞苯基甲基)-(三環(huán)己基膦)釕，1.18，(Gmbbs催化劑，第二代)存在下回流以關(guān)環(huán)易位(RCM)反應(yīng)合成化合物1.19。使用10wt.M(干重)活性碳載鈀對1.19氫化得到1.20和1.21的混合物，通過柱色譜法分離。用硼烷-二甲硫復(fù)合物對1.20進(jìn)行還原，得到目標(biāo)化合物l。反應(yīng)路線11.7bEtjN,THFN=oo>=o1o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>化合物2A-2F的合成如反應(yīng)路線2所示?；衔?.2與叔丁基二甲基氯硅垸2.1反應(yīng)，得到化合物2.2。用仲丁基鋰處理在-78'C下的2.2的乙醚溶液，然后添加二氧化碳?xì)?，得到羧酸衍生?.3。發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)是高度區(qū)域和立體特異性的。2.3與甘氨酸甲酯鹽酸鹽2.4的肽式偶聯(lián)得到2.5。2.5向2.6的轉(zhuǎn)化分兩步進(jìn)行g(shù)卩(a)在酸性條件下使2.5的Boc和TBDMS保護(hù)基斷裂；(b)在甲醇中在三乙胺的存在下環(huán)化。用硼垸-二甲硫復(fù)合物對內(nèi)酰胺2.6進(jìn)行還原得到化合物2.7。2.7與苯基乙酰氯2.8在三乙胺的存在下縮合得到化合物2A。使用硼烷-二甲硫復(fù)合物對化合物2A進(jìn)行還原，得到化合物2B。2.7與苯酰氯2.9縮合，得到化合物2C。使用硼垸-二甲硫復(fù)合物對化合物2C進(jìn)行還原，得到化合物2D?；衔?.7與二碳酸二叔丁基酯1.2縮合，得到化合物2.10，其與芐基溴1.4在碳酸鉀的存在下反應(yīng)得到化合物2.11。使用氯化氫在二氧雜環(huán)己烷中的無水溶液進(jìn)行2.11的Boc脫保護(hù)，然后用碳酸氫鈉飽和溶液處理，得到游離堿2.12?；衔?.12與苯磺酰氯2.13縮合，得到磺酰胺2.14。在氫化條件下除去2.14的芐基保護(hù)基，得到化合物2E?；衔?.12與苯基三氟硼酸鉀2.15在乙酸銅(II)和三乙胺的存在下縮合，得到化合物2.16。2.16的氫化得到化合物2F。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>反應(yīng)路線2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>anh,HGl/二豕雜環(huán)己sMeOH化合物3A-3F的合成如反應(yīng)路線3所示。2.3與L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽3.1的肽式偶聯(lián)得到3.2。用在二氧雜環(huán)己烷中的無水氯化氫在回流甲醇中處理3.2，然后用碳酸氫鈉飽和溶液堿的33。3.3的分子內(nèi)環(huán)化得到內(nèi)酰胺3.4。用硼垸-二甲硫復(fù)合物進(jìn)行3.4的還原，得到化合物3A?；衔?A與甲醛3.5在還原胺化條件下使用氰基硼氫化鈉作為還原劑進(jìn)行縮合，得到化合物3B。使用溴乙酸叔丁基酯3.6在碳酸鉀的存在下進(jìn)行化合物3A的烷基化，得到化合物3.7，其在酸性條件下水解得到化合物3C?；衔?A與丙烯酸叔丁基酯3.8的1，4-加成得到化合物3.9，其在酸性條件下水解得到化合物3D?；衔?A與苯甲醛3.10在還原胺化條件下使用硼垸-吡啶復(fù)合物作為還原劑進(jìn)行縮合，得到化合物3E。3E與N-苯基三氟甲磺酰亞胺3.11縮合，得到三氟甲磺酸酯3.12。使用在甲醇中的乙酸鈀(II)和l,l'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)、二甲基亞砜混合物進(jìn)行三氟甲磺酸酯3.12的鈀催化的羰基化，得到甲酯3.13，其在堿性條件下水解，得到羧酸3.14。3.14與氯化銨的肽式偶聯(lián)得到3F。3F氫化得到3G。反應(yīng)路線3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>化合物4的合成如反應(yīng)路線4所示。2.3與L-苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽4.1的肽式偶聯(lián)得到4.2。用在二氧雜環(huán)己垸中的無水氯化氫在回流甲醇中處理4.2，然后用碳酸氫鈉飽和溶液處理，得到作為游離堿的4.3。4.3環(huán)化得到4.4通過回流4.3的甲苯溶液實現(xiàn)。用硼烷-二甲硫復(fù)合物進(jìn)行4.4的還原，得到化合物4。反應(yīng)路線4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>化合物5的合成如反應(yīng)路線5所示。2.3與D-苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽5.1的肽式偶聯(lián)得到5.2。用在二氧雜環(huán)己垸中的無水氯化氫在回流甲醇中處理5.2，然后用碳酸氫鈉飽和溶液處理，得到作為游離堿的5.3。5.3環(huán)化得到5.4通過回流5.3的甲苯溶液實現(xiàn)。用硼烷-二甲硫復(fù)合物進(jìn)行5.4的還原，得到化合物5。反應(yīng)路線5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>化合物6的合成如反應(yīng)路線6所示。2.3與L-環(huán)己基苷氨酸甲酯鹽酸鹽6.1的肽式偶聯(lián)得到6.2。用在二氧雜環(huán)己烷中的無水氯化氫在回流甲醇中處理6.2，然后用碳酸氫鈉飽和溶液處理，得到作為游離堿的6.3。6.3環(huán)化得到6.4通過回流6.3的鄰二甲苯溶液實現(xiàn)。用硼烷-二甲硫復(fù)合物進(jìn)行6.4的還原，得到化合物6。反應(yīng)路線6化合物7的合成如反應(yīng)路線7所示。2.3與N-節(jié)基-0-丙氨酸乙酯的肽式偶聯(lián)，得到7.2。用在二氧雜環(huán)己烷中的無水氯化氫在乙醇中處理7.2，然后用碳酸氫鈉飽和溶液處理，得到作為游離堿的7.3。7.3環(huán)化得到7.4通過回流7.3的鄰二甲苯溶液實現(xiàn)。用硼烷-二甲硫復(fù)合物進(jìn)行7.4的還原，得到化合物7。反應(yīng)路線7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>化合物8A-8AQ的合成如反應(yīng)路線8所示。化合物2.7與醛8.1a-8.1aq在還原胺化條件下使用聚合物結(jié)合型氰基硼氫化物作為還原劑進(jìn)行縮合，分別得到化合物8A-8AQ?；衔?A-8AQ通過液相色譜法純化。反應(yīng)路線8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>在8A-8AQ合成中使用的市售的醛:8.W8.1k8.118.1m8.1n8.1o8.1p8,lqg.ir8.1aj8，lak8.1al8.1am8.1an8.1ao8.1ap化合物9A-9B的合成如反應(yīng)路線9所示。2.3與9.1的肽式偶聯(lián)得到9.2。用在二氧雜環(huán)中的無水氯化氫在己烷中處理9.2，然后用碳酸氫鈉飽和溶液處理，得到作為游離堿的9.3。9.3的分子內(nèi)環(huán)化得到內(nèi)酰胺9.4。用硼烷-二甲硫復(fù)合物進(jìn)行9.4的還原，得到化合物9.5。9.5與3-(4-羥基苯基)丙酸9.6在0-苯并三唑-l-基-N,N,N，，N'-四甲基脲四氟硼酸鏡tTBTU)的存在下進(jìn)行肽式偶聯(lián)，得到9A。9.5與N-叔丁氧羰基-7-羥基-D-l,2,3，4-四氫異喹啉-3-羧酸9.7在0-苯并三唑-l-基-N,N,N，，N，-四甲基脲四氟硼酸錯(TBTU)的存在下進(jìn)行肽式偶聯(lián)，得到9.S，其在酸性條件下轉(zhuǎn)化為9B。反應(yīng)路線9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>本發(fā)明將通過以下的具體的非限制實施例進(jìn)行說明。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可理解還存在其它的合成本發(fā)明化合物的路線。本文使用的試劑和中間體為市售的或者可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)過程制備。實施例材料所有化學(xué)品是試劑級的，購自AldrichChemicalCompany,Milwaukee,WI或LancasterSynthesis,Windham,NH，直接使用無需另外純化。一般條件薄層色譜法(TLC)在得自Analtech的硅膠6F的玻璃底板(250微米)上進(jìn)行，并且通過UV254照射和碘顯色。使用具有RediSep硅膠柱(4g，12g，40g，120g)的ISCOCombiFlash進(jìn)行快速色譜法。色譜法洗脫溶劑體系以體積比報道。所有的&NMR光譜在環(huán)境溫度在Bruker-400分光光度計上記錄。它們以S標(biāo)準(zhǔn)，相對于TMS的百萬分之一報道。使用Thermo-FinniganSurveyorHPLC和采用正或負(fù)電噴射離子化的Thermo-FinniganAQAMS獲得LC-MS數(shù)據(jù)。程序(正)溶劑A:10mM乙酸銨，pH4.5，1%乙腈；溶劑B:乙腈；柱MichromBioresourcesMagicCI8MacroBullet,檢湖U器PDA=220-300nm。梯度96%A-100%B，在3.2分鐘內(nèi)，保持100%B持續(xù)0.4分鐘。程序(負(fù))溶劑A:1mM乙酸銨，pH4.5，1%乙腈；溶劑B:乙腈；柱MichromBioresourcesMagicCI8MacroBullet,檢測器PDA入=220-300nm，梯度96%A-100%B在3.2分鐘內(nèi)，保持100%B持續(xù)0.4分鐘。實施例1制備1.3:在1小時內(nèi)，向在O"C在氮氣下的1.1(30g，146mmol)在四氫呋喃(150mL)中的攪拌的溶液中添加1.2(35g,160mmol)和三乙胺(24.45mL，175mmol)在四氫呋喃(150mL)中的溶液。溶液在室溫攪拌18小時，反應(yīng)混合物經(jīng)減壓濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯(300mL)，然后溶液用0.5M鹽酸水溶液(2x60mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，反應(yīng)混合物經(jīng)減壓濃縮，直接用于后面步驟無需另外純化。收率100%NMR(400MHz，CDC13)5:0.64(d,J=7Hz,3H),1.35(s，3H),1.47(s,9H),1.53(m,1H)，1.97(brs,1H)，2.19(dt,J=13Hz禾口5Hz，1H)，3.05(brs,1H)，3.30(brs,1H),3.82(brs，1H),4.10(brs,0.5H)，4.24(brs，0.5H),6,23(brs,1H)，6.68(m,1H)，6.78(m，2H)，7.17(t，J=8Hz1H)質(zhì)譜分析，m/zESI306(M+H+)制備1.5:向1.3(44.63g，146mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(450mL)中的攪拌的溶液中添加1.4(20.8mL，175mmol)和碳酸鉀(60.50g,438mmol)，反應(yīng)在室溫攪拌18小時，然后反應(yīng)混合物被傾入水(300mL)中，用己烷提取，合并的有機相用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，混合物經(jīng)過濾，濾液減壓濃縮，所需產(chǎn)物直接用于后面步驟無需另外純化。收率100%!HNMR(400MHz，CDC13)S:0.62(d,J=7Hz,3H),1.35(s，3H),1.46(s，9H)，1.56(m，1H),L96(brs，1H)，2.18(dt,J=13Hz禾口5Hz,1H)，3.02(brs,1H)，3.27(brs，1H)，3.82(brs,IH),4.18(brs，1H):5.05(s，2H)，6.80(m，IH)，6.86(m,2H)，7.24(t，J=8HzIH),7.32(m,IH),7.38(m,2H)，7.44(m，2H)質(zhì)譜分析，m/zESI396(M+H+)制備1.6:向1.5(57.80g，146mmol)在甲醇(300mL)中的攪拌的溶液中添加4M的氯化氫在二氧雜環(huán)己烷(200mL)中的無水溶液，反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時，然后減壓除去溶劑，殘余物與飽和碳酸氫鈉溶液(400mL)、乙酸乙酯(200mL)和二氯甲烷(200mL)攪拌4小時。分離各層，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，濾液減壓濃縮，所需產(chǎn)物用于后面步驟無需另外純化。收率96%&NMR(400MHz，CDC13)5:0.73(d，J=7Hz，3H)，1.37(s,3H)，1.56(d，J=14Hz,1H)，1.93(m,1H),2.15(dt,J=13Hz禾口5Hz，1H),2.76(d,J=12Hz，1H),3.01(dt，J=12Hz和3Hz，1H),3.09(d，J=13Hz，1H)，3.26(dd，J=13Hz和3Hz,1H)，5.06(s，2H)，6.80(m，1H)，6.88(m，2H),7.24(t,J=8Hz1H)，7.33(m，1H),7.39(m，2H),7.45(m,2H)質(zhì)譜分析，m/zESI296(M+H+)制備1.7a-b:向1.6(29.35g，99.49mmol)在甲醇(200mL)和二氯甲垸(200mL)中的攪拌的溶液中添加鎢酸鈉(1.50g,3.98mmol)在水(50mL)中的溶液，然后向其中添加過氧化氫(35mL，298.47mmol)，反應(yīng)在室溫攪拌18小時，然后混合物被傾入飽和氯化鈉溶液(500mL)，用二氯甲烷提取，合并的有機級份用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲烷/甲醇混合物)。注意1.7a和1.7b不能通過柱色譜法分離。收率68%力NMR(400MHz,CDCl3)(1.7a/1.7b)5:0.75和0.83(d,J=7Hz，3H),1.39和1.43(s，3H)，2.33(m，1H),2.58(dd，J=20Hz禾口2Hz,1H)，2.92(d,J=20Hz，1H)，3.41(dd,J=15Hz禾口3Hz,IH),3.94(d，J=15Hz，2H),5.06(s,2H),6.82-6.89,(m,3H),7.26-7.43(m,6H)質(zhì)譜分析，m/zESI310(M+H+)制備1.9:向烘箱干燥的燒瓶中添加1.7a-b(25g,80.91mmol)在無水四氫呋喃(500mL)中的溶液，溶液在氮氣氛下在冰浴中冷卻，然后向混合物滴加2M的1.8在四氫呋喃(122mL，244mmol)中的溶液，當(dāng)添加完畢后，除去冰浴，反應(yīng)在室溫攪拌1.5小時，反應(yīng)混合物被傾入飽和氯化鈉溶液(250mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(250mL)的混合物中，混合物用乙酸乙酯提取，合并的有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，混合物經(jīng)過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮，粗物質(zhì)通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己垸/乙酸乙酯混合物)。收率8%雨R(400MHz,CDC13)5:0.73(d,J=7Hz，3H)，L36(s，3H)，1.41(m，0.5H),1.58(m，0.5H),1.78(d，J=14Hz，1H),1.97(t，J=13Hz,0.5H)，2.06-2.13(brm,1.5H),2.24(m,0,5H)，2.78-2.82,(brm,2H)，3.08(d，J=10Hz0.5H),3.18(d，J=11Hz，0.5H)，3.65(t，J，=6Hz,0.5H)，5.05(s，2H),5.08-5.17(m，2H),5.88(m,1H)，6.13(brs,1H)，6.79(d,J=8Hz，1H),6.84(brd，J=7Hz,2H),7.23(t，J=8Hz，1H),7.33-7.45(m,5H)質(zhì)譜分析，m/zESI352(M+H+)制備1.13:向1.9(1.62g，4.62mmol)在乙酸/水(l:l，30mL)中的溶液中添加鋅粉(1.50g,23.08mmol)，反應(yīng)混合物經(jīng)超聲處理2小時，然后反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液堿化，水相用乙酸乙酯提取，有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，所需產(chǎn)物直接用于后面步驟無需另外純化。收率92%&麗R(400MHz，CDC13)5:0.67(d,J=7Hz，3H),1.36(s，3H)，1.58(d,J=13Hz，1H)，1.74(t，J=12Hz，2H)，1.89(m，1H)，2.22(m,2H)，2.76(d,J=13Hz，1H),2.94(m，1H)，3.29(dd，J=13Hz和3Hz,1H)，5.04(s,2H)，5.12(m，2H),5.86(m，1H)，6.79(d,J=7Hz,1H)，6.89(m,2H)，7.23(t，J=8Hz，1H)，7.3l(t，J=8Hz，1H)，7.35(t,J=7Hz，2H)，7.44(t，J=13Hz，2H)質(zhì)譜分析，m/zESI336(M+H+)制備1.15:在氮氣氛下，向1.13(1.5g，4.48mmol)在乙腈(20mL)中的攪拌的溶液中順序地添加二異丙基乙胺(2.3mL,13.44mmol)，1.14(0.81g，5.37mmol)和O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基四氟硼酸脲鏡(TBTU)(2.16g，6.72mmol)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時，被傾入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯提取，有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，粗物質(zhì)通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己垸/乙酸乙酯混合物)。收率26%NMR(400MHz,CDC13)5:0.40(d，J=7Hz,3H)，1.39(s，1H),1.44(s，3H)，1.93(m，1H),2.08(m,1H),2.46(m，2H),2.92(dd，J=11Hz禾口3Hz,1H),3.40(dd，J=15Hz禾口7Hz，1H),4.58(m，1H)，5.06(s，2H)，5.17(m,2H)，5.92(m，1H),6.81(dd,J=8Hz禾[]3Hz,1H)，6.87(m,2H),7.22(t,J=8Hz，1H),7.33(t，J=7Hz,1H),7.38(t，J=7Hz，2H),7.44(d，J=7Hz，2H),7.52(t，J=8Hz，2H),7.65(t,J=8Hz，1H),7.99(d，J=7Hz,2H)質(zhì)譜分析，m/zESI468(M+H+)制備1.17:在氮氣氛下，向甲基溴化鱗(0.83g，2.31mmol)在無水四氫呋喃(10mL)中的的懸浮液中一次性添加叔丁醇鉀(0.29g,2.55mmol)，淺黃色混合物在室溫攪拌30分鐘，得到1.16，將1.16的溶液轉(zhuǎn)移到1.15(0.54g，1.16mmol)在無水苯(10mL)中的溶液，反應(yīng)混合物然后加熱回流2小時并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率71%力NMR(400MHz，CDC13)5:0.34(brs，3H)，1.34(s,3H)，1.73匿1.84(m:2H),l'99(d，J=14Hz，1H)，2.38-2.43(m,2H),2.78(t,J=13Hz,1H),3.65(brs，1H)，4.55(brs，1H)，5.04(s，2H)，5.07(m，2H)，5.37(s，1H),5.71(s,1H)，5.84(brs，1H)，6.79(dd,J=8Hz和2Hz，1H),6.86(s，2H),7.20(t,J=8Hz，1H)，7.31-7.38(m，6H)，7.42(d，J=13Hz,2H),7.48(d，J=8Hz，2H)質(zhì)譜分析，m/zESI466(M+H+)制備1.19:1.17(0.38g，0.82mmol)在無水二氯甲烷(20mL)中的溶液充氮氣20分鐘，向反應(yīng)混合物添加第二代Gmbbs催化劑1.18(0.035g，0.04mmol)，其然后加熱回流2小時，混合物然后減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己垸/乙酸乙酯混合物)。收率95%力NMR(400MHz,CDC13)5:0.72(d,J=7Hz，3H)，1.41(s，3H)，1.56(s,1H)，1.83(dd，J=13Hz禾口3Hz,1H),2.18(m，2H)，2.49(m,1H),2.61(t，J=6Hz,0.6H)，2.65(t，J=6Hz,0.4H),3.32(dd，J=14Hz禾P3Hz，1H),3.89(m,1H)，4.30(dd,J=14Hz和2Hz,1H)，5.07(s,2H)，6.62(dd，J=6Hz禾口2Hz,1H),6.83(dd,J=8Hz和2Hz,1H)，6.91(m，2H)，7.26-7.35(m，5H)，7.38-7.47(m，5H)質(zhì)譜分析，m/zESI438(M+H+).制備1.20:向1.19(0.34g,0.77mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加10%鈀碳(0.02g)，混合物在室溫在氫氣氛下攪拌16小時，混合物然后通過硅藻土過濾，硅藻土用乙醇洗滌，濾液減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己垸/乙酸乙酯混合物)。收率15%1HNMR(400MHz，CD3OD)S:0.64(d，J=7Hz,3H)，1.47(s，3H),1.80(d，J=13Hz,2H)，2.18(m，3H)，3.28(dd，J=13Hz和3Hz，1H)，3.33(s，2H),3.67(dd，J=10Hz和5Hz，1H)，3.92(m，1H)，4.54(dd，J=13Hz和3Hz，1H)，6.63(dd,J=7Hz和2Hz，1H),6.77(s,1H)，6.8l(d，J=8Hz,1H)，7.16(t，J=8Hz，1H),7.23(m，3H),7.32(t，J=8Hz，2H)質(zhì)譜分析,m/zESI350(M+H+).制備1:向1.20(0.04g，0.11mmol)在無水四氫呋喃(10mL)中的溶液中添加硼垸-二甲硫醚復(fù)合物(2M的四氫呋喃溶液，0.11mL，0.22mmol)，反應(yīng)混合物在氮氣氛下加熱回流16小時，混合物然后冷卻到0。C，并添加甲醇(IOmL)，反應(yīng)混合物在0。C攪拌1小時，然后向混合物添加2M的氯化氫在乙醚(IOmL)中的溶液，其加熱回流l小時，混合物經(jīng)減壓濃縮，殘余物聚集在甲醇(IOmL)中，溶液經(jīng)減壓濃縮，該過程重復(fù)5次，殘余物然后用1N氫氧化鈉水溶液(5mL)堿化，混合物用CH2Cl2/MeOH(9:l)(100mL)提取，有機提取物被收集，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，混合物經(jīng)過濾，濾液減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率78%^雇R(400MHz，CD3OD)S:0.79(d，J=7Hz,3H)，1.38(s，3H),1.57(m，1H)1.67(m，2H)，1.83(m，1H),1.98(m，2H)，2.09(m,1H)，2.33(m，1H)，2.42(m,1H)，2.68(d,J=7Hz,1H),2.92(m，3H),6.59(dd,J=8Hz和2Hz,1H),6.73(m,1H)，6.77(d，J=7Hz,1H)，7.11(t，J=8Hz,1H),7.19(m，1H),7.27(m，4H)質(zhì)譜分析，m/zESI336(M+H+)。實施例2A制備2.2:向1.2(72.69g,238mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液中添加咪唑(43.13g，309mmol)，N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(2.9g，23.8mmol)和2.1(43.13g，286mmol)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時，反應(yīng)混合物然后被傾入水，用己垸提取，合并的有機提取物用水和鹽水溶液連續(xù)洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率86%&NMR(400MHz，CDC13)S:0.18(s,6H)，0.62(d，J=6Hz，3H)，0.98(s，9H)，1.26(s,1H),1.34(s，3H)，1.46(s,9H)，1.96(m，1H),2.17(m,1H)，3.03(m，1H)，3.30(m,1H),3.79(m,0.6H),3.88(m，0.4H)，4.06(m,0.5H)，4.23(m，0.5H),6.67(dd，J=8Hz和2Hz,1H),6.73(s,1H)，6.84(d，J=7Hz，1H)，7.16(t,J=8Hz，1H)質(zhì)譜分析，m/zESI420(M+H+)制備2.3:在氮氣氛下向烘箱干燥的燒瓶中添加2.2(5.73g，13.64mmol)和N，N，N'，N'-四甲基乙二胺(TMEDA)在乙醚(30mL)中的溶液。溶液被冷卻到-78。C，在30分鐘內(nèi)滴加叔丁基鋰(1.4M，在環(huán)己垸中，14.6mL,20.46mmol)，在-78。C攪拌4.5小時后，使二氧化碳鼓泡通過溶液，反應(yīng)混合物被回溫到室溫過夜，混合物被傾入飽和氯化鈉溶液，水層用乙醚提取一次，醚提取物用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲垸/甲醇/乙酸混合物)。收率73%'HNMR(400MHz，CDC13)S:0.19(s,6H),0.69(d,J=7Hz,3H),0.98(s，9H)，1.37(s,3H)，1.46(s，9H),2.01(dd,J=14Hz禾口6Hz，2H)，2.40(t，J=12Hz,1H)，3.37(dd,J=14Hz禾口8Hz,1H),3.74(m，1H)，4.30(dd,J=11Hz禾口6Hz，1H)，6.67(dd,J=8Hz和2Hz,1H),6.77(s，1H),6.88(d,J=7Hz,1H),7.14(t,J=8Hz，1H)質(zhì)譜分析，m/zESI464(M+H+)制備2.5:在氮氣氛下，向2.3(1g，2.16mmol)在乙腈(10mL)中的攪拌的溶液中順序地添加二異丙基乙胺(l.llmL，8.64mmol)，2.4(0.325g，2.59mmol)和O-苯并三唑-l-基-N，N,N，,N，-四甲基四氟硼酸脲錯(TBTU)(1.04g，3.24mmo1)，反應(yīng)在室溫攪拌過夜，被傾入飽和氯化鈉溶液中，用乙酸乙酯提取，有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率95%&NMR(400MHz，CDC13)5:0.18(s，6H),0.53(d,J=6Hz3H),0.98(s，9H),1.35(s，3H),1.48(s,9H)，2.39(t,J=13Hz，1H),3.04(dd,J=14Hz和9Hz,1H)，3.76(s，3H)，3.89(dd，J=14Hz和6Hz，1H)，4.05(dd，J=10Hz和5Hz，2H)，4.35(dd，J=11Hz禾口6Hz，1H)，6.60(brs,1H)，6.67(dd，J=8Hz禾卩2Hz,1H)，6.76(t,J=2Hz,1H):6.87(dd，J=8Hz禾口1Hz,1H)，7.14(t，J=8Hz,3H)質(zhì)譜分析，m/zESI535(M+H+)制備2.6:向2.5(1.55g,2.90mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加4M的氯化氫在二氧雜環(huán)己垸(2.2mL，8.8mmol)中的無水溶液，混合物加熱回流2小時，然后添加三乙胺(3.51g,34.8mmo1)，混合物加熱回流60小時，反應(yīng)混合物經(jīng)減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液二氯甲垸/甲醇極性漸增的混合物)。收率100%力NMR(400MHz，CDC13)S:0.64(d，J=6Hz，3H)，1.43(s，3H)，1.59(s，1H),2.16(m，1H)，2.22(t,J=13Hz，1H),2.37(m，1H),3.16(dd，J=14Hz和3Hz，1H),3.49(s，1H),4.23(dd，J=14Hz禾口3Hz,1H)，4.50(dd,J=14Hz和3Hz，1H)，6.26(brs，1H),6.70(m，2H)，6.81(d，J=8Hz,1H)，7.20(t,J=8Hz，1H)質(zhì)譜分析，m/zESI287(M-H+)。制備2.7:向2.6(0.98g,3.4mmol)在無水四氫呋喃(100mL)中的溶液中添加硼垸-二甲硫醚復(fù)合物(2M的四氫呋喃溶液，5.8mL，13.6mmol)，反應(yīng)在氮氣氛下加熱回流16小時，然后混合物被冷卻到0。C，向反應(yīng)混合物添加甲醇(20mL)，其在0。C攪拌1小時，然后向反應(yīng)混合物添加2M的氯化氫在乙醚(20mL)中的無水溶液，其加熱回流l小時，冷卻后，向混合物添加氫氧化銨水溶液(5mL)，其在室溫攪拌10分鐘，混合物經(jīng)減壓濃縮，將殘余物溶于甲醇(20mL)并減壓濃縮，該過程重復(fù)3次。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率73%NMR(400MHz,CDC13)S:0.79(d,J=8Hz,3H)，1.36(s,3H),1.46(d,J=12Hz，1H)，1.95(t，J=12Hz，1H)，2.03(brs，1H),2.17(dt，J=11Hz和7Hz，1H)，2.25(t,J=11Hz，1H)，2,52(dd,J=11Hz和2Hz，1H)，2.74(m，3H),3.02(m,3H)，6,60(s,1H)，6.63(dd，J=9Hz禾卩1Hz，1H),6.78(d，J=9Hz，1H)，7.19(t，J=8Hz，1H)質(zhì)譜分析，m/zESI261(M+H+).制備2A:2.7(0.1g，0.38mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液順序地用三乙胺(0.115g,1.14mmol)禾卩2.8(0.13g，0.84mmol)處理，混合物在室溫攪拌2小時，向混合物添加1N氫氧化鈉水溶液(5mL)，其在室溫攪拌另外12小時，混合物被傾入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯提取，有機提取物用水，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇極性漸增的混合物)。收率96%!HNMR(400MHz,CD3OD),S:0.72(d，J=7Hz，1H)，0.75(d,J=7Hz,2H)，1.13(s,1.5H),1.30(s，1.5H),1.55(d，J=14Hz，0.5H),1.79(m，1H),1.89(d，J=11Hz，0.5H)，1.98(m,1.4H)，2.04(m，1H),2.19(m,0.6H),2.53(m,2H)，2.65(m,1.7H),2.86(m,1.3H)，3.78(d，J=15Hz，1.5H)，3.86(d，J=15Hz,1H),3.96(dd，J=13Hz禾口2Hz，0.5H),4.43(dt，J=13Hz禾口2Hz，0.5H)，4.49(dd，J=13Hz禾口2Hz，0,5H),6.57(d，J=8Hz，1H)，6,65(s,1H),6.70(s,1H)，6.74(d,J=8Hz,1H)，7.09(m，1H),7.25(m,1H)，7.32(m，3H)質(zhì)譜分析，m/zESI379(M+H+)實施例2B制備2B:向2A(0.1g,0.26mmol)在無水四氫呋喃(10mL)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚復(fù)合物(2M的四氫呋喃溶液，0.4mL，0.8mmol)，反應(yīng)在氮氣氛下加熱回流16小時，混合物然后冷卻到0。C，向反應(yīng)混合物添加甲醇(5mL)，其在0。C攪拌1小時，然后向反應(yīng)混合物添加2M的氯化氫在乙醚(2.5mL)中的無水溶液，其然后加熱回流l小時，混合物被冷卻到室溫，向混合物添加氫氧化銨水溶液(2.5mL)，其在室溫攪拌IO分鐘，混合物經(jīng)減壓濃縮，將殘余物溶于甲醇，溶液經(jīng)減壓濃縮，該過程重復(fù)3次。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率42%NMR(400MHz，CD3OD)S:0.76(d，J=7Hz，3H)，1.36(s，3H)，1.53(d,J=13Hz,1H),1.65(m,0.5H),1.93(t，J=13Hz,1H)，1.98(m，0.5H),2.07(m，1H),2.16(t，J=11Hz，1H)，2.44(m,2H)，2.61(d，J=12Hz,1H)，2.71(m，2H)，2.79(d,J=10Hz,1H)，2.87(m，2H),3.00(d，J=9Hz,1H)，3.05(d，J=9Hz,1H)，3.58(m,1H),6.58(dd,J=7Hz禾卩2Hz,1H),6.70(s，1H)，6.74(d，J=8Hz，1H),7.10(t，J=8Hz,1H),7.19(m，1H)，7.24(m,2H),7.28(m,2H)質(zhì)譜分析，m/zESI365(M+H+)實施例2C制備2C:2.7(0.1g,0.38mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液用三乙胺(0.115g:1.14mmol)和2.9(0.12g,0.84mmol)處理，混合物在室溫攪拌3小時，向混合物添加1N氫氧化鈉水溶液(5mL)，其在室溫攪拌另外12小時，混合物被傾入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯提取，有機提取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率57%NMR(400MHz,CD3OD),S:0.78(brs，3H)，1.29(brs,1.5H)，1.37(brs,1.5H),1.63(m，0.5H),1.82(m，0.5H),1.99(m,0.5H)，2.06(brs,1H)，2.25隱2.35(m，1.4H),2.38(m，0.6H),2.61(m，1H)，2.70(m，1H),2.79(dd，J=12Hz和2Hz,1H),2.86(m，0,5H),3.06(m，1H),3.37(m，1H)，3.59(m,1H),4.60(m，1H)，6.58(m,1H)，6.67(m,1H)，6.77(m,1H)，7.11(m,1H)，7.44(m,2H),7.48(m，3H)質(zhì)譜分析，m/zESI365(M+H+)實施例2D制備2D:向2C(0.07g，0.19mmol)在無水四氫呋喃(10mL)中的溶液中添加硼院-二甲硫醚復(fù)合物(2M的四氫呋喃溶液，0.3mL,0.6mmol)，反應(yīng)在氮氣氛下加熱回流16小時，混合物然后冷卻到0。C，向反應(yīng)混合物添加甲醇(5mL)，其在0。C攪拌1小時，然后向反應(yīng)混合物添加2M的氯化氫在乙醚(2.5mL)中的無水溶液，然后其加熱回流l小時，混合物被冷卻到室溫，向混合物添加氫氧化銨水溶液(2.5mL)，其在室溫攪拌10分鐘，混合物經(jīng)減壓濃縮，將殘余物溶于甲醇，溶液經(jīng)減壓濃縮，該過程重復(fù)3次。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率100%&NMR(400MHz，CD3OD)S:0.73(d，J=7Hz,3H),1.32(s，3H),1.41(d，J=13Hz，1H),1.65(m,1H)，1.84(m，2H)，2.00(m，1H)，2.33(m，1H)，2.43(t，J=11Hz,1H)，2.56(dd,J=11Hz禾卩2Hz,1H),2.70(m，1H),2.74(m，1H),2.82(dd,J=8Hz禾口2Hz,1H)，3.56(m,2H)，3.58(m,1H)，6.56(dd，J=8Hz禾口2Hz,1H)，6.68(m,1H)，6.72(d，J=8Hz，1H),7.08(t，J=8Hz,1H)，7.27(m，1H),7.34(m，4H)質(zhì)譜分析，m/zESI351(M+H+)實施例2E制備2.10:在氮氣下，在(TC,向2.7(1g，3.85mmol)在四氫呋喃(20mL)中的攪拌的溶液中添加三乙胺(2.14mL,15.40mmol)和1.2(1.84g,8.46mmol)，溶液在室溫攪拌18小時，混合物經(jīng)減壓濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯(20mL)，溶液然后用0.5M鹽酸水溶液(2x25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，混合物經(jīng)過濾，殘余物減壓濃縮，粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率74%NMR(400MHz,CDC13)S:0.73(d,J=7Hz，3H),1.35(s，3H),1.48(s,9H),1.52(s,1H),1.66(s,1H)，1.97(m,2H),2.19(dt，J=12Hz和4Hz,1H),2.26(m，1H)，2.56(dd，J=12Hz和2Hz，1H)，2.68(m，3H)，3.02(brs,1H)，4.00(brs，1H)，6.64(dd，J=8Hz和2Hz，1H),6.74(t,J=2Hz，1H),6.80(d，J=8Hz1H)，7.17(t，J=8Hz1H)質(zhì)譜分析，m/zESI361(M+H+)制備2.11:向2.10(1.03g，2.86mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(lOmL)中的攪拌的溶液中添加1.4(0.41mL，3.43mmol)和碳酸鉀(1.18g，8.58mmol)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時，反應(yīng)混合物然后被傾入水(20mL)，用己垸提取，合并的有機相用水，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，混合物經(jīng)過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮，所需產(chǎn)物用于后面步驟無需另外純化。收率99%&NMR(400MHz,CDC13)S:0.75(d,J=7Hz，3H)，133(s，3H)，1.48(s，10H),1.51(s,1H),1.60(s,1H),1.87(t，J=12Hz，1H)，2.01(m，1H)，2.18(m,1H)，2.52(dd，J=11Hz禾口2Hz，2H)，2.67(m，2H)，2.96(brs,1H),3.98(brs，1H)，5.05(s，2H)，6.81(dd，J=8Hz禾口2Hz，1H),6.89(m，2H)，7.23(d，J=9Hz1H),7.34(m,1H)，7.39(t,J=8Hz,2H)7.45(d，J=9Hz,2H)質(zhì)譜分析，m/zESI451(M+H+)制備2.12:向2.11(1.27g，2.82mmol)在甲醇(10mL)中的攪拌的溶液中添加2M的氯化氫在乙醚(6mL)中的無水溶液，反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時，混合物經(jīng)減壓濃縮，向殘余物添加飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，得到的混合物在室溫攪拌1小時，分離各層，有機層用鹽水洗漆，用硫酸鈉干燥，混合物經(jīng)過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮，所需產(chǎn)物直接用于后面步驟無需另外純化。收率100%&NMR(400MHz，CDC13)5:0.75(d，J=7Hz，3H)，1.34(s，3H)，1.45(d，J=13Hz,1H)，1.88(t,J=12Hz,1H)，2.00(m,1H),2.27(m,2H)，2.48(dd,J=12Hz禾口2Hz,1H),2.60(t,J=11Hz，1H),2.70(m，2H),2.94(m，2H),2.99(m，2H)，5.05(s，2H)，6.79(dd,J=9Hz和2Hz,1H),6.87(m,2H),7.23(t,J=8Hz1H),7.32(m，1H),7.38(t，J=8Hz，2H)，7.44(m,2H)質(zhì)譜分析，m/zESI351(M+H+)制備2.14:向2.12(0.5g，1.43mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.6mL,4.26mmol)和2.13(0.22mL,1.72mmol)，混合物在室溫攪拌2小時，混合物被傾入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯提取，有機提取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率70%^NMR(400MHz，CDC13)，S:0.64(d，J=7Hz，3H)，1.33(s,3H),1.49(dd，J=12Hz和2Hz，1H)，1.78(t，J=12Hz，1H)，1.99(m，1H)，2.09(t，J=11Hz，1H)，2.39(m，1H),2.48(m,3H)，2.71(m，2H),3.60(dt,J=11Hz禾口2Hz，1H)，3.69(dt，J=8Hz和2Hz，1H)，5.04(s，2H),6.78(m,1H)，6.82(m,2H)，7.22(t,J=8Hz,1H),7.34(m,1H),7.39(t,J=8Hz，2H)，7.45(d,J=8Hz，2H)，7.56(m，2H)，7.61(m,1H)，7.78(d，J=8Hz，1H)質(zhì)譜分析，m/zESI491(M+H+)制備2E:向2.14(0.52g，1.06mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加10%鈀碳(0.05g)，混合物在室溫在氫氣氛下攪拌16小時，混合物然后通過硅藻土過濾，硅藻土用乙醇洗滌，濾液經(jīng)減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率85%HNMR(400MHz,CD3OD)S:0.65(d，J=7Hz,3H)，1.31(s，3H),1.52(d,J=12Hz，1H)，1.77(t,J=12Hz，1H)，2.00(m,1H)，2.10(t，J=11Hz，1H),2.30(dt，J=11Hz禾卩3Hz，1H),2.37(m，1H)，2.43(dd，J=12Hz禾口3Hz，1H)，2.52(m,2H)，3.60(d，J=11Hz，1H)，3.65(d，J=11Hz，1H)，6.57(dd,J=8Hz和3Hz，1H),6.67(s，1H)，6.70(d,J=7Hz,1H)，7.08(t,J=8Hz,1H)，7.63(m，2H)，7,68(m，1H)，7.79(d，J=8Hz,2H)質(zhì)譜分析，m/zESI401(M+H+).實施例2F制備2.16:向2.12(0.5g,1.43mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加2.15(0.5g,2.71mmol)，三乙胺(0.4mL，2.86mmol)和乙酸銅(0.2g,1.43mmol)，混合物在室溫攪拌2天，混合物被傾入水，用二氯甲垸提取，有機提取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率30%HNMR(400MHz，CDC13)，S:O78(d，J=7Hz,3H)，1.37(s,3H)，1.55(t,J=12Hz,1H)，2.02(m,2H)，2.44(m,IH),2.49(m，1H):2.60(t，J=12Hz，1H)，2.75(dd，J=11Hz和3Hz，1H)，2.81(dd，J=11Hz和3Hz，IH),2.94(dt，J=12Hz和3Hz，IH),3.51(dd，J=11Hz和2Hz，IH)，3.57(d,J=11Hz，IH)，5.06(s,2H),6.81(dd,J=8Hz禾口2Hz,IH),6.85(d,J=8Hz，IH)，6.88(d，J=5Hz，IH)，6.91(s，2H),6.96(d，J=7Hz,2H)，7.28(m，2H)，7.33(d，J=7Hz,IH)，7.39(t,J=8Hz，2H)，7.46(d,J=7Hz，2H)質(zhì)譜分析，m/zESI427(M+H+)制備2F:向2.16(0.18g，0.42mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加10%鈀碳(0.02g)，混合物在室溫在氫氣氛下攪拌16小時，混合物然后通過硅藻土過濾，硅藻土用乙醇洗滌，濾液減壓蒸發(fā)，粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率50%NMR(400MHz,CD3OD)5:0.79(d，J=7Hz，3H)，1.37(s，3H)，1.61(d，J=12Hz，1H)，1.99(t,J=12Hz，1H)，2.08(m，1H)，2.44(dt，J=11Hz禾口2Hz，1H)，2.54(m，2H)，2.63(dd,J=11Hz禾口2Hz,1H)，2.77(dd，J=12Hz禾口3Hz,1H)，2.84(m，1H)，2.90(m,1H)，3.55(t，J=11Hz，2H)，6.58(dd，J=8Hz和2Hz,1H),6.74(m，1H)，6.77(d,J=8Hz,1H),6.83(t,J=7Hz，1H)，6.99(d，J=8Hz，2H),7.11(t,J-8Hz,1H)，7.23(t,J=8Hz,2H)質(zhì)譜分析，m/zESI337(M+H+).實施例3A制備3.2:在氮氣氛下，向2.3(2g，4.32mmol)在乙腈(20mL)中的攪拌的溶液中順序地添加二異丙基乙胺(3mL，17.28mmol)，3.1(1.04g，5.18mmol)和O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基四氟硼酸脲镎(TBTU)(2.08g,6.48mmo1)，反應(yīng)在室溫攪拌過夜，被傾入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯提取，有機提取物用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己垸/乙酸乙酯混合物)。收率82%iHNMR(400MHz，CDCl3)5:0.18(s,6H)，0.54(d,J=6Hz,3H)，0.98(s，9H),1.34(s，3H),1.38(s，9H)，2.03(m,2H)，2.40(t，J=13Hz，1H)，3.03(dd，J=13Hz禾口8Hz，1H)，3.74(s，3H),3.92(dd，J=11Hz和8Hz,1H)，4.33(dd，J=12Hz和6Hz，1H),5.59(d,J=7Hz，1H)，6.68(dd,J=8Hz禾口2Hz,1H)，6.75(t，J=2Hz，1H)，6.87(d,J=8Hz，1H)，7.14(t，J=8Hz，2H),7.33(m,1H)，7.35(m，4H)質(zhì)譜分析，m/zESI61l(M+H+)制備3.3:向3.2(2.16g,3.54mmol)在甲醇(75mL)中的溶液中添加4M的無水氯化氫在二氧雜環(huán)己烷(3.8mL，14.4mmol)中的溶液，混合物加熱回流2小時，混合物經(jīng)減壓濃縮，將殘余物聚集在乙酸乙酯(75mL)中，向混合物添加飽和的碳酸氫鈉溶液，其在室溫攪拌2小時，分離各層，有機層用水，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用己垸洗滌，并用于后面步驟無需另外純化。收率95%^顧R(400MHz,CDC13)5:0.73(d，J=7Hz，3H)，1.28(s，4H)，1.92(m，1H)，2.03(m，1H)，2.81(dd，J=12Hz和2Hz,1H),3.29(dd，J=12Hz禾口3Hz,1H),3.61(dd,J=11Hz和4Hz，1H)，3.74(s，3H),5.63(d,J=13Hz,1H)，6.64(dd，J=8Hz和2Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.79(d，J=7Hz，1H),7.15(t,J=8Hz,1H),7.38(m，5H)，7.92(d，J=7Hz,1H)質(zhì)譜分析，m/zESI397(M+H+)制備3.4:3.3(1.33g,3.36mmol)在甲苯(200mL)中的溶液加熱回流60小時，混合物經(jīng)減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲烷/甲醇混合物)。收率47%&NMR(400MHz，CDC13)S:0.64(d，J=7Hz,3H)，1.39(s,3H)，2.11(m，1H),2.26(t，J=13Hz,1H)，2.43(dd，J=14Hz禾口2Hz，1H),3.12(dd，J=14Hz禾卩3Hz,1H)，4,35(dd,J=12Hz和3Hz，1H),4.41(dd，J=14Hz禾口2Hz，1H)，5.16(s，1H)，6.51(s，1H)，6.67(dd，J=8Hz禾卩2Hz，1H)，6.73(s,1H),6.79(d,J=8Hz,2H)，7.19(t,J=8Hz，1H),7.39(m,5H)質(zhì)譜分析，m/zESI363(M-H+)制備3A:向3.4(0.57g，1.57mmol)在無水四氫呋喃(10mL)中的溶液中添加硼垸-二甲硫醚復(fù)合物(2M的四氫呋喃溶液，4.7mL,9.4mmol)，反應(yīng)在氮氣氛下加熱回流16小時，混合物然后冷卻到0。C，向反應(yīng)混合物添加甲醇(20mL)，其在0。C攪拌1小時，然后向反應(yīng)添加2M的氯化氫在乙醚(5mL)中的無水溶液，其加熱回流l小時，冷卻到室溫后，向混合物添加氫氧化銨水溶液(5mL)，其在室溫攪拌10分鐘，混合物經(jīng)減壓濃縮，將殘余物溶于甲醇并減壓濃縮，該過程重復(fù)3次。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲院/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率69%&NMR(400MHz，CD3OD)S:0.79(d，J=7Hz,3H),1.38(s,3H)，1.57(d，J=13Hz,1H)，1.95(t,J=12Hz,1H)，2.06(m，1H),2.30(t，J=13Hz,1H)，2.49(t，J=11Hz，1H)，2.57(dd，J=12Hz禾卩2Hz:1H)，2.81(m，3H)，3.06(dd，J=13Hz和2Hz，1H),4.04(dd,J=11Hz和3Hz，1H)，6.59(dd，J=8Hz和2Hz，1H),6.72(t,J=2Hz，1H)，6.76(d,J=7Hz，1H)，7.11(t,J=8Hz，1H),7.30(m,1H)，7.36(t，J=7Hz，2H)，7.41(d,J=7Hz，2H)質(zhì)譜分析，m/zESI337(M+H+)實施例3B制備3B:向3A(0.1g,0.30mmol)在四氫呋喃(5mL)和乙醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.067g，0.66mmol)禾卩3.5(0.05mL,0.60mmol)，10分鐘后，向混合物添加氰基硼氫化鈉(0.03g，0.36mmo1)，其在室溫攪拌60小時，混合物經(jīng)減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率76%&NMR(400MHz，CD3OD)5:0.77(d,J=7Hz，3H)，1.37(s，3H)，1.57(d，J=13Hz，1H),1.96(t,J=13Hz，1H)，2.07(s,4H),2.24(t，J=11Hz,1H)，2.32(t,J=11Hz，1H)，2.55(m,1H)，2.66(m，2H)，2.74(m，1H)，2.92(d,J=10Hz，IH)，3.24(d，J=9Hz，1H)，6.58(dd,J=8Hz禾卩2Hz,1H),6.72(t,J=2Hz，IH)，6.76(d，J=8Hz，1H),7.11(t,J=8Hz,IH)，7'29(m，IH)，7'36(m，4H)質(zhì)譜分析，m/zESI351(M+H+)實施例3C制備3.7:向3A(0.2g，0.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(lOmL)中的溶液中添加3.6(0.13mL,0.89mmol)和碳酸鉀(0.25g,1.80mmol)，反應(yīng)在室溫攪拌3小時，被傾入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯提取，有機提取物用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己垸/乙酸乙酯混合物)。收率49%}HNMR(400MHz,CDC13),S:0.77(d，J=7Hz，3H),1.26(brs,2H)，1.37(s,3H),1.42(s,9H),2.00(t，J=12Hz，1H)，2攀31(t,J=11Hz，1H),2.47(m，IH)，2.62(m，IH)，2.70(m,2H),2.79(d,J=16Hz，1H),3.06(dd，J=11Hz禾口3Hz，1H),3.18(d，J=16Hz,1H)，3.71(dd,J=11Hz和3Hz，IH)，4.98(m,IH),6.64(dd，J=8Hz和2Hz,1H),6.76(s，IH),6.84(d,J=8Hz,IH),7.18(t，J=8Hz，IH),7.26(m,1H)，7.33(m，2H)，7.41(d,J=7Hz，IH)質(zhì)譜分析，m/zESI451(M+H+)制備3C:3.7(0.13g，0.29mmol)在二氧雜環(huán)己烷(5mL)和水(5mL)中的溶液與1M的氯化氫在乙醚(lmL,lmmol)中的無水溶液攪拌，反應(yīng)混合物在室溫攪拌2天并減壓濃縮，殘余物與乙腈研磨，沉淀物通過過濾被收集并進(jìn)一步用乙腈(3mL)洗滌。收率67%&NMR(400MHz,CD3OD)，5:O.卯(d，J=7Hz，3H)，1.56(s，3H)，2.06(d，J=14Hz，1H),2.35(t，J=14Hz，1H)，2.45(dd，J=14Hz禾卩2Hz，1H)，3.41(dd,J=13Hz和2Hz，1H)，3.59(d,J=13Hz,1H),3.71(dd,J=13Hz和4Hz，1H),3.80(m，4H)，3.94(t,J=12Hz,1H),4.25(m,1H),5.14(dd，J=12Hz和3Hz，1H)，6.67(dd,J=8Hz禾口2Hz,1H),6.74(s,1H),6.79(d，J=8Hz，1H),7.17(t，J=8Hz，1H),7.51(m，3H)，7.63(m,2H)質(zhì)譜分析，m/zESI395(M+H十)實施例3D制備3.9:向3A(0.2g,0.60mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加3.8(0.13mL，0.89mmol)和三乙胺(0.25mL,1.80mmol)，反應(yīng)加熱回流18小時，然后減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率62%&NMR(糊MHz，CDC13)，5:0.71(d，J=7Hz，3H)，1.37(s,3H)，1.42(s，9H),1.53(d，J=13Hz，IH)，1.97(m，IH)，2.1l(t，J=12Hz,IH)，2.30(m，5H)，2.54(t，J=13Hz,2H)，2.66(dd,J=11Hz和3Hz，1H),2.74(dd，J=12Hz和3Hz，1H),2.85(m，1H),3.07(dd,J=11Hz禾口2Hz，1H),3.48(dd，J=11Hz和3Hz，1H)，6.66(dd，J=8Hz禾口2Hz,IH)，6.80(d，J=2Hz,2H)，7.17(t，J=8Hz,IH)，7'31(m，5H)質(zhì)譜分析，m/zESI465(M+H+)制備3D:3.9(0.17g,0.37mmol)在二氧雜環(huán)己垸(5mL)和水(5mL)中的溶液與1M的氯化氫在乙醚(lmL,lmmol)中的無水溶液攪拌，反應(yīng)混合物在室溫攪拌2天并減壓濃縮，殘余物與二氯甲烷研磨，沉淀物通過過濾被收集并進(jìn)一步用二氯甲垸(3mL)洗滌。收率88%&顧R(400MHz，CD3OD),S:0.94(d,J=7Hz,3H)，1.56(s,3H)，2.11(d,J=13Hz，1H),2.43(m,2H),2.78(m,2H)，3.22(m，1H),3.35(m,IH)，3.45(m,1H),3.81(m,3H)，4.06(m，2H)，4.42(t,J=12Hz，IH)，5.18(d,J=11Hz，IH)，6.67(dd,J=8Hz和2Hz,IH)，6.74(s,1H),6.79(d,J=8Hz，IH)，7.18(t，J=8Hz，1H),7.56(m，3H),7.63(brs，2H)質(zhì)譜分析，m/zESI409(M+H+)實施例3E制備3E:向3A(lg，2.98mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加3.10(0.95g，8.93mmo1)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌10分鐘，然后向其中添加硼垸-吡啶復(fù)合物(BAP)(0.82g,8.93mmol)，反應(yīng)在室溫攪拌18小時，混合物經(jīng)減壓濃縮，殘余物聚集在乙酸乙酯中，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液，水，鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率71%NMR(400MHz,CD3OD)S:0.76(d，J=7Hz，3H)，1.31(s,3H)，1.38(d,J=13Hz，1H),1.89(t,J=13Hz，1H)，2.04(m,2H)，2.32(t,J=11Hz,1H)，2.48(m，1H),2.54(dd,J=11Hz和2Hz，1H)，2.69(t，J=3Hz，1H)，2.72(t，J=3Hz，1H)，2.79(dd,J=11Hz禾口2Hz,1H),2.90(d，J=13Hz，1H),3.51(dd，J=10Hz禾卩3Hz，1H)，3.74(d，J=13Hz,1H)，6.55(dd，J=7Hz禾口1Hz，1H),6.67(t，J=2Hz，1H)，6.71(d,J=7Hz，1H),7.08(t,J=8Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.28(m,5H),7.37(t，J=8Hz，2H)，7.53(d，J=6Hz，2H)，質(zhì)譜分析，m/zESI427(M+H+)實施例3F制備3.12:在0。C，在氮氣氛下，向3E(0.9g，2.11mmol)在二氯甲垸(10mL)中的溶液中添加3.11(0.83g，2.32mmol)和三乙胺(0.71mL,5.06mmol)，反應(yīng)混合物被回溫到室溫過夜，并減壓濃縮，殘余物聚集在乙酸乙酯，有機混合物用鹽水，1N氫氧化鈉水溶液，鹽水順序地洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己垸/乙酸乙酯混合物)。收率72%&NMR(400MHz，CDC13)S:0.75(d，J=7Hz，3H),1.33(s，3H)，1.44(d,J=12Hz，1H)，1.57(s，1H),1.88(t,J=12Hz，1H)，2.05(m，1H),2,32(t，J=11Hz，1H),2.44(m，1H)，2.51(dd，J=12Hz和2Hz,1H)，2.67(dd,J=12Hz和3Hz，1H)，2.76(dd，J=11Hz和3Hz，1H)，2,83(dd,J=11Hz和2Hz，1H)，2.88(d，J=14Hz,1H),3.51(dd，J=11Hz和3Hz,1H),3.82(d，J=13Hz，1H),7.09(m，2H),7.24(m，4H)，7.30(m，4H)，7.37(m，3H)，7.53(m，1H)質(zhì)譜分析，m/zESI559(M+H+)制備3.13:向3.12(0.5g，0.90mmol)在甲醇(6mL)和二甲基亞砜(8mL)中的溶液中添加三乙胺(0.28mL，1.97mmo1)，然后使一氧化碳鼓泡通過溶液5分鐘，向混合物中添加乙酸鈀(II)(0.02g,0.09mmol)和l,l'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)(O.lg,0.18mmol)，使一氧化碳鼓泡通過反應(yīng)混合物15分鐘，同時反應(yīng)加熱到65'C，反應(yīng)混合物在65。C在一氧化碳?xì)夥障录訜?8小時，反應(yīng)混合物被傾入水，用乙酸乙酯提取，有機提取物用水，飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率76%!HNMR(400MHz，CD3OD)5:0.72(d，J=7Hz，3H)，1.36(s，3H),l,50(d，J=13Hz，1H),1.98(t，J=13Hz，1H),2.1l(m，2H)，2.35(t，J=11Hz，1H)，2.54(m，2H),2.74(m，2H)，2.84(dd，J=11Hz禾口2Hz,1H),2.92(d，J=13Hz，1H)，3.52(dd,J=10Hz和3Hz，1H),3.74(d,J=13Hz，1H)，3.89(s，3H),7.22(m,1H),7.28(m，5H)，7.39(m,3H)，7.53(d,J=8Hz，3H)，7.82(dd，J=8Hz禾卩2Hz,1H),7.90(s，1H)質(zhì)譜分析，m/zESI469(M+H+)制備3.14:3.13(0.29g，0.62mmol)在四氫呋喃(4mL)和水(2mL)中的溶液用氫氧化鋰一水合物(0.08g，1.86mmol)和甲醇(10mL)處理，混合物在室溫攪拌2天，反應(yīng)混合物通過添加1N鹽酸水溶液被中和到pH6-7，混合物然后減壓濃縮，殘余物聚集在二氯甲烷，有機溶液用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，產(chǎn)物被分離，無需另外純化。收率100%NMR(400MHz,CD3OD)5:0.76(d，J=7Hz,3H)，1.42(s，3H)，1.69(d，J=13Hz，1H)，2.14(t，J=13Hz,1H)，2.27(m，1H),2.34(m，1H)，2.80(t，J=11Hz,1H),2.88(dd,J=13Hz和2Hz,1H),2.95(dd,J=12Hz和2Hz，IH)，3.02(m，3H)，3.11(dd，J=12Hz和3Hz，1H)，3.75(m，2H)，7.22(m，1H)，7.28(m，4H),7.36(m,2H)，7.42(m，3H)，7.56(d，J=7Hz，2H)，7.81(d，J=8Hz，1H)，7'90(s，1H)質(zhì)譜分析，m/zESI455(M+H+)制備3F:向3.14(0.22g,0.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(IOmL)中的攪拌的溶液中順序地添加三乙胺(0.15mL,1.06mmol)，氯化銨(O.lg,2.40mmol)和O-苯并三唑-l-基-N,N，N，,N，-四甲基四氟硼酸脲錯(TBTU)(0.23g，0.72mmo1)，反應(yīng)在室溫攪拌4小時，被傾入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯提取，有機提取物用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物).收率91%&NMR(400MHz，CD3OD)S:0.74(d，J=7Hz,3H)，1.39(s,3H),1.64(d,J=13Hz,1H)，2.06(t，J=13Hz,1H)，2.22(m，2H),2.59(t,J=12Hz,1H),2.76(m,2H)，2.89(m，1H)，2.95(m，3H),3.61(dd,J=11Hz和3Hz，1H)，3.75(d，J=13Hz,1H)，7.22(m，1H)，7.28(m，6H)，7.40(t，J=8Hz，3H)，7.47(d，J=8Hz，1H)，7.54(m，2H),7.68(m，2H)，7.778(s，1H)質(zhì)譜分析，m/zESI454(M+H+)實施例3G制備3G:向3F(0.1g，0.22mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加10%鈀碳(0.01g)，混合物在室溫在氫氣氛下攪拌16小時，混合物然后通過硅藻土過濾，硅藻土用乙醇洗滌，濾液減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率12%^麗R(400MHz,CD3OD)5:0.77(d,J=7Hz,3H)，1.43(s，3H),1.67(d，J=12Hz，1H)，2.02(t，J=12Hz,1H)，2.18(m,1H)，2.24(t，J=11Hz,1H),2.46(m，1H)，2.58(dd，J=11Hz和2Hz，1H)，2.79(m,3H)，3.04(dd，J=12Hz和3Hz,1H)，3.97(dd，J=11Hz禾口3Hz,1H),7.27(m，1H)，7.33(t，J=8Hz，2H)，7.42(m,3H),7.52(d,J=8Hz,1H)，7.70(dd,J=8Hz禾卩2Hz，1H)，7.83(s，1H)質(zhì)譜分析，m/zESI364(M+H+).實施例4制備4.2:在氮氣氛下向2.3(2g，4.32mmol)在乙腈(20mL)中的攪拌的溶液中順序地添加二異丙基乙胺(3mL,17.28mmol)，4.1(1.12g，5.18mmol)和O-苯并三唑-l-基-N，N,N，，N，-四甲基四氟硼酸脲镥(TBTU)(2.08g,6.48mmol)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，被傾入飽和的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取，有機提取物用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率81%^NMR(400MHz，CDC13)S:0.18(s,6H)，0.45(d，J=7Hz，3H)，0.98(s，9H)，1.32(s，3H)，1.45(s，9H)，1.98(m,2H)，2.33(t，J=13Hz,1H)，2.89(dd，J=14Hz禾口9Hz，1H),3,12(t,J=6Hz,2H),3.70(s:3H)，3.88(dd，J=8Hz和3Hz,1H)，4.33(dd，J=12Hz和6Hz，1H)，4.84(q,J=6Hz，1H)，6.66(dd，J=8Hz和2Hz，1H)，6.73(t,J=2Hz，1H),6.84(d，J=8Hz，1H),7.13(m,3H)，7.24(m,1H),7.29(m，2H)質(zhì)譜分析，m/zESI625(M+H+)制備4.3:向4.2(2.18g，3.49mmol)在甲醇(75mL)中的溶液中添加1M的氯化氫在乙醚(14mL,14mmol)中的溶液，混合物加熱回流2小時，溶劑被真空除去，殘余物聚集在乙酸乙酯(75mL)，然后將飽和的碳酸氫鈉水溶液(100mL)添加到混合物中，其在室溫攪拌2小時，分離各層，有機層用水，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，產(chǎn)物用己烷洗滌，直接用于后面步驟無需另外純化。收率99%iHNMR(400MHz,CDC13)S:0.67(d，J=7Hz，3H)，1.28(s，3H)，1.92(m,3H),2.75(dd，J=13Hz禾卩2Hz,1H)，3.08(d，J=13Hz，0.5H),3.1l(d，J=6Hz，0.5H),3.21(d，J=6Hz，1H)，3.27(m,2H),3.55(dd，J=11Hz和6Hz，1H),3.74(s，3H),4.88(q，J=6Hz,1H)，6.64(dd，J=8Hz禾口2Hz，1H)，6.70(s1H)，6.77(d，J=7Hz,1H),7.15(m，3H)，7.21(m,2H)，7.31(m，3H)質(zhì)譜分析，m/zESI411(M+H+)制備4.4:4.3(1.42g，3.46mmol)在甲苯(200mL)中的溶液加熱回流60小時，混合物經(jīng)減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲垸/甲醇混合物)。收率38%'HNMR(400MHz，CDC13)S:0.59(d，J=7Hz，3H),1.21(s，3H)，2.00(m,1H)，2.16(m，1H),2.87(dd，J=14Hz和3Hz,1H)，3.05(d,J=11Hz，1H),3.20(t,J=4Hz，2H)，4.38(m，2H)，6.31(brs,1H)，6.64(m，1H)，6.69(m,1H)，6.76(d,J=8Hz，1H)，7.17(t，J=8Hz，2H),7.21(dd,J=8Hz和2Hz，2H)，7.3l(t，J=7Hz，1H)，7.36(m,2H)質(zhì)譜分析，m/zESI377(M-H+)制備4:向4.4(0.50g，1.32mmol)在無水四氫呋喃(10mL)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚復(fù)合物(2M的四氫呋喃溶液，4mL，8mmol)，反應(yīng)在氮氣氛下加熱回流16小時，然后混合物冷卻到0。C，向反應(yīng)混合物添加甲醇(20mL)，混合物在O"C攪拌1小時，然后向反應(yīng)混合物中添加2M的氯化氫在乙醚(5mL)中的無水溶液，然后其被加熱回流l小時，冷卻到室溫后，向混合物添加氫氧化銨水溶液(5mL)，其在室溫攪拌10分鐘，混合物經(jīng)減壓濃縮，將殘余物溶于甲醇并減壓濃縮，該過程重復(fù)3次。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率43%&NMR(400MHz，CD3OD)5:0.67(d，J=7Hz,3H)，1.29(s,3H)，1.43(d,J=8Hz,1H)，1.79(t，J=12Hz，1H)，1.87(t,J=11Hz:1H)，1.96(m，3H)，2.25(dt,J=13Hz禾口3Hz，1H)，2.40(dd，J=12Hz和2Hz,1H),2.52(d,J=12Hz,1H)，2.56(m，1H)，2.67(m，2H),2.82(dd，J=12Hz禾口2Hz，1H)，3.03(m,1H)，6.52(dd,J=8Hz禾口2Hz,1H)，6.64(t:J=2Hz，1H),6.68(d,J=8Hz，1H)，7.04(t,J=8Hz，1H),7.17(d,J=7Hz,3H),7.25(t，J=7Hz,2H)質(zhì)譜分析，m/zESI351(M+H+)實施例5制備5.2:在氮氣氛下向2.3(3.87g，8.36mmol)在乙腈(40mL)中的攪拌的溶液中順序地添加二異丙基乙胺(5.8mL，33.44mmol)，5.1(2.17g，10.03mmol)和O-苯并三唑-l-基-N,N，N，，N，-四甲基四氟硼酸脲镥(TBTU)(4.03g,12.54mmol)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，被傾入飽和的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取，有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己垸/乙酸乙酯混合物)。收率71%^NMR(400MHz,CDC13)5:0.19(s，6H)，0.43(d，J=7Hz，3H)，0.99(s，9H)，1.30(s，3H)，1.44(s，9H)，1.98(dd，J=14Hz禾口6Hz，2H)，2.14(m，1H),2.79(m,1H)，3.05(dd，J=14Hz和6Hz，1H)，3.22(dd,J=14Hz禾口6Hz，1H),3.74(s，3H),3.82(dd,J=12Hz禾口4Hz，1H),4.25(q，J=6Hz，1H)，4.92(m,1H),6.55(m，1H),6.68(m,1H)，6.72(t，J=2Hz，1H)，6.81(d，J=8Hz，1H),7.12(m，1H)，7.16(t，J=8Hz,2H)，7.24(m,3H)質(zhì)譜分析，m/zESI625(M+H+)制備5.3:向5.2(3.68g，5.90mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中添加4M的氯化氫在二氧雜環(huán)己烷(5.9mL,23.6mmol)中的溶液，混合物加熱回流2小時，混合物經(jīng)減壓濃縮，殘余物聚集在乙酸乙酯(75mL)，然后向混合物添加飽和的碳酸氫鈉水溶液(100mL)，其在室溫攪拌2小時，分離各層，有機層用水，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，產(chǎn)物用己垸洗滌并用于后面步驟無需另外純化。收率77%^NMR(400MHz，CDC13)5:0.68(d,J=7Hz，3H),1.28(s，3H),1.73(m，1H),1.86(m,1H),1.94(m，1H)，2.79(dd，J=12Hz和2Hz，1H)，3.07(dd,J=14Hz禾卩8Hz，1H)，3.23(dd,J=14Hz禾口6Hz,1H)，3.30(dd，J=13Hz禾口3Hz，1H),3.59(dd，J=12Hz禾卩3Hz,1H)，3.75(s,3H)，4.96(m,1H),6.66(m，2H),6.74(d，J=9Hz,1H)，7.17(m，2H)，7.27(m,4H),7.38(d，J=9Hz，1H)質(zhì)譜分析，m/zESI411(M+H+)制備5.4:5.3(2.01g,4.90mmol)在甲苯(70mL)中的溶液加熱回流60小時，混合物經(jīng)減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲烷/甲醇混合物)。收率70%&NMR(400MHz,CD3OD)5:0.17(d,J=7Hz，3H)，0.98(t,J=13Hz，1H),1.30(s，3H)，1.80(d，J=12Hz，1H)，1.93(m,1H),3.01(dd，J=14Hz和5Hz，1H),3.07(dd,J=13Hz禾卩3Hz,1H)，3.30(m，1H)，4.07(m,1H),4.24(dd,J=13Hz和2Hz，1H),4.43(t，J=4Hz,1H)，6.45(m，2H)，6.58(dd，J=8Hz和2Hz，1H),7.07(t,J=8Hz,1H)，7.22(m，5H)質(zhì)譜分析，m/zESI377(M-H+)制備5:向5.4(1.29g,3.4mmol)在無水四氫呋喃(20mL)中的溶液中添加硼垸-二甲硫醚復(fù)合物(2M的四氫呋喃溶液，10.3mL,20.6mmol)，反應(yīng)在氮氣氛下加熱回流16小時，混合物然后冷卻到0。C，向反應(yīng)混合物添加甲醇(IOmL)，其在0。C攪拌1小時，然后向反應(yīng)混合物添加2M的氯化氫在乙醚(10mL)中的無水溶液，其加熱回流l小時，冷卻后，向混合物添加氫氧化銨水溶液(5mL)，其在室溫攪拌10分鐘，混合物經(jīng)減壓濃縮，將殘余物溶于甲醇(IOmL)并減壓濃縮，該過程重復(fù)3次。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率80%&NMR(400MHz,CD3OD)S:0'89(d,J=7Hz，3H)，1.33(s，3H)，1.56(d，J=14Hz，1H)，2.06(m，2H)，2.29(dd，J=12Hz禾口3Hz,1H),2.38(dd，J=12Hz禾口2Hz，1H),2.50(m，2H)，2.70(dd,J=12Hz禾口3Hz,1H),2.92(m,2H),3.10(t,J=11Hz,1H)，3.38(d，J=10Hz,2H)，6.60(dd，J=8Hz和2Hz，1H)，6.73(t，J=2Hz，1H)，6.77(d，J=8Hz，1H),7.12(t,J=8Hz,1H)，7.23(d，J=7Hz，3H),7.30(t，J=8Hz,2H)質(zhì)譜分析，m/zESI351(M+H+)實施例6制備6.2:在氮氣氛下向2.3(2g，4.32mmol)在乙腈(20mL)中的攪拌的溶液中順序地添加二異丙基乙胺(3mL，17.28mmol)，6.1(1.08g，5.18mmol)和O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基四氟硼酸脲镥(TBTU)(2.08g,6.48mmo1)，反應(yīng)在室溫攪拌過夜，被傾入飽和的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取，有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率82%iHNMR(400MHz,CDCl3)S:0.18(s，6H)，0.50(d，J=7Hz,3H),0.98(s，9H),1.04-1.16(m,2H),1.19陽1.28(m,2H)，1.34(s，3H)，1.50(s，9H)，1.59(s,2H)，1.60陽1.69(m,2H)，1.70-1.84(m,3H)，2.00(m，2H):2.34(t,J=13Hz,1H)，2,92(dt,J=14Hz和4Hz，1H),3.73(s，3H)，3.96(brs，1H),4.38(dd，J=11Hz和6Hz，1H),4.54(dd，J=9Hz禾口5Hz，1H),6.67(dd，J=8Hz禾口2Hz，1H)，6.74(t，J=2Hz,1H)，6.86(dd，J=9Hz和1Hz，1H),7.13(t，J=8Hz,1H)質(zhì)譜分析，m/zESI617(M+H+)制備6.3:向6.2(2.17g，3.52mmol)在甲醇(80mL)中的溶液中添加4M的氯化氫在二氧雜環(huán)己垸(5mL，20mmol)中的無水溶液，混合物加熱回流2小時，混合物經(jīng)減壓濃縮，殘余物聚集在乙酸乙酯(75mL)，向其中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液(100mL)，其在室溫攪拌2小時，分離各層，有機層用水，飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，產(chǎn)物用己垸洗滌并用于后面步驟無需另外純化。收率97%NMR(400MHz,CDC13)5:0.72(d,J=7Hz,3H)，1.02-1.16(m，3H)，1.18-1.23(m，1H)，1.30(s,3H)，1.64(m,4H)，1.76(m,3H)，1.81-1.89(m,1H),1.93(m，1H)，1.99(m，1H),2.84(dd，J=13Hz和2Hz，1H),3.32(dd,J=12Hz禾口3Hz,1H),3.63(dd,J=10Hz禾口6Hz,1H),3.76(s,3H),4.56(dd，J=9Hz禾口5Hz，1H)，6.65(dd，J=7Hz禾口2Hz，1H),6.72(t,J=2Hz，1H)，6.79(d，J=8Hz,IH)，7.16(t,J=8Hz，IH)，7.44(d,J=9Hz,1H)質(zhì)譜分析，m/zESI403(M+H+)制備6.4:6.3(1.37g,3.41mmol)在鄰二甲苯(lOOmL)中的溶液加熱回流60小時，混合物經(jīng)減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲垸/甲醇混合物)。收率37。/。&NMR(400MHz，DMSO-D6)S:0.49(d,J=7Hz,3H)，1.00-1.29(m，6H),1.34(s，3H)，1.45(m,1H),1.53(d，J=8Hz，IH)，1.62(d,J=8Hz,1H),1.72(t，J=8Hz,IH)，1.84(m，1H),1.96(t,J=13Hz，IH)，2.10(m，IH)，2.50(m,IH)，3.12(dd，J=14Hz和3Hz，1H),3.74(t，J=2Hz，IH)，4.15(dd，J=12Hz和2Hz，1H),4.24(dd，J=13Hz和2Hz,1H),6.57(dd,J=8Hz和1Hz,1H),6.65(d，J=2Hz，1H),6.69(d,J=8Hz，IH)，7.11(t,J=8Hz，1H)，8.24(d，J=3Hz，1H)，9.24(s,1H)質(zhì)譜分析，m/zESI369(M-H+)制備6:向6.4(0.47g,1.27mmol)在無水四氫呋喃(lOmL)中的溶液中添加硼垸-二甲硫醚復(fù)合物(2M的四氫呋喃溶液，3.8mL，7.6mmol)，反應(yīng)在氮氣氛下加熱回流16小時，混合物然后冷卻到0。C，向反應(yīng)混合物添加甲醇(10mL)，其在0。C攪拌1小時，然后向反應(yīng)混合物添加2M的氯化氫在乙醚(5mL)中的無水溶液，其加熱回流l小時，冷卻后，向混合物添加氫氧化銨水溶液(5mL)，其在室溫攪拌10分鐘，混合物經(jīng)減壓濃縮，將殘余物溶于甲醇(IOmL)并減壓濃縮，該過程重復(fù)3次。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率68%&NMR(400MHz，CD3OD)S:0.76(d，J=7Hz，3H),1.12(m,2H)，1.25(m,2H),1.34(m,4H)，1.47(m，1H),1.56(d,J=13Hz，1H),1.70(d，J=10Hz，1H),1.84(m，5H)，2.09(m，2H),2.46(m,1H),2.59(dd,J=11Hz禾口2Hz,1H)，2.77(m，2H),2.93(m,2H),3.13(dd，J=12Hz禾口3Hz,1H)，6.59(dd,J=8Hz禾口2Hz,IH)，6.73(m,2H)，7.10(tJ=8Hz，1H)質(zhì)譜分析，m/zESI343(M+H+)實施例7制備7.2:在氮氣氛下向2.3(5g,10.8mmol)在乙腈(50mL)中攪拌的溶液中順序地添加三乙胺(4mL,32.4mmol)，7.1(2.7g，12.96mmol)和O-苯并三唑-l-基-N，N,N，,N，-四甲基四氟硼酸脲镥(TBTU)(5.2g，16.2mmol)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，被傾入飽和的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取，有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率60%NMR(400MHz，CDC13)5:0.18(s,6H)，0.47(m，3H)，0.88(m，1H)，0.98(s，9H)，1.14(s，2H)，1.24(m，4H)，1.47(s，9H),1.64(s，1H),1.89(m，1H)，2.01(m，0.5H)，2.35(m,0.5H),2.47(m,0.5H)，2.56(m,0.5H)，2.70(t，J=7Hz，1H),3.36(m，1H)，3.54(m，1H)，3.89(m,1H)，4.1l(m，2H)，4.46(m，0.5H)，4.61(m,2H)，4.96(m，0.5H),6.65(m,2H),6.77(m,1H)，6"0(m，1H)，7.13(m,1H)，7.30(m，4H)質(zhì)譜分析，m/zESI654(M+H+)制備7.3:向7.2(4.15g，6.36mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中添加4M的氯化氫在二氧雜環(huán)己垸(60mL，240mmol)中的無水溶液，混合物在室溫攪拌18小時，混合物經(jīng)減壓濃縮，殘余物聚集在乙酸乙酯(75mL)，添加飽和的碳酸氫鈉水溶液(100mL)，其在室溫攪拌2小時，分離各層，有機層用水，鹽水水，鹽水，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，產(chǎn)物用洗滌己垸并用于后面步驟無需另外純化。收率92%NMR(400MHz:CDC13)5:0.65(d,J=7Hz,2H)，0.69(d,J=7Hz，1H)，L23(m，5.5H),1.38(m，0.5H)，1.46(m，IH)，1.50(m，0.5H)，1.66(d，J=13Hz,0.5H),1.82(m，0.5H),1.90(m，0.5H)，2.08(m，IH)，2.20(t，J=13Hz，0.5H)，2-47(m，0.5H),2.59(m，1H)，2.67(m，1H)，2.81(m，0.5H)，2.86(m，1H)，3.27(dd，J=14Hz禾口3Hz,0.5H),3.37(dd，J=14Hz和3Hz，0.5H)，3.62(m,1H)，3.71(m，1H),3.93(dd,J=12Hz和3Hz，0.5H),4.1l(m，2H)，4.63(m，2H)，6.66(m，2H),6,75(m,1H),7.14(m，1H),7.20(m,2H)，7.28(m,3H)質(zhì)譜分析，m/zESI439(M+H+)制備7.4:7.3(2.58g，5.89mmol)在鄰二甲苯(200mL)中的溶液加熱回流60小時，混合物經(jīng)減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲垸/甲醇混合物)。收率25%NMR(400MHz,DMSO-D6)S:0'52(d,J=7Hz，2H),0.63(d,J=7Hz,1H),1.36(s，1H)，1.41(s，2H),2.02(m，2H)，2,68(m，2H),3.12(m,0.5H),3.46(m,1H)，3.55(m，1H),3.63(dd，J=14Hz禾口4Hz，1H),3.86(dd,J=14Hz禾口6Hz，1H),4.22(m，0.5H)，4.54(m，1H)，4.63(dd，J=12Hz和3Hz，1H)，4.75(d，J=14Hz,1H),6.70(m,1H)，6.78(m,1H)，7.11(m,3H)，7.29(m,2H)，7.34(m,2H)質(zhì)譜分析，m/zESI391(M-H+)制備7:向7.4(0.57g，1.45mmol)在無水四氫呋喃(20mL)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚復(fù)合物(2M的四氫呋喃溶液，5mL，lOmmol)，反應(yīng)在氮氣氛下加熱回流16小時，混合物然后冷卻到0。C，向反應(yīng)混合物添加甲醇(20mL)，其在0。C攪拌1小時，然后向反應(yīng)混合物添加2M的氯化氫在乙醚(IOmL)中的無水溶液，其加熱回流l小時，冷卻后，向混合物添加氫氧化銨水溶液(10mL)，其在室溫攪拌10分鐘，混合物經(jīng)減壓濃縮，將殘余物溶于甲醇(IOmL)并減壓濃縮，該過程重復(fù)3次。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率10%力NMR(400MHz,CD3OD)S:0.71(d，J=7Hz，3H)，1.27(m，2H),1.58(m,0,5H)，1.84(m,2H)，1.95(m，2H)，2.60(m,4H),2.73(m，2H)，2.81(m，2H)，2.88(m，1H),3.56(m,0.5H)3.69(q，J=13Hz:2H),6.65(dd,J=8Hz禾口2Hz，IH)，6.69(s,1H),7.07(t,J=8Hz，1H):7.24(m,IH)，7.3l(t，J=8Hz，2H)，7.37(m，1H)質(zhì)譜分析，m/zESI365(M+H+)實施例S8A-8AQ制備8A:向10pM的化合物2.7(100pl)在甲醇/乙酸(8:l)中的溶液中添加原甲酸四甲酯(TMOF)(IOO[il)和12(iM的醛8.1a(100iil)在甲醇/乙酸(8:l)中的溶液，反應(yīng)混合物振搖16小時，向其中添加樹脂結(jié)合型氰基硼氫化物并持續(xù)振搖60小時，反應(yīng)混合物經(jīng)SCX-2筒過濾，用甲醇洗滌，通過用2M的氨在甲醇中的溶液洗滌，從筒洗脫產(chǎn)物，產(chǎn)物通過液相色譜法純化。質(zhì)譜分析，m/zESI381(M+H+)制備8B:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8B，除了具有以下不同8.1a用醛8.1b替代。質(zhì)譜分析，m/zESI352(M+H+)制備8C:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8C，除了具有以下不同8.la用醛8.1c替代。質(zhì)譜分析，m/zESI357(M+H+)制備8D:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8D，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1d替代。質(zhì)譜分析，m/zESI365(M+H+)制備8E:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8E，除了具有以下不同:8.1a用醛8.1e替代。質(zhì)譜分析，m/zESI379(M+H+)制備8F:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8F，除了具有以下不同8.1a用醛8.1f替代。質(zhì)譜分析，m/zESI357(M+H+)制備8G:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8G，除了具有以下不同8.1a用酸8.1g替代。質(zhì)譜分析，m/zESI341(M+H+)制備8H:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8H，除了具有以下不同8.1a用醛8.1h替代。質(zhì)譜分析，m/zESI352(M+H+)制備81:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得81，除了具有以下不同8.1a用醛8.1i替代。質(zhì)譜分析，m/zESI407(M+H+)制備8J:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8J，除了具有以下不同8.1a用醛8.1j替代。質(zhì)譜分析，m/zESI365(M+H+)制備8K:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8K，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1k替代。質(zhì)譜分析，m/zESI443(M+H+)制備8L:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8L，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.11替代。質(zhì)譜分析，m/zESI352(M+H+)制備8M:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8M，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1m替代。質(zhì)譜分析，m/zESI385(M+H+)制備8N:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8N，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1n替代。質(zhì)譜分析，m/zESI365(M+H+)制備80:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得80，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1o替代。質(zhì)譜分析，m/zESI443(M+H+)制備8P:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8P，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1p替代。質(zhì)譜分析，m/zESI357(M+H+)制備8Q:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8Q，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1q替代。質(zhì)譜分析，m/zESI381(M+H+)制備8R:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8R，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1r替代。質(zhì)譜分析，m/zESI379(M+H+)制備8S:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8S，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1s替代。質(zhì)譜分析，m/zESI401(M+H+)制備8T:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8T，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1t替代。質(zhì)譜分析，m/zESI367(M+H+)制備8U:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8U，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1u替代。質(zhì)譜分析，m/zESI393(M+H+)制備8V:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8V，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1v替代。質(zhì)譜分析，m/zESI341(M+H+)制備8W:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8W，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1w替代。質(zhì)譜分析，m/zESI385(M+H+)制備8X:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8X，除了具有以下不同:8.1a用醛8.1x替代。質(zhì)譜分析，m/zESI367(M+H+)制備8Y:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8Y，除了具有以下不同8.1a用醛8.1y替代。質(zhì)譜分析，m/zESI385(M+H+)制備8Z:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8Z，除了具有以下不同8.1a用酸8.1z替代。質(zhì)譜分析，m/zESI401(M+H+)制備8AA:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AA，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1aa替代。質(zhì)譜分析，m/zESI457(M+H+)制備8AB:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AB,除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1ab替代。質(zhì)譜分析，m/zESI428(M+H+)制備8AC:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AC，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1ac替代。質(zhì)譜分析，m/zESI419(M+H+)制備8AD:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AD，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1ad替代。質(zhì)譜分析，m/zESI402(M+H+)制備8AE:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AE，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1ae替代。質(zhì)譜分析，m/zESI428(M+H+)制備8AF:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AF，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1af替代。質(zhì)譜分析，m/zESI457(M+H+)制備8AG:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AG，除了具有以下不同醛8.1a用替代醛S.lag.質(zhì)譜分析，m/zESI428(M+H+)制備8AH:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AH，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1ah替代。質(zhì)譜分析，m/zESI409(M+H+)制備8AI:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AI，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1ai替代。質(zhì)譜分析，m/zESI394(M+H+)制備8AJ:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AJ，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1aj替代。質(zhì)譜分析，m/zESI428(M+H+)制備8AK:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AK，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1ak替代。質(zhì)譜分析，m/zESI402(M+H+)制備8AL:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AL，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1al替代。質(zhì)譜分析，m/zESI409(M+H+)制備8AM:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AM，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1am替代。質(zhì)譜分析，m/zESI417(M+H+)制備實施例8AN:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AN，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1an替代。質(zhì)譜分析，m/zESI427(M+H+)制備8A0:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AO，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1ao替代。質(zhì)譜分析，m/zESI402(M+H+)制備8AP:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AP，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1ap替代。質(zhì)譜分析，m/zESI393(M+H+)制備8AQ:根據(jù)與關(guān)于8A所述的類似過程獲得8AQ，除了具有以下不同醛8.1a用醛8.1aq替代。質(zhì)譜分析，m/zESI367(M+H+)實施例9A制備9.2:在氮氣氛下向2.3(2g,4.32mmol)在乙腈(20ml)中的攪拌的溶液中順序地添加二異丙基乙胺(3ml，17.28mmo1),9.1(0.87g，5.18mmol)和0-苯并三唑-l-基-N，N,N，,N，-四甲基四氟硼酸脲鏡(TBTU)(2.08g，6.48mmol)，反應(yīng)在室溫攪拌過夜，被傾入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯提取，有機提取物用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率75%丄H畫R(400MHz，CDC13)5:0.18(s,6H)，0.50(d，J=7Hz，3H)，0.90(d,J=7Hz，3H)，0.98(s，12H)，1.34(s，3H)，1.49(s，9H),1.61(brs，1H)，2.05(m，2H)，2.19(m，1H)，2.36(t,J=13Hz，1H),2.93(dd，J=14Hz和11Hz,1H)，3.74(s,3H)，4.40(dd,J=12Hz和6Hz,1H)，4.56(dd,J=9Hz和5Hz，1H)，6.67(dd,J=8Hz和2Hz,1H)，6.75(t，J=2Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,1H)，7.13(m，1H).質(zhì)譜分析，m/zESI577(M+H+)制備9.3:向9.2(1.85g，3.20mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中添加4M鹽酸在二氧雜環(huán)己垸(5ml,20mmol)中的溶液，混合物加熱回流2小時，溶劑被真空除去，殘余物聚集在乙酸乙酯(75ml)，其然后與飽和碳酸氫鈉(100ml)攪拌2小時，分離各層，有機層用水，飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，產(chǎn)物用己烷洗滌，直接用于后面步驟無需另外純化。收率100%力NMR(400MHz,CDC13)5:0.71(d，J=7Hz,3H),0.94(d,J=7Hz，3H)，0.97(d，J=7Hz,3H)，1.29(s，3H)，1.93(m，3H)，2.00(d，J=8Hz,1H):2.21(m，1H)，2.83(dd,J=13Hz禾卩2Hz，1H),3.32(dd,J=12Hz和3Hz，1H)，3.65(t，J=8Hz,1H)，3.76(s,3H)，4.58(dd，J=9Hz禾卩5Hz,1H),6.65(dd，J=8Hz和2Hz,1H)，6.72(t,J=2Hz，1H),6.78(d，J=8Hz，1H)，7.15(t,J=8Hz,IH),7.47(d,J=9Hz，1H).質(zhì)譜分析，m/zESI363(M+H+)制備9.4:9.3(1.19g，3.30mmol)在鄰二甲苯(150ml)中的溶液加熱回流60小時，減壓濃縮，粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲垸/甲醇混合物).收率43%JHNMR(400MHz,CDC13)S:0.72(d，J=7Hz,3H)，0.94(d，J=7Hz，3H)，0.97(d，J=7Hz，3H)，1.32(s，3H)，1.99(d,J=8Hz，2H)，2.32(s，0.5H),2.37(s,0.5H)，2.45(s，1H),2.83(dd,J=14Hz和3Hz,1H),3.34(m，1H)，3.64(m,1H)，4.58(dd,J=9Hz和5Hz，1H)，6.66(m,1H)，6.72(tn，1H),6.80(d,J=8Hz，1H),7.11(m,1H)質(zhì)譜分析，m/zESI329(M-H+)制備9.5:向9.4(0.47g,1.42mmol)在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚復(fù)合物(2M，在四氫呋喃中，4.3ml，8.6mmo1)，反應(yīng)在氮氣氛下加熱回流16小時，混合物然后冷卻到0。C,甲醇(20ml)添加到反應(yīng)中，在0。C攪拌l小時，然后添加2M的鹽酸在乙醚中的溶液(10ml)，反應(yīng)加熱回流l小時，冷卻后，添加氫氧化銨水溶液(5ml)，混合物攪拌10分鐘，減壓濃縮，將殘余物溶于甲醇并減壓濃縮(X3)。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物)。收率22%&NMR(400MHz，CD3OD)S:0.75(d,J=7Hz，3H)，0.94(d，J=7Hz3H)，0.98(d，J=7Hz，3H)，1.34(s，3H)，1.47(d，J=13Hz，1H)，1.58(sx，J=7Hz，1H),1.83(d，J=8Hz，1H)，1.88(t,J=9Hz，1H),2.03(m，1H),2.26(m，1H)，2.55(m，3H)，2.72(dd,J=12Hz和3Hz，1H),2.79(dd，J=11Hz和3Hz，1H),2.88(dd，J=12Hz和3Hz,1H)，6.57(dd,J=8Hz和3Hz，1H)，6.70(d，J=2Hz，1H)，6.73(d,J=8Hz，1H)，7.09(t,J=8Hz，1H)質(zhì)譜分析，m/zESI303(M+H+)制備9A:向9.5(0.13g,0.4mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加9.6(0.077g,0.47mmol)，2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸镥(0.13g，0.47mmol)和二異丙基乙胺(0.32mL，1.4mmo1),反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，被傾入水，用二氯甲烷提取，合并的有機提取物用水，飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過HPLC純化。收率2%&NMR(400MHz，CD3OD)，S0.70(d，J=7Hz，3H)，0.83(d,J=7Hz,3H),0.93(d，J=7Hz，3H),1.29(m,1H),1.32(s,3H)，1.52(d,J=12Hz:1H)，1.97(m，1H)，2.03(m，1H)，2.11(q,J=12Hz，1H),2.27(dd，J=12Hz和8Hz，1H)，2.58(dd，J=12Hz和2Hz，1H),2.64(m，2H)，2.76(t，J=8Hz，1H)，2.81(m，0.5H),2.86(m，2H)，2.93(m,2H)，3.95(brs，1H),6.58(q，J=7Hz和2Hz,1H)，6.67(d,J=8Hz，2H),6.72(m,2H),7.06(d，J=8Hz，2H)，7.10(t，J=8Hz,1H).質(zhì)譜分析，m/zESI451(M+H+)實施例9B制備9B:向9.5(0.13g，0.4mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加9.7(0.077g,0.47mmol)，2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸镎(0.13g，0.47mmol)和二異丙基乙胺(0.32mL，1.4mmol)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，被傾入水，用提取二氯甲烷，合并的有機提取物用水，飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物部分地通過柱色譜法純化(洗脫液極性漸增的二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨混合物).質(zhì)譜分析，m/zESI578(M+H+)然后將經(jīng)過部分純化的物質(zhì)溶于甲醇(3mL)，添加4M的在二氧雜環(huán)己烷(5ml，20mmol)中的鹽酸，混合物在室溫攪拌過夜，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物通過HPLC純化。收率7%&NMR(CD3OD)，S0.81(d,J=7Hz,3H)，0.94(d，J=6Hz，3H)，1.08(d,J=6Hz,3H)，1.50(s,3H)，2.05(d,J=13Hz，1H),2.35(m，2H),2.50(m,1H)，3.02(t,J=14Hz，1H)，3.36(m，2H),3.74(m，2H),3.89(m,1H)，3.99(s，2H)，4.36(m，1H),4.46(m，2H),4.53(m，1H)，6.66(m，2H)，6.78(m,3H)，7.14(q，J=8Hz,2H).質(zhì)譜分析，m/zESI478(M+H+)生物試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table>生物學(xué)方法通過檢測一定濃度范圍的各個化合物抑制非選擇性鴉片樣物質(zhì)卩H]二丙諾啡與在分離的細(xì)胞系中表達(dá)的克隆人p，k和5阿片樣物質(zhì)受體的結(jié)合的能力來測定化合物的功效。使用用于Windows的GraphPadPrism3.00版本(GraphPadSoftware,SanDiego)通過對數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性分析獲得ICso值。通過對ICso值進(jìn)行KCheng-Pmsoff修正獲得Ki值。受體結(jié)合方法(DeHavenandDeHaven-Hudkins，1998)是Raynor等人的方法(1994)的改進(jìn)方法。如前所述在緩沖液A中稀釋和均化后，將250mL的膜蛋白質(zhì)(10-80pg)添加到在96孔深孔聚苯乙烯滴定板(Beckman)中的包含受試化合物和[3H]二丙諾啡(0.5-1.0nM,40，000-50，000dpm)在250mL的緩沖液A中的混合物中。在室溫培養(yǎng)1小時后，樣品通過GF/B過濾器過濾，該過濾器已經(jīng)預(yù)先浸漬在聚乙烯基亞胺和0.1。/。(w/v)牛血清清蛋白在水中的溶液中0.5%(w/v)。過濾器用1毫升的冷的mMTrisHC1pH7.8漂洗4次，通過閃爍光譜法測定過濾器上保留的放射性。通過滴定曲線的最小值確定非特異性結(jié)合，并且通過單獨的含10納洛酮的試驗孔被證實。使用用于Windows的GraphPadPrism3.00版本(GraphPadSoftware,SanDiego,CA)，通過對得自12點滴定曲線的非線性回歸擬合得到的ICso值進(jìn)行Cheng-Prusoff修正，測定Ki值。為了測定抑制劑的平衡解離常數(shù)(Ki)，測量了在多種濃度的受試化合物存在下的放射性配體結(jié)合(cpm)。從最好的非線性回歸擬合到以下方程式測定獲得放射性配體結(jié)合的半數(shù)最大抑制的濃度(EC50》<formula>formulaseeoriginaldocumentpage172</formula>其中Y是在各種濃度的受試化合物下的放射性配體結(jié)合量，Bottom是在無窮大濃度的受試化合物存在下的放射性配體結(jié)合的計算量，T叩是在沒有受試化合物存在下放射性配體結(jié)合的計算量，X是受試化合物的濃度的對數(shù)，LogEC50是當(dāng)放射性配體的結(jié)合量處在T(3p和Bottom之間一半時受試化合物濃度的log值。使用TprogramPrism⑧(GraphPadSoftware,SanDiego,CA)進(jìn)行非線性回歸擬合。然后通過以下方程式從ECso值確定Ki值。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage172</formula>其中[ligand]是放射性配體的濃度，Kd是放射性配體的平衡解離常數(shù)。通過拮抗劑抑制激動劑刺激的["S]GTPYS結(jié)合于含有克隆人p，ic或5阿片樣物質(zhì)受體的膜的能力測定拮抗劑的功效。使用的激動劑是用于H阿片樣物質(zhì)受體的洛哌丁胺。為了測定ICs。值，其表示獲得激動劑刺激的["S]GTPyS結(jié)合的半數(shù)最大抑制的濃度，測量了在固定濃度的激動劑和多種濃度的拮抗劑存在下的["S]GTPyS結(jié)合量。固定濃度的激動劑是激動劑的EC8。，其表示獲得["S]GTPYS結(jié)合的相對最大值刺激的80%的濃度。將數(shù)據(jù)充分非線性回歸擬合到以下方程式測定IC50值。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage172</formula>其中Y是在各種濃度的拮抗劑下["S]GTPYS結(jié)合量，Bottom是在無窮大濃度的拮抗劑存在下["S]GTPyS結(jié)合的計算量，T叩是在沒有添加拮抗剤的條件下["S]GTPyS結(jié)合的計算量，X是拮抗劑濃度的對數(shù)，LoglC5Q是當(dāng)[35S]GTPyS結(jié)合量處在T叩和Bottom之間一半時該拮抗劑濃度的對數(shù)。使用用于Windows的TprogramPrism3.00板本(GraphPadSoftware,SanDiego，CA)進(jìn)行非線性回歸擬合。試驗了表1中所述的化合物針對|ll，k和S阿片樣物質(zhì)受體的親合性。所有這些化合物對p，k和5阿片樣物質(zhì)受體的結(jié)合親合性低于100(iM。這些化合物顯示各種程度的選擇性fi對S，p對k，和k對S。還體外評價了所選配體的活性。發(fā)現(xiàn)多種化合物在p阿片樣物質(zhì)受體處是純拮抗劑(在>10^M濃度下沒有可檢測的激動劑活性)。所選化合物的結(jié)合數(shù)據(jù)(Ki值)和體外p拮抗劑活性(IC5。)在表2示出。表2:實施例1、2B、2C、2D、3A、3B和4的阿片樣物質(zhì)受體(k,p，S)結(jié)合數(shù)據(jù)和體外拮抗劑活性(W。<table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table>當(dāng)本文使用范圍來表示物理性質(zhì)如分子量或化學(xué)性質(zhì)如化學(xué)式時，意在包含其中的范圍和具體實施方案的所有組合和再組合。本文中所引述的各專利、專利申請和出版物的公開以全文并入本文作為參考。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可理解，可對本發(fā)明的優(yōu)選方案進(jìn)行各種改變和修改，并且這種改變和修改未脫離本發(fā)明的范圍。因此，權(quán)利要求包括所有這些處在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的等價變體。權(quán)利要求1.式I的化合物其中R1為-OH、-ORa、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；R2和R3各自獨立地為烷基或烯基；R4為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或雜芳基烷基；X為CH2或NR5；R5為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳烷基、雜芳基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；R6為H、烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、或芳烷基；R7為H、烷基、芳烷基、或芳基；R8a為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；R8b和R8c各自獨立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)烷基環(huán)；Ra為羥基保護(hù)基；m為1或2；和n為0、1或2；條件是m和n中至少一個不是2；并且當(dāng)X為NR5時，則n為1或2；或其可藥用鹽。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-OH、-CH2OH-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或-NR6R7。3.權(quán)利要求1的化合物，其具有式IIa的結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4.權(quán)利要求3的化合物，其具有式IIb的結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為-OH、-NR6R7、或-C(=0)NR6R7。6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1為-OH、-NHR7、或-C(=0)NHR7。7.權(quán)利要求6的化合物，其中W為-OH或-QHD)NH2。8.權(quán)利要求1的化合物，其中W和W各自獨立地為CrC3烷基。9.權(quán)利要求8的化合物，其中W和W各自為甲基。10.權(quán)利要求l的化合物，其中R"為H、垸基、環(huán)烷基、芳基、或芳烷基。11.權(quán)利要求10的化合物，其中W為H、CrC3烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-do芳基、或C6-do芳基d-C3垸基。12.權(quán)利要求ll的化合物，其中W為H。13.權(quán)利要求11的化合物，其中R"為環(huán)己基、苯基、或芐基，其各自任選被取代。14.權(quán)利要求l的化合物，其中W為H、烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、垸基芳烷基、雜芳基烷基、-C(=0)R8b、-S(=0)2R8a、或-C(=0)NR8bR8c。15.權(quán)利要求14的化合物，其中R5為-C(K))R8b或-S^O)2R8a。16.權(quán)利要求15的化合物，其中RS為-QH3)R813。17.權(quán)利要求14的化合物，其中R&和RSe與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)烷基環(huán)。18.權(quán)利要求17的化合物，其中R8t^nR8e與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的嗎啉環(huán)。19.權(quán)利要求16的化合物，其中RSb為芳基或芳烷基。20.權(quán)利要求14的化合物，其中RS為H。21.權(quán)利要求14的化合物，其中W為H、烷基、芳基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、烷基芳烷基、或雜芳基烷基o22.權(quán)利要求21的化合物，其中RS為垸基、芳基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、垸基芳垸基、或雜芳基垸基。23.權(quán)利要求22的化合物，其中W為d-C3烷基、Q芳基、C3-C6環(huán)'掠基C1-C3院基、C6-Cio芳基C1-C3院基、C1-C3院基C6-Cio芳基C1-C3烷基、或CVdo雜芳基CrC3垸基。24.權(quán)利要求23的化合物，其中RS為甲基、環(huán)己基甲基、芐基、或噻吩基甲基，其各自任選被取代。25.權(quán)利要求24的化合物，其中RS為芐基，其任選被Q-C6烷基、鹵基、羥基、或雜芳基取代。26.權(quán)利要求25的化合物，其中W為2-氯芐基、3-氯芐基、2-羥基芐基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、2,4,5-三甲基芐基、或2-(吡啶-4-27.權(quán)利要求24的化合物，其中RS為被羧基取代的甲基。28.權(quán)利要求l的化合物，其中W為H、烷基、垸基環(huán)垸基、或芳綜基o29.權(quán)利要求l的化合物，其中m和n各自為l。30.權(quán)利要求l的化合物，其中R"和RS之一為H。31.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為3-(2，3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；1-(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1，2-00吡嗪-2(611)-基)-2-苯基乙酮；3-(7，8-二甲基-2-苯乙基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；(8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1,2-01]吡嗪-2(6印-基)(苯基)甲酮；3-(2-芐基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(苯基磺?；?-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2,7,8-三甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；2-(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)乙酸；3-(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6印-基)丙酸；3-(2-芐基-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-芐基-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗉-8-基)苯甲酰胺；3-(7,8-二甲基-3-苯基-八氫-m-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；3-(3-節(jié)基-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(3-節(jié)基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(3-環(huán)己基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-節(jié)基-8，9-二甲基-十氫吡啶并[l，2-a][l，4]二氮雜卓-9-基)苯酚；3隱(2-(3-甲氧基芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3國(7，8-二甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(環(huán)己基甲基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(4-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(2，5-二甲基芐基)-7，8-二甲基-八氫-111-吡啶并[1,2-01]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(噻吩-3-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(呋喃-3-基甲基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(吡啶-3-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3陽(2-(4-叔丁基芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(2-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(4-苯氧基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(吡啶-4-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(3-氯芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(3-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(3-苯氧基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-ot]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(4-甲氧基芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(4-乙基芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(萘-l-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；2-(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯酚；3-(2-(4陽異丙基芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2國a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(呋喃-2-基甲基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(2-氯芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3陽(2-(3-羥基芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪陽8-基)苯酚；3-(2-(4-氯節(jié)基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(萘-2-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(3-(芐基氧基)芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(4-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-(2-(2,3-二氯芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(喹啉-2-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-(2-(4-(芐基氧基)芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(3-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；4-((8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1，2-01吡嗪-2(611)-基)甲基)苯甲酸甲酯；3-(2-(4-(二甲基氨基)芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(4-(吡啶-3-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(喹啉-3-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1,2-01]吡嗪-2(611)-基)甲基)苯甲酸甲酯；3-(2-(4-(lH-咪唑-l-基)芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(聯(lián)苯-4-基甲基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(喹啉-4-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(2,4，5-三甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-(2-(4-羥基芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(4-羥基苯基)-1-(8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7,8-二甲基-六氫-111-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙垸-l-酮;或(7-羥基-l,2，3,4-四氫異喹啉-3-基)(8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7，8陽二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；或其可藥用鹽。32.權(quán)利要求31的化合物，其中化合物為3-((2R，3R，7S，9aS)-2,3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；1-((7R，8R,9ocR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)-2-苯基乙酮；3-((7R，8R,9aR)-7，8-二甲基-2-苯乙基-八氫-lH-吡淀并[l,2-a]吡嗪-S-基)苯酚；((7R,8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；3-((711，811,90^)-2-節(jié)基-7，8-二甲基-八氫-111-吡啶并[1，2-01]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-7,8-二甲基-2-(苯基磺?；?-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((711,811，9(111)-7,8-二甲基-2-苯基-八氫-111-卩比啶并[1,2-01]吡嗪-8-基)苯酚；3-((3S，7R,8R,9aR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-((3S,7R，8R，9aR)-2，7,8隱三甲基-3-苯基-八氫-lH隱吡淀并[l，2隱a]口比嗪-8-基)苯酚；2-((3S，7R,8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氫-lH-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)乙酸；3-((3S，7R，8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氫-lH-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙酸；3-((3S,7R,8R，9aR)-2-芐基-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((3S,7R，8R,9aR)-2-芐基-7,8-二甲基-3-苯基-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；3-((3S，7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-S-基)苯甲酰胺；3-((3S,7R,8R,9aR)-3-芐基-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-ot]吡嗪-S-基)苯酚；3-((3R，7R，8R，9aR)-3-芐基-7,8-二甲基-八氫-lH-卩比啶并[l,2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-((3S,7R，8R,9aR)-3-環(huán)己基-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((8R，9R,10aR)-2-芐基-8,9-二甲基-十氫吡啶并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-9-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-2-(3-甲氧基芐基)-7，8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-2-(環(huán)己基甲基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-7,8-二甲基-2-(4-甲基芐基)-八氫-lH-批啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-2-(2,5-二甲基芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(噻吩-3-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-2-(呋喃-3-基甲基)-7,8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(吡啶-3-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-2-(4-叔丁基芐基)-7，8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(2-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-7,8-二甲基-2-(4-苯氧基芐基)-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(吡啶-4-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-2-(3-氯芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(3-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9ocR)-7,8-二甲基-2-(3-苯氧基芐基)-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-2-(4-甲氧基芐基)-7，8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-2-(4-乙基節(jié)基)-7,8-二甲基-八氫-lH-批啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-7,8-二甲基-2-(萘-1-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；2-(((7R,8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-2-(4-異丙基芐基)-7，8-二甲基-八氫-1H-B比啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-2-(呋喃-2-基甲基)-7,8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-2-(2-氯芐基)-7，8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-2-(3-羥基芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-2-(4-氯芐基)-7，8-二甲基-八氫-1H-吡咬并[1，2國a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(萘-2-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9ctR)-2-(3-(芐基氧基)芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(4-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-2-(2,3-二氯芐基)-7,8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7,8-二甲基-2-(喹啉-2-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7,8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-m-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-2-(4-(芐基氧基)芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(3-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；甲基4-(((7R，8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯甲酸酯；3-((7R，8R，9aR)-2-(4-(二甲基氨基)芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9ocR)-7，8-二甲基-2-(4-(吡啶-3-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(喹啉-3-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[1，2-oc]吡嗪-8-基)苯酚；甲基3-(((7R，8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯甲酸酯；3-((7R，8R，9aR)-2-(4-(lH-咪唑-l-基)芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-2-(聯(lián)苯-4-基甲基)-7,8-二甲基-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(喹啉-4-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(2，4，5-三甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-2-(4-羥基芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡淀并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(4-羥基苯基)-l-((3S,7R，8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-l-酮；或((R)-7-羥基-l,2，3，4-四氫異喹啉-3-基)((3S，7R,8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；或其可藥用鹽。33.權(quán)利要求31的化合物，其中所述化合物為3-(2，3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1，2-(1]吡嗪-2(6印-基)(苯基)甲酮；3-(2-芐基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-ot]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；3-(3-環(huán)己基-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(環(huán)己基甲基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-ot]吡嗪-8-基)苯酚；3-C7,8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-ot]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-(2-(2-氯芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-oc]吡嗪-8-基)苯酚；2-(8-(3-羥基苯基)-7，S-二甲基-3-苯基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)乙酸；3-(7,8-二甲基-2-(2-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(3-氯芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(3-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；2-((8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1,2-01]吡嗪-2(611)-基)甲基)苯酚；3-(2-(4-羥基芐基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(4-羥基苯基)-l-((3S，7R，8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-l-酮；或((R)-7-羥基-l，2,3，4-四氫異喹啉-3-基)((3S,7R，8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；或其可藥用鹽。34.權(quán)利要求32的化合物，其中所述化合物為3-((2R，3R，7S,9aS)-2，3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；((7R，8R，9otR)-8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；3陽((711，811,90111)-2-芐基-7,8-二甲基-八氫-111-吡啶并[1，2-00吡嗪-8-基)苯酚；3-((3S,7R，8R,9aR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；3-a3S,7R,8R,9aR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯甲酰胺；3-((3S，7R，8R,9aR)-3-環(huán)己基-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-2-(環(huán)己基甲基)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7,8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-2-(2-氯芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-ot]吡嗪-8-基)苯酚；2-((3S,7R，8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)乙酸；3-((7R，8R,9aR)-7，8-二甲基-2-(2-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-ot]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9otR)-2-(3-氯芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9ocR)-7，8-二甲基-2-(3-甲基芐基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或2-(((7R，8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯酚；或其可藥用鹽。35.權(quán)利要求33的化合物，其中所述化合物為3-(2，3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；(8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1,2-00吡嗪-2(611)-基)(苯基)甲酮；3-(2-芐基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3陽(7,8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；3-(3-環(huán)己基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2-(環(huán)己基甲基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-S-基)苯酚；或3-(2-(2-氯芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或其可藥用鹽。36.權(quán)利要求34的化合物，其中所述化合物為3-((2R,3R，7S，9aS)-2，3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；((7R，8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；3-((711，811，90611)-2-芐基-7，8-二甲基-八氫-111-吡啶并[1,2-00吡嗪-8-基)苯酚；3-((3S,7R，8R,9aR)-7,8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((3S,7R，8R，9aR)-7,8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯甲酰胺；3-((3S，7R,8R，9aR)-3-環(huán)己基-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-2-(環(huán)己基甲基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R,8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氫-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)芐基)-八氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或3-((7R，8R，9aR)-2-(2-氯芐基)-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2陽a]吡嗪-8-基)苯酚；或其可藥用鹽。37.權(quán)利要求35的化合物，其中所述化合物為3-(2,3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；(8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-m-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；3陽(2-芐基-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-oc]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；或其可藥用鹽。38.權(quán)利要求36的化合物，其中所述化合物為3-((2R,3R,7S,9aS)-2，3-二甲基-7-苯基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；((7R,8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；3-((7R，8R，9aR)-2-芐基-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((3S，7R,8R，9aR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯酚；或3-((3S，7R，8R,9aR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-S-基)苯甲酰胺；或其可藥用鹽。39.藥物組合物，包括可藥用的載體；和有效量的權(quán)利要求2的化合物。40.權(quán)利要求39的藥物組合物，另外包括有效量的至少一種阿片樣物質(zhì)。41.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中阿片樣物質(zhì)是阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、雙氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、嗎啡、納布啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、和曲馬多、或其混合物。42.結(jié)合有需要的患者中的阿片樣物質(zhì)受體的方法，該方法包括步驟對所述患者給藥包括有效量的權(quán)利要求2的化合物的組合物。43.權(quán)利要求42的方法，其中化合物結(jié)合p阿片樣物質(zhì)受體。44.權(quán)利要求43的方法，其中ji阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。45.權(quán)利要求43的方法，其中p阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外周。46.權(quán)利要求42的方法，其中化合物結(jié)合K阿片樣物質(zhì)受體。47.權(quán)利要求46的方法，其中K阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。48.權(quán)利要求46的方法，其中K阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外周。49.權(quán)利要求42的方法，其中化合物結(jié)合S阿片樣物質(zhì)受體。50.權(quán)利要求49的方法，其中S阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。51.權(quán)利要求49的方法，其中S阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外周。52.權(quán)利要求42的方法，其中化合物表現(xiàn)出針對阿片樣物質(zhì)受體的作用。53.權(quán)利要求52的方法，其中化合物表現(xiàn)出針對阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑活性。54.權(quán)利要求42的方法，其中化合物實質(zhì)上不穿過血腦屏障。55.權(quán)利要求42的方法，其中患者需要預(yù)防或治療由阿片樣物質(zhì)引起的病況或疾病。56.權(quán)利要求55的方法，其中阿片樣物質(zhì)是內(nèi)源性的。57.權(quán)利要求55的方法，其中阿片樣物質(zhì)是外源性的。58.權(quán)利要求55的方法，其中組合物另外包括有效量的至少一種阿片樣物質(zhì)。59.治療胃腸功能失調(diào)的方法，包括步驟對有需要的患者給用包括有效量的權(quán)利要求2的化合物的組合物。60.治療腸梗阻的方法，包括步驟對有需要的患者給用包括有效量的權(quán)利要求2的化合物的組合物。61.權(quán)利要求60的方法，其中腸梗阻是術(shù)后腸梗阻。62.治療肥胖癥的方法，包括步驟-對有需要的患者給用包括有效量的權(quán)利要求2的化合物的組合物。63.治療與阿片樣物質(zhì)有關(guān)的副作用的方法，該方法包括步驟對有需要的患者給用包括有效量的權(quán)利要求2的化合物的組合物。64.權(quán)利要求63的方法，其中副作用選自便秘、惡心、嘔吐、及其組合。65.權(quán)利要求63的方法，其中給用步驟發(fā)生在給用至少一種阿片樣物質(zhì)的步驟之前、之中或之后。66.權(quán)利要求65的方法，其中阿片樣物質(zhì)是阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、雙氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、嗎啡、納布啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多、或其混合物。67.治療疼痛的方法，該方法包括步驟對有需要的患者給用組合物，該組合物包括:有效量的阿片樣物質(zhì)；和有效量的權(quán)利要求2的化合物。68.權(quán)利要求67的方法，其中阿片樣物質(zhì)是阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、雙氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、嗎啡、納布啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、和曲馬多、或其混合物。69.式III的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中-R^為隱OH、-ORa、-CH2OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或-皿6117;R2和R3各自獨立地為烷基或烯基；R"為H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳垸基、或雜芳基垸基；X為CH2或NR5;RS為H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳垸基、烷基芳烷基、雜芳基垸基、雜環(huán)垸基烷基、-C(=0)OR8a、-S(=0)2R8a、-C(=0)R8b、或-C—0)NR8bR8c;W為H、垸基、環(huán)烷基、垸基環(huán)烷基、或芳烷基；W為H、垸基、芳垸基、或芳基；R8a為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基垸基、芳烷基、或芳基；R8b和R8e各自獨立地為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)垸基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、芳垸基、或芳基；或者R8b和R8e與它們所連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)垸基環(huán)；Ra為羥基保護(hù)基；m為1或2;和n為0、1或2;條件是m和n中至少一個不是2;并且當(dāng)X為NR5時，則n為1或2;或其可藥用鹽。70.權(quán)利要求69的化合物，其中R1為-OH、-CH2OH、-C(=0)OR6、-C(=0)NR6R7、或-NR6r7。71.權(quán)利要求69的化合物，具有式IVa的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>72.權(quán)利要求71的化合物，具有式IVb的結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>73.權(quán)利要求70的化合物，其中R1為-OH、-NR6R7、或-C(=0)NR6R7。74.權(quán)利要求73的化合物，其中R1為-OH、-NHR7、或隱C(K))NHR7。75.權(quán)利要求74的化合物，其中W為-OH或-QHD)NH2。76.權(quán)利要求69的化合物，其中W和W各自獨立地為CrCV烷基。77.權(quán)利要求76的化合物，其中尺2和113各自為甲基。78.權(quán)利要求69的化合物，其中RS為-C(K))R815。79.權(quán)利要求78的化合物，其中RSb為雜環(huán)烷基或芳垸基。80.權(quán)利要求79的化合物，其中RSb為雜環(huán)垸基。81.權(quán)利要求80的化合物，其中RSb為CVd5雜環(huán)烷基。82.權(quán)利要求81的化合物，其中RSb為CVd4雜環(huán)烷基。83.權(quán)利要求82的化合物，其中RSb為四氫喹啉基或四氫異喹啉基，各自任選被取代。84.權(quán)利要求83的化合物，其中R"為1，2，3,4-四氫異喹啉-3-基或1，2,3,4-四氫喹啉-3-基，各自任選被取代。85.權(quán)利要求84的化合物，其中R8b任選被至少一個羥基、烷基或C^O)N(烷基)(垸基)取代。86.權(quán)利要求85的化合物，其中1,2,3，4-四氫異喹啉-3-基或1，2，3，4-四氫喹啉-3-基的3-基立體中心以其兩種對映異構(gòu)形式中的一種形式光學(xué)富集。87.權(quán)利要求86的化合物，其中1,2,3，4-四氫異喹啉-3-基或1,2,3,4-四氫喹啉-3-基的3-基立體中心以其(R)-對映異構(gòu)形式光學(xué)富集。88.權(quán)利要求87的化合物，其中1，2,3，4-四氫異喹啉-3-基或1，2，3，4-四氫喹啉-3-基的3-基立體中心以其(R)-對映異構(gòu)形式實質(zhì)上光學(xué)富集。89.權(quán)利要求88的化合物，其中R"為實質(zhì)上光學(xué)純的:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>90.權(quán)利要求69的化合物，其中RS為雜環(huán)烷基烷基或芳烷基。91.權(quán)利要求90的化合物，其中RS為雜環(huán)烷基烷基。92.權(quán)利要求91的化合物，其中RS為C6-C2o雜環(huán)烷基垸基。93.權(quán)利要求92的化合物，其中RS為CVd4雜環(huán)烷基烷基。94.權(quán)利要求93的化合物，其中RS為四氫喹啉基甲基或四氫異喹啉基甲基，各自任選被取代。95.權(quán)利要求94的化合物，其中W為1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基甲基或1，2,3，4-四氫喹啉-3-基甲基，各自任選被取代。96.權(quán)利要求95的化合物，其中RS任選被至少一個羥基、烷基或C(HD)N(垸基X垸基)取代。97.權(quán)利要求96的化合物，其中1,2，3,4-四氫異喹啉-3-基或1，2,3,4-四氫喹啉-3-基的3-基立體中心以其兩種對映異構(gòu)形式中的一種形式光學(xué)富集。98.權(quán)利要求97的化合物，其中1，2,3,4-四氫異喹啉-3-基或1,2,3,4-四氫喹啉-3-基的3-基立體中心以其(R)-對映異構(gòu)形式光學(xué)富集。99.權(quán)利要求98的化合物，其中1，2,3，4-四氫異喹啉-3-基或1,2,3,4-四氫喹啉-3-基的3-基立體中心以其(R)-對映異構(gòu)形式實質(zhì)上光學(xué)富集。100.權(quán)利要求99的化合物，其中W為實質(zhì)上光學(xué)純的101.權(quán)利要求69的化合物，其中W為H、垸基、環(huán)垸基、芳基、或芳垸基。102.權(quán)利要求101的化合物，其中W為Q.3垸基。103.權(quán)利要求102的化合物，其中W為異丙基。104.權(quán)利要求78的化合物，其中R8b為芳基或芳垸基。105.權(quán)利要求104的化合物，其中RSb為芳基或任選被取代的苯乙基。106.權(quán)利要求105的化合物，其中R8b為任選被取代的苯乙基。107.權(quán)利要求106的化合物，其中RSb為2-(4-羥基苯基)乙基。108.權(quán)利要求69的化合物，其中化合物為3-(4-羥基苯基)-1-(8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7,8-二甲基-六氫-111-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-l-酮；或(7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基)-(8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；或其可藥用鹽。109.權(quán)利要求108的化合物，其中化合物為3-(4-羥基苯基)-l-((3S,7R,8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-l-酮；或((R)-7-羥基-l，2,3，4-四氫異喹啉-3-基)((3S,7R，8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；或其可藥用鹽。110.權(quán)利要求69的化合物，其中化合物為3-(4-羥基苯基)-1-(8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7，8-二甲基-六氫-11^-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙垸-l-酮；(7-羥基-l,2，3，4陽四氫異喹啉陽3陽基)-(8陽(3陽羥基苯基)-3-異丙基-7,8陽二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；3-(2，3-二甲基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；l-(8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-3-苯基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)乙酮；3-(2-節(jié)基-7,8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯甲酸甲酯；3-(2-節(jié)基-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯甲酸；3-(7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(3-異丙基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(2,7，8-三甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；1-(8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1，2-00]吡嗪-2(611)-基)乙酮；1-(8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-111-吡啶并[1，2-01]吡嗪-2(611)-基)-3-苯基丙烷-1-酮；3-(7，8-二甲基-2-(3-苯基丙基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-(7,8-二甲基-2-(甲基磺?；?-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-N-苯基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2卿-甲酰胺；或其可藥用鹽。111.權(quán)利要求69的化合物，其中化合物為3-(4-羥基苯基)-l-((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-l-酮；((R)-7-羥基-l，2，3，4-四氫異喹啉-3-基)((3S，7R,8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-3-異丙基-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；3-((2R，3R，9aR)-2,3-二甲基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；3-((2R,3R，9aS)-2，3-二甲基-八氫-lH-喹嗪-2-基)苯酚；l-((3S，7R,8R，9otR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2(6H)-基)乙酮；3-((3S，7R，8R,9aR)-2-芐基-7,8-二甲基-3-苯基-八氫-1H-卩比啶并[1,2-a]B比嗪-8-基)苯甲酸甲酯；3-((3S,7R，8R，9aR)-2-芐基-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯甲酸；3-((3R，7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7,8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((3S，7R，8R，9aR)-3-異丙基-7，8-二甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R,9aR)-2，7，8-三甲基-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；l-((7R，8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-7，8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l,2-a吡嗪-2(6H)-基)乙酮；l-((7R,8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-六氫-lH-吡啶并[l，2-oc]吡嗪-2(6H)-基)-3-苯基丙烷-l-酮；3-((7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(3-苯基丙基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；3-((7R，8R，9aR)-7，8-二甲基-2-(甲基磺酰基)-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡嗪-8-基)苯酚；或(7R，8R,9aR)-8-(3-羥基苯基)-7,8-二甲基-N-苯基-六氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酰胺；或其可藥用鹽。112.藥物組合物，包括可藥用的載體；和有效量的權(quán)利要求70的化合物。113.權(quán)利要求112的藥物組合物，另外包括有效量的至少一種阿片樣物質(zhì).114.權(quán)利要求113的藥物組合物，其中阿片樣物質(zhì)是阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、雙氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、嗎啡、納布啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多、或其混合物。115.結(jié)合有需要的患者中的阿片樣物質(zhì)受體的方法，該方法包括步驟對所述患者給藥包括有效量的權(quán)利要求70的化合物的組合物。116.權(quán)利要求115的方法，其中化合物結(jié)合p阿片樣物質(zhì)受體。117.權(quán)利要求116的方法，其中p阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。118.權(quán)利要求116的方法，其中p阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外周。119.權(quán)利要求115的方法，其中化合物結(jié)合ic阿片樣物質(zhì)受體。120.權(quán)利要求119的方法，其中K阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。121.權(quán)利要求119的方法，其中K阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外周。122.權(quán)利要求115的方法，其中化合物結(jié)合S阿片樣物質(zhì)受體。123.權(quán)利要求119的方法，其中S阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。124.權(quán)利要求119的方法，其中S阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外周。125.權(quán)利要求115的方法，其中化合物表現(xiàn)出針對阿片樣物質(zhì)受體的活性。126.權(quán)利要求125的方法，其中化合物表現(xiàn)出針對阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑活性。127.權(quán)利要求115的方法，其中化合物實質(zhì)上不穿過血腦屏障。128.權(quán)利要求115的方法，其中患者需要預(yù)防或治療由阿片樣物質(zhì)引起的病況或疾病。129.權(quán)利要求126的方法，其中阿片樣物質(zhì)是內(nèi)源性的。130.權(quán)利要求126的方法，其中阿片樣物質(zhì)是外源性的。131.權(quán)利要求126的方法，其中組合物另外包括有效量的至少一種阿片樣物質(zhì)。132.治療胃腸功能失調(diào)的方法，該方法包括步驟對有需要的患者給用包括有效量的權(quán)利要求70的化合物的組合物。133.治療腸梗阻的方法，該方法包括步驟對有需要的患者給用包括有效量的權(quán)利要求70的化合物的組合物。134.權(quán)利要求132的方法，其中腸梗阻是術(shù)后腸梗阻。135.治療肥胖癥的方法，該方法包括步驟對有需要的患者給用包括有效量的權(quán)利要求70的化合物的組合物。136.治療與阿片樣物質(zhì)有關(guān)的副作用的方法，該方法包括步驟對有需要的患者給用包括有效量的權(quán)利要求70的化合物的組合物。137.權(quán)利要求136的方法，其中副作用選自便秘、惡心、嘔吐、及其組合。138.權(quán)利要求136的方法，其中給用步驟發(fā)生在給用至少一種阿片樣物質(zhì)的步驟之前、之中或之后。139.權(quán)利要求136的方法，其中阿片樣物質(zhì)是阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、雙氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、嗎啡、納布啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多、或其混合物。140.治療疼痛的方法，該方法包括步驟-對有需要的患者給用組合物，該組合物包括-有效量的阿片樣物質(zhì)；和有效量的權(quán)利要求70的化合物。141.權(quán)利要求140的方法，其中阿片樣物質(zhì)是阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、雙氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、嗎啡、納布啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多、或其混合物。全文摘要本發(fā)明涉及某些喹嗪啶和八氫吡啶并吡嗪，藥物組合物，及其用法，特別是作為阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑的用法。文檔編號A61K31/555GK101355951SQ200680049287公開日2009年1月28日申請日期2006年10月26日優(yōu)先權(quán)日2005年10月27日發(fā)明者伯特蘭·勒布爾多內(nèi)克,羅蘭·E·多勒,艾倫·詹姆士·古德曼申請人:阿得羅公司