專利名稱：：三環(huán)的δ-阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)劑的制作方法三環(huán)的s-阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)劑相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2005年1月6日提交的美國申請系列號60/641,699的3又益，以其整體并入本文。關(guān)于聯(lián)邦發(fā)起的研究和開發(fā)的聲明下文所述的本發(fā)明研究和開發(fā)不是聯(lián)邦發(fā)起的。發(fā)明背景術(shù)語"阿片制劑"用于指代由鴉片得到的藥理活性生物堿類，例如，嗎啡、可待因和許多半合成的嗎啡同源化合物。具有嗎啡樣作用的肽化合物分離后，術(shù)語阿片樣物質(zhì)被引用于屬類上指所有具有嗎啡樣作用的藥物。包含于阿片樣物質(zhì)類中的是多種呈現(xiàn)出嗎啡樣活性的肽類，例如內(nèi)啡肽類、腦啡肽類和強(qiáng)啡肽類。然而，一些資料以一般性意義并以其上下文使用術(shù)語"阿片制劑"，阿片制劑和阿片樣物質(zhì)是可互換的。另外，術(shù)語阿片樣物質(zhì)用于指嗎啡樣藥物的拮抗劑，并用于表征與該劑結(jié)合的受體或結(jié)合位點(diǎn)。阿片樣物質(zhì)類通常用作鎮(zhèn)痛藥，但是它們還可具有許多其它的藥理作用。嗎啡和相關(guān)的阿片樣物質(zhì)類對中樞神經(jīng)和消化系統(tǒng)產(chǎn)生它們的某些主要作用。這些作用各不相同，包括止痛、困倦、情緒變化、呼吸抑制、頭暈、精神朦朧、病理性心境惡劣、搔癢癥、膽道壓力增高、胃腸蠕動(dòng)減少、惡心、嘔吐以及內(nèi)分泌和自主神經(jīng)系統(tǒng)的改變。當(dāng)治療劑量的嗎啡給予疼痛患者時(shí)，有報(bào)道疼痛強(qiáng)度較小、不適感較小或者完全沒有。除了體驗(yàn)到痛苦減輕外，某些患者可體驗(yàn)到欣快感。然而，當(dāng)嗎啡以選擇疼痛減輕的劑量給予無疼痛的個(gè)體時(shí)，該體驗(yàn)不一定是愉快；惡心是常見的，并且還可能發(fā)生嘔吐。可能發(fā)生困倦、精神集中不能、精神活動(dòng)困難、情感淡漠、身體活動(dòng)減少、視力敏銳度減退和嗜睡。物質(zhì)肽類(、二如，《腦啡肽類、強(qiáng)啡肽;和內(nèi)啡肽類)和生物堿阿二制劑22類(例如，嗎啡、埃托啡、二丙諾啡和納洛酮)。后來初次證明了阿片制劑結(jié)合位點(diǎn)(Pert,C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)179:1011-1014),阿片樣物質(zhì)肽類似物和生物堿阿片制劑類的不同的藥理學(xué)和生理學(xué)效應(yīng)用于描述多種阿片樣物質(zhì)受體。相應(yīng)地，描述了三種分子和藥理不同的阿片樣物質(zhì)受體類型S、K和ti。另外，各種類型均一皮iL為具有亞型(Wollemann，M.，JNeurochem(1990)54:1095-1101;Lord,J.A.,等，Nature(1977)267:495-499)。所有這三種阿片樣物質(zhì)受體類型顯示在細(xì)胞水平共有相同的功能機(jī)理。例如，該阿片樣物質(zhì)受體通過鉀通道激活和Ca^通道抑制而引起腺苷酸環(huán)化酶的抑制，以及神經(jīng)遞質(zhì)釋放的抑制(Evans,C.J.,In:BiologicalBasisofSubstanceAbuse,S.G.Korenman&J.D.Barchas，eds.,OxfordUniversityPress(出版中)；North,A.R.，等，ProcNatlAcadSciUSA(1990)87:7025-29;Gross,R.A.,等，ProcNatlAcadSciUSA(1990)87:7025-29;Sharma，S.K.,等，ProcNatlAcadSciUSA(1975)72:3092-96)。盡管這些功能機(jī)理相同，受體選擇性藥物的行為表現(xiàn)差異很大(Gilbert,P.E.&Martin,W.R.,JPharmacolExpTher(1976)198:66-82)。這些差異可部分地歸因于不同受體的解剖學(xué)定位。S受體在哺乳動(dòng)物CNS中比p或K受體具有更多的離散分布，在杏仁體、紋狀體、黑質(zhì)、嗅球、嗅結(jié)節(jié)、海馬結(jié)構(gòu)和大腦皮層中具有更高的濃度(Mansour，A.,等，TrendsinNeurosci(1988)11:308-14)。鼠小腦明顯缺乏包括S阿片樣物質(zhì)受體的阿片樣物質(zhì)受體。D.Delorme,E.Roberts和Z.Wei在世界專利WO/28275(1998)中公開了二芳基次甲基哌啶類化合物，它們是阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥，但是未公開或者暗示本發(fā)明的化合物。C.Kaiser等人(J.Med.Chem.1974，17巻，第57-61頁)公開了一些噻噸類、咕噸類、dibenoxepins和9,10-二氬化吖咬類的哌咬叉書亍生物，它們是精神抑制劑。然而，這些作者未公開或暗示本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)或活性。英國專利GB1128734(1966)公開了6,1l-二氫二苯并[b,e]塞平的衍生物，它們是抗膽堿能的、抗驚厥的、肌肉松馳的、鎮(zhèn)靜的、利尿的和/或血管活性的物質(zhì)。然而，這些物質(zhì)在結(jié)構(gòu)和藥理上均明顯地不同于本發(fā)明的化合物。仍然需要新的作為鎮(zhèn)痛藥的S阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑。進(jìn)一步需要具有副作用減小的S阿片樣物質(zhì)受體選擇性激動(dòng)劑作為鎮(zhèn)痛藥。還需要具有副作用減小的S阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑作為免疫抑制劑、抗炎劑、神經(jīng)和;晴神病癥治療劑、泌尿和生殖病癥治療劑、用于藥物和酒精濫用的醫(yī)藥、胃炎和腹瀉治療劑、心血管藥和呼吸系統(tǒng)疾病治療劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物和包含一種或多種式(I)化合物的組合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式(I)其中:G是-C(Z)N(ROR2,C6—K)芳基，或選自咪唑基、三唑基、四唑基、嚅二唑基、噻二唑基、"惡噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異嚅唑基、嚅唑基、異嚅二唑基、苯并嚅唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的所述C6-u)芳基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d-8烷基、C2_8烯基、C2-8炔基、d-8烷氧基、羥基(d-8)烷基、羧基(Q-8)烷基、Cw烷基羰基氨基、卣素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、Ci-6烷基氨基、二(d-6烷基)氨基、d—8烷硫基(alkanylthio)、d—s烷基磺?；—s烷基磺?；被?、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C^烷基氨基羰基、二(C!-8烷基)氨基羰基和C!-6烷氧基羰基氨基的取代基取代；R!是選自氯、C^-8烷基、C^烯基和C2-8炔基的取代基；R2是選自氫；Q-s烷基；C2-s烯基；Q-8炔基；C6-10芳基和d-8環(huán)烷基的取代基；其中Q-8烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、氨基、Cw烷基氨基、二(d-6烷基)氨基、d-6烷氧基、硫代d-6烷氧基、羥基、氟代、氯代、氰基、氨基羰基、Cw烷基氨基羰基、二(d—8烷基)氨基羰基、Cw烷氧基羰基和芳氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有芳基的取代基和Cm環(huán)烷基取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、d-8烷氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、苯基、卣素、氰基、羥基、Cb8烷硫基、d-8烷基磺?；蚫-8烷基石黃?；被娜〈〈换蛘逺i和R2與它們所連接的氮一起形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C!-8烷基、羥基(d-8)烷基、羥基、氨基、Cw烷基氨基、二(d—6烷基)氨基和卣素的取代基取代；R3是選自氫、Q-8烷基、鹵代W(d-8)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、環(huán)烷基(C^)烷基、Cw烷氧基(C!-8)烷基、d—8烷硫基(C^)烷基、羥基Q-8烷基、C!-8烷氧基羰基、卣代w(Cm)烷基羰基、甲?；⒘虼柞；蹼呋?carbamimidoyl)、苯基亞氨基()烷基、苯基(Cm)烷基、苯基(d—8)烯基、苯基(d-8)炔基、萘基(Cw)烷基和雜芳基(d-8)烷基的取代基，其中所述雜芳基選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、口引哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異嚅唑基、嚅唑基、吡。秦基、吡唑基、噠溱基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、C2—6烯基、d-6烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二(C"烷基)氨基、d-6烷基羰基、d-6烷基羰氧基、C"烷基羰基氨基、C"烷硫基、Cw烷基磺?；⒇账?、羥基、氰基、氟代(Q-6)烷基、硫脲基和氟代(Cm)烷氧基的取代基取代；或者，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被與鄰近的碳原子連接的烷基或烷氧基取代基取代時(shí)，所述兩個(gè)取代基可以一起形成稠合的選自-(CH2)3-5-、-0(CH2)2-4-、-(CH2)2-40-和-0(CH2)w-O-的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基;R4是l至3個(gè)獨(dú)立地選自氫；d-6烷基；。2-6烯基；C2—6炔基；芳基((:2-6)炔基；C"烷氧基；氨基；C^烷基氨基；二(C"烷基)氨基；CwQ芳基氨基，其中C6-k)芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、C!-6烷氧基、卣素和羥基的取代基取代；曱?；被?；吡啶氨基；烷基羰基；Cw烷基羰氧基；C^烷氧基羰基；氨基羰基；C^烷基氨基羰基；二(Cw烷基)氨基羰基；CL6烷基羰基氨基；Cw烷硫基；d-6烷基磺酰基；卣素；羥基；氰基；鞋基羰基；Cwo芳基；苯并二氫吡喃基；色烯基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氫吲哚基；異二氬吲哚基；異喹啉基；異噻唑基；異嚅唑基；萘啶基(naphthyridmyl);p惡唑基；p比p秦基；p比峻基；。達(dá)卩秦基；p比^定基；嘧"定基；他咯基；p查唾啉基；喹啉基；喹嗪基；喹嚅啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟代烷基和氟代烷氧基的取代基；或者任選地；當(dāng)R4是兩個(gè)與鄰近的碳原子連接的取代基時(shí)，該兩個(gè)取代基一起形成單個(gè)的稠合部分，其中該稠合部分是-(CH2)3.5畫、-O(CH2)2.4-、-(CH2)2.40-、-O(CH2)^30-或-S-C(麗2)=N-;R5是l至2個(gè)獨(dú)立地選自氫、d—6烷基、。2-6烯基、d—6烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二(CM烷基)氨基、C^烷基羰基、d-6烷基羰氧基、Cw烷氧基羰基、C"烷基氨基羰基、Cw烷基羰基氨基、d-6烷硫基、d-6烷基磺?；?、卣素、羥基、氰基、氟代(Cw)烷基和氟代(d-6)烷氧基的取代基；R6是l至4個(gè)獨(dú)立地選自氬、d-6烷基、C2-6烯基、Cw烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、d-6烷基羰基、d-6烷基羰氧基、Cw烷氧基羰基、Cw烷基氨基羰基、Cw烷基羰基氨基、Cw烷石克基、Cw烷基磺?；?、囟素、羥基、氰基、氟代(d-6)烷基和氟代(d-66)烷氧基的取代基；Y是O或S;Z是O、S、NH、N(Cw烷基)、N(OH)、N(OC"烷基)或N(苯基)；和其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或藥學(xué)可接受的鹽。最后，本發(fā)明涉及含有式(I)化合物的獸醫(yī)和藥物組合物，其中所述組合物用于治療溫血?jiǎng)游锏闹卸戎林囟忍弁础０l(fā)明詳述如本文使用的，以下帶下劃線的術(shù)語具有以下含義"G^"(其中a和b是整數(shù))是指含有包括a至b個(gè)碳原子在內(nèi)的基團(tuán)。例如，Cw表示含有l(wèi)、2或3個(gè)碳原子的基團(tuán)。"烴基(alkyl):，，是指從母體烷、烯或炔的單個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子得到的飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀的單價(jià)碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)。典型的烴基包括，但不限于，甲基；乙基類例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基類例如丙烷-l-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-l-基、丙-l-烯-l-基、丙隱l畫烯畫2-基、丙-2畫烯-l國基、環(huán)丙畫l畫烯-l畫基；環(huán)丙國2畫烯畫l-基、丙-l畫炔畫l畫基、丙-2-炔-l-基等；丁基類例如丁-l-基、丁-2-基、2-甲基-丙烷-l畫基、2-曱基-丙烷-2-基、環(huán)丁-l-基、丁-l-烯-l-基、丁小烯-2-基、2-曱基-丙-l-烯-l-基、丁畫2畫烯隱l-基、丁畫2隱烯-2-基、丁-l,3國二烯-l-基、丁畫1,3畫二烯-2畫基、環(huán)丁畫l-烯-l-基、環(huán)丁畫l-烯-3-基、環(huán)丁-l,3陽二烯-l-基、丁-l-炔國l-基、丁-l-炔-3-基、丁-3-炔-l-基等；等等。使用術(shù)語"烷基，，、"烯基，，和/或"炔基"，其具體的飽和水平定義于下文。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述烴基基團(tuán)是(d-C6)烴基，特別優(yōu)選為(C!-C3)。"烷基:"是指從母體烷的單個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子得到的飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀的單價(jià)碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)。典型的烷基基團(tuán)包括，但不限于，甲烷基；乙烷基；丙烷基類例如丙烷-l-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-l-基等；丁烷基類例如丁烷-l-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-l-基、2-甲基-丙烷-2-基、環(huán)丁烷-l-基等；等等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述烷基為(Q-8)烷基，特別優(yōu)選為(d-3)。"烯基"是指從母體烯的單個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子得到的，具有至少一個(gè)碳一碳雙鍵的，不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀的單價(jià)碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)。該基團(tuán)對于雙鍵(群)既可以是順式的也可以是反式的。典型的烯基基團(tuán)包括，但不限于，乙烯基；丙烯基類例如丙-l-烯-l-基、丙-l-烯-2-基、丙畫2畫烯-l畫基、丙畫2-烯陽2畫基、環(huán)丙-l-烯一l畫基；環(huán)丙-2-烯畫l畫基；丁烯基類例如丁-l-烯畫l隱基、丁-l-烯-2-基、2-曱基國丙-l隱烯畫l-基、丁國2國烯-l-基、丁-2-烯畫l畫基、丁-2畫烯畫2-基、丁-l,3畫二烯畫l-基、丁-l,3畫二烯-2畫基、環(huán)丁-l-烯-l-基、環(huán)丁-l-烯-3-基、環(huán)丁-l,3-二烯-l-基等；等等。"炔基"是指從母體炔的單個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子得到的，具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的，不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀的單價(jià)碳?xì)杌衔锘鶊F(tuán)。典型的炔基基團(tuán)包括，但不限于，乙炔基；丙炔基類例如丙-l-炔隱l-基、丙-2-炔-l-基等；丁炔基類例如丁-l-炔畫l-基、丁-l-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。"雜烴基"和"雜烷基"分別是指烴基或烷基基團(tuán)，在它們之中，一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任何必需伴隨的氫原子)獨(dú)立地被相同或不同的雜原子(包括任何必需的氫或其它原子)取代。取代該碳原子(群)的典型雜原子包括，但不限于，N、P、O、S、Si等。優(yōu)選的雜原子是O、N和S。這樣，雜烷基基團(tuán)可以含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的雜原子基團(tuán)，包括，以舉例和非限制性的方式，橋氧(-O-)、橋二氧(-O-O-)、硫醚(-S-)、橋二硫(-SS-)、橋氧硫(-O-S-)、橋氧亞氨(-O-NR，-)、亞氨(-NR，-)、聯(lián)亞氨(-NR，-NR，-)、連氮(=N-N=)、偶氮(-N=N-)、氧化偶氮(隱N-O-N畫)、偶氮亞氨(-NR，-N=N-)、亞膦(phosphano,陽PH-)、X4-sulfano(-SH2-)、硫酰(-S(O)2-)等等，其中各R，獨(dú)立地是氳或(CrC6)烴。"母體芳環(huán)系統(tǒng):，，是指具有共軛兀電子系統(tǒng)的不飽和環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。"母體芳環(huán)系統(tǒng)"定義中特別包括的是稠合環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳族的，并且一個(gè)或多個(gè)環(huán)是飽和的或不飽和的，例如l,2-二氫化茚、茚、非那烯(phenalene)等。典型的母體芳環(huán)系^克包括，但不限于，醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、奠、苯、篇、蓋、熒蒽、藥、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引達(dá)省(as-indacene)、對稱引達(dá)省(s-indacene)、1,2-二氣化茚、茚、茶、并八苯(octacene)、octaphene、octalene、卵烯、戊-2,4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、!、非那烯、菲、e、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9,]0]菲、"芳基:"是指從母體芳環(huán)系統(tǒng)的單個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫得到的單價(jià)芳族碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)。典型的芳基基團(tuán)包括，但不限于，由醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、奠、苯、篇、蓋、熒蒽、藥、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引達(dá)省、對稱引達(dá)省、1,2-二氫化茚、茚、萘、并八苯、octaphene、octalene、卵烯、戊-2,4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、龍、非那烯、菲、茜、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9,10]菲、三萘等得到的基團(tuán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該芳基基團(tuán)為(C5-20)芳基，特別優(yōu)選(C5—o)。特別優(yōu)選的芳基基團(tuán)是苯基和萘基基團(tuán)。"芳烴基:"是指非環(huán)狀的烴基，其中與碳原子特別是末端碳原子連接的一個(gè)氫原子被芳基取代。典型的芳烴基團(tuán)包括，但不限于，千基、2-苯乙烷-l-基、2-苯乙烯-l-基、萘甲基、2-萘乙烷-l-基、2-萘乙烯-l-基、萘并千基、2-萘并苯乙烷-l-基等等。其中計(jì)劃使用的具體的烴基部分是術(shù)語芳烷基、芳烯基和/或芳炔炔基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該芳烴基是(C6-26)芳烴基，例如，芳烴基的烷基、烯基或炔基部分是(C!-6),并且芳基部分是(C5_20)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該芳烴基是(C6_13),例如，芳烴基的烷基、烯基或炔基部分是(Cw),并且芳基部分是(C5-1Q)。甚至更優(yōu)選的芳烴基是苯烷基類。"烷氣基:"是指從醇的氬氧基上除去一個(gè)氫原子得到的飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀的單價(jià)碳?xì)杌衔锎蓟鶊F(tuán)。典型的烷氧基包括，但不限于，曱烷氧基；乙烷氧基；丙烷氧基例如丙烷-l-基氧基(CH3CH2CH20-)、丙烷-2_基氧基((CH3)2CHO)、環(huán)丙烷-l-基氧基等；丁烷氧基例如丁烷-l-基氧基、丁烷-2-基氧基、2-曱基-丙烷-l-基氧基、2-曱基-丙烷-2-基氧基、環(huán)丁烷-l-基氧基等；等等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烷氧基是(C")烷氧基，特別優(yōu)選(Cw)。"母體雜芳環(huán)系統(tǒng):"是指一個(gè)母體芳環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)碳原子被雜原子取代。取代該碳原子的雜原子包括N、O和S。"母體雜芳環(huán)系統(tǒng)"的定義中特別包括的是稠合環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳族，并且一個(gè)或多個(gè)環(huán)是取代的或未取代的，例如，砷雜茚、色烷、色烯、巧l哚、二氫吲哚、咕噸等。典型的母體雜芳環(huán)系統(tǒng)包括，但不限于，寸唑、咪唑、吲唑、"引哚、二氳吲哚、p引溱、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異嗜唑、1,5-二氮雜萘、嚅二唑、"惡唑、噪呤、吡喃、吡口秦、p比唾、口達(dá)漆、p比口定、嘧p定、p比咯、p比略-秦、壹哇啉、p奎神木、口奎口秦、查p惡啉、四唑、塞二唑、p塞峻、p塞吩、三唑、咕p屯等等。"雜芳基:"是指由母體芳環(huán)系統(tǒng)的單個(gè)原子上除去一個(gè)氳原子得到的單價(jià)雜芳基。典型的雜芳基包括，但不限于，由呼唑、咪唑、巧1唑、。引咮、二氫吲哚、p引。秦、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異嚅唑、1,5-二氮雜萘、噹二唑、嘈、唑、噪呤、吡喃、吡溱、吡峻、噠漆、p比口定、嘧口定、p比p各、p比p各n秦、p套唾啉、p奎淋、p奎口秦、p查P惡啉、四哇、p塞二唑、噻唑、噻吩、三唑、站噸等等得到的基團(tuán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該雜芳基是5-20元雜芳基，特別優(yōu)選5-10元雜芳基。"環(huán)雜烴基:"是指飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)烴基，其中一個(gè)碳原子被N、O或S取代。在某些具體的實(shí)施方案中，該環(huán)雜烷基可以含有多達(dá)4個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子。典型的環(huán)雜烷基部分包括，但不限于，由咪唑烷、嗎啉、哌。秦、哌咬、吡哇烷、吡p各烷、查寧環(huán)等等得到的基團(tuán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該環(huán)雜烴基是3-6元環(huán)雜烴基。"環(huán)雜烷基:"是指飽和的單環(huán)或雙環(huán)烷基，其中一個(gè)碳原子被N、O或S取代。在某些具體的實(shí)施方案中，該環(huán)雜烴基可以含有多達(dá)4個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子。典型的環(huán)雜烷基部分包括，但不限于，由咪唑烷、嗎啉、哌。秦、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)等等得到的基團(tuán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該環(huán)雜烷基是3-6元環(huán)雜烷基。"環(huán)雜烯基:"是指飽和的單環(huán)或雙環(huán)烯基，其中一個(gè)碳原子被N、O或S取代。在某些具體的實(shí)施方案中，該環(huán)雜烯基可以含有多達(dá)4個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子。典型的環(huán)雜烯基部分包括，但不限于，由咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氫吲哚、吡喃等等得到的基團(tuán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該環(huán)雜烷基是3-6元環(huán)雜烷基。"取代的:"是指一個(gè)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氬原子各自獨(dú)立地被相同或不同的取代基(群)取代。典型的取代基包括，但不限于，-X、-R、-CT、=0、-OR、-O-OR、-SR、-S-、=S、-NRR、=NR、-CX3、-CN、畫OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-N〇2、=N2、-N3、-NHOH、-S(O)20-、-S(O)2OH、-S(O)2R、-P(O)(CT)2、-P(O)(OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR和-C(NR)NRR，其中各個(gè)X獨(dú)立地是面素(優(yōu)選-F、-Cl或-Br),并且各個(gè)R獨(dú)立地是如本文定義的-H、烴基、烷基、烯基、炔基、亞烷基、次烷基(alkylidyne)、芳基、芳烴基、芳雜烴基、雜芳基、雜芳基爛基或雜芳基-雜烴基。優(yōu)選的取代基包括羥基、鹵素、Cu烴基、d-8烷氧基、氟化烷氧基、氟化烴基、Ci-8烴硫基、C3-8環(huán)烴基、Cg-8環(huán)烷氧基、硝基、氨基、C^烴基氨基、C^二烴基氨基、C3-8環(huán)烴基氨基、氰基、羧基、Cw烷氧基羰基、Cw烴基羰基氧基、甲酰基、氨曱?；?、苯基、芳?；?、氨曱酰基、脒基、(c^烴氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(d-8烴基)羰基。提及取代基，術(shù)語"獨(dú)立地"表示當(dāng)可能是一個(gè)以上的該取代基時(shí)，該取代基可以相互相同或不同。在整個(gè)的公開中，指定側(cè)鏈的末端部分先被描述，接著是向附著點(diǎn)方向的鄰接的官能度。這樣，例如，"苯基Cw烷基氨基羰基C!-6烴基"取代基是指下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案涉及式(I)化合物，其中所述式(I)的結(jié)構(gòu)定義如下。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式(I)本發(fā)明涉及包含式(I)化合物的組合物的止痛劑和解熱劑的應(yīng)用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式u)其中G是-C(Z)N(ROR2,C6—H)芳基，或選自咪唑基、三唑基、四唑基、嚅二唑基、噻二唑基、嚅噻二唑基、咪唑啉基、四氳嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、"引咮基、二氬吲哚基、異噻唑基、異嚅唑基、嚅唑基、異嘈、二唑基、苯并嚅唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的所述C6—!o芳基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、d-8烷氧基、羥基(C1-8)烷基、羧基(C^)烷基、Q-8烷基羰基氨基、卣素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、Cw烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、d.8烷疏基、C^烷基磺?；^烷基磺?；被?、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C^烷基氨基羰基、二(d—8烷基)氨基羰基和C"烷氧基羰基氨基的取代基取代；Ri是選自氫、Cw烷基、(:2-8烯基和(32-8炔基的取代基；R2是選自氫；C^烷基；Q-8烯基；C2—8炔基；C6-1Q芳基和d-8環(huán)烷基的取代基；其中Cw烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、氨基、C"烷基氨基、二(C"烷基)氨基、C"烷氧基、硫代Cw烷氧基、羥基、氟代、氯代、氰基、氨基羰基、C!-8烷基氨基羰基、二(d-8烷基)氨基羰基、C"烷氧基羰基和芳氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有芳基的取代基和C!-8環(huán)烷基取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、d-s烷氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、苯基、卣素、氰基、羥基、C!-8烷硫基、d-8烷基磺?；蚫.8烷基磺酰基氨基的取代基取代；或者Ri和R2與它們所連接的氮一起形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C!-8烷基、羥基(d-8)烷基、羥基、氨基、C"烷基氨基、二(C^6烷基)氨基和卣素的取代基取代；R3是選自氫、C"烷基、卣代W(Q-8)烷基、C2-8烯基、C2—8炔基、Cw環(huán)烷基、環(huán)烷基(C卜8)烷基、C^烷氧基(d-8)烷基、d—8烷硫基(C^)烷基、羥基d-8烷基、Q-8烷氧基羰基、囟代W(C!-8)烷基羰基、曱酰基、硫代曱?；?、甲脒基、苯基亞氨基(C^)烷基、苯基(d-8)烷基、苯基(d-8)烯基、苯基(d-8)炔基、萘基(d-8)烷基和雜芳基(C!-8)烷基的取代基，其中所述雜芳基選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異嚅唑基、嚅唑基、吡嗪基、吡唑基、噠溱基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、瘞唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C"烷基、(22-6烯基、d—6烷氧基、氨基、C"烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、C"烷基羰基、C"烷基羰氧基、Cw烷基羰基氨基、d—6烷硫基、d-6烷基磺?；⒇账?、鞋基、氰基、氟代(d—6)烷基、硫脲基和氟代(d-6)烷氧基的取代基取代；或者，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被與鄰近的碳原子連接的烷基或烷氧基取代基取代時(shí)，所述兩個(gè)取代基可以一起形成稠合的選自-(CH2)3-5國、-0(CH2)2.4-、-(CH2)2-40-和-0(CH2)w-O-的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基；R4是l至3個(gè)獨(dú)立地選自氫；Cw烷基；(:2-6烯基；02—6炔基；芳基(C2—6)炔基；C^-6烷氧基；氨基；C^烷基氨基；二(C"烷基)氨基；Cwo芳基氨基，其中C6-k)芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d—6烷基、Cw烷氧基、卣素和羥基的取代基取代；甲?；被贿拎ぐ被?；烷基羰基；C"烷基羰氧基；C"烷氧基羰基；氨基羰基；C^烷基氨基羰基；二(Cw烷基)氨基羰基；C"烷基羰基氨基；Cw烷硫基；d_6烷基磺?；回账?；羥基；氰基；羥基羰基；Cwq芳基；苯并二氬吡喃基；色烯基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氳吲哚基；異二氛吲哚基；異喹啉基；異噻唑基；異喵唑基；萘啶基；喁唑基；吡嗪基；他峻基；口達(dá)。秦基；p比口定基；嘧口定基；p比略基；p查唑啉基；p套啉基；p奎。秦基；喹^惡啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟代烷基和氟代烷氧基的取代基；或者任選地；當(dāng)R4是兩個(gè)與鄰近的碳原子連接的取代基時(shí)，該兩個(gè)取代基一起形成單個(gè)的稠合部分，其中該稠合部分是-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-40-、-0(CH2)wO-或-S畫C(NH2)=N-;R5是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、C2-6烯基、6烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二(d—6烷基)氨基、Cw烷基羰基、d—6烷基羰氧基、Cw烷氧基羰基、Cw烷基氨基羰基、Cw烷基羰基氨基、Cw烷硫基、C"烷基磺酰基、卣素、羥基、氰基、氟代(C")烷基和氟代(d-6)烷氧基的取代基；R6是1至4個(gè)獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、C2—6烯基、Cw烷氧基、氨基、6烷基氨基、二(C"烷基)氨基、d—6烷基羰基、C"烷基羰氧基、C"烷氧基羰基、C!-6烷基氨基羰基、C"烷基羰基氨基、C!-6烷硫基、C"烷基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、氟代(C")烷基和氟代(d-6)烷氧基的取代基；Y是O或S;Z是O、S、NH、N(C—6烷基)、N(0H)、N(OCw烷基)或N(苯基)；和其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物和包含式(I)化合物的組合物，其中，優(yōu)選a)G是-C(Z)N(ROR2,苯基，或選自咪唑基、三唑基、四唑基、嗜二唑基、噻二唑基、嚅噻二唑基、咪唑啉基、四氳嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異喝唑基、哺、唑基、異嚅二唑基和吡咬基的雜環(huán)；其中G的苯基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、d—8烷氧基、羥基(d-8)烷基、羧基(d-8)烷基、Q-8烷基羰基氨基、卣素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C"烷基氨基、二(d-6烷基)氨基、d—8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、Cu烷基氨基羰基、二(d_8烷基)氨基羰基和d-6烷氧基羰基氨基的取代基取代；b)G是-C(Z)N(R!)R2,苯基，或選自咪唑基、四唑基、喁二唑基、噻二唑基、喁噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異哺、唑基、嗜、唑基、異嚅二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和所述雜環(huán)(描述于此的)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d-4烷基、Cw烷氧基、羥基(d-4)烷基、羧基(d-4)烷基、Cw烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、Cw烷基氨基、二(d-6烷基)氨基、Cw烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C"8烷基氨基羰基和二(d—8烷基)氨基羰基的取代基取代；c)G是-C(Z)N(ROR2,苯基，或選自咪唑基、四唑基、嚅二唑基、噻二唑基、嚅噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、異嚅唑基、異嚅二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和所述雜環(huán)(描述于此的)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、Cw烷氧基、羥基(Cw)烷基、d-4烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基的取代基取代；d)G是-C(Z)N(ROR2，苯基，或選自四唑基、嚅二唑基和吡啶基的雜環(huán)，其中G的所述苯基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C!—4烷基羰基氨基和氧代的取代基取代；e)G是N,N-二乙基氨基羰基、2-甲基羰基氨基苯基、N-N-二乙基脒基、吡啶-3-基、3-羥基吡咯烷-l-基羰基、N-乙基氨基羰基、1H-四唑-4-基、吡啶-4-基、4H-[l,2,4]-嚅二唑-5-氧代-3-基、N,N-二甲基氨基羰基或吡咯烷-l-基羰基；f)R!是選自氫和Ci—4烷基的取代基；g)R!選自氬、曱基、乙基和丙基；h)R!選自氫、曱基或乙基；i)Ri選自氫和乙基；J)R2選自氫；Cw烷基；苯基和C"環(huán)烷基；其中CM烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、氨基、Cw烷基氨基、二(C!-6烷基)氨基、Cw烷氧基、羥基、氟代、氯代、氰基、氨基羰基、C^烷基氨基羰基、二(d-s烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基和Ci-6環(huán)烷基取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自CM烷基、C^烷氧基、三氟甲基、苯基、氟代、羥基、d-8烷硫基、d-s烷基磺?；虲u烷基磺酰氨基的取代基取代；或者Ri和R2與它們所連接的氮一起形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C"烷基、羥基(Cw)烷基、羥基、氨基、d—6烷基氨基、二(C"烷基)氨基和氟代的取代基取代；k)R2選自氫、C!-4烷基、苯基和d-6環(huán)烷基，其中d-4烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、Cw烷氧基、羥基、氟代、氨基羰基、烷基氨基羰基、二(Ci—8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、d—6烷氧基、氟代、羥基和Cw烷硫基的取代基取代；或者R!和R2與它們所連接的氮一起形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基和羥基的取代基取代；1)R2選自氫、C"烷基和苯基，其中Cw烷基任選地^C1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C!-4烷氧基、羥基、氟代和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、Cw烷氧基、氟代和羥基的取代基取代；或者R!和R2與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自Cw烷基和羥基的取代基取代；m)R2選自氫和Cw烷基；或者Ri和R2與它們所連接的氮一起形成任選地被羥基取代的吡咯烷基環(huán)；n)R2是氫或乙基；或者R!和R2與它們所連接的氮一起形成任選地被羥基取代的吡咯烷基環(huán)；0)R3選自氫，C!—8烷基，C2—8烯基，C2—8炔基，烷氧基(d-8)烷基，d—8烷硫基(Ci-8)烷基，羥基C!-8烷基，硫代曱?；?，苯基亞氨基(Cm)烷基，苯基(C^)烷基和雜芳基(d-8)烷基其中雜芳基選自笨并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡溱基、吡唑基、噠。秦基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷氧基和鞋基的取代基取代；或者任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被與鄰近的碳原子連接的兩個(gè)取代基取代時(shí)，該兩個(gè)取代基一起形成單個(gè)的稠合部分；其中該部分選自-0(CH2)wO-;p)Rg選自氫，曱基，烯丙基，2-甲基-烯丙基，丙炔基，羥乙基，曱硫基乙基，曱氧基乙基，硫代甲?；?，苯基亞氨基曱基，苯乙基和雜芳基(Cm)烷基其中所述雜芳基選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中在任何含有苯基的取代基中的該苯基任選地被一個(gè)羥基取代；q)R3是氳，C^烷基，C2-8烯基，苯基(Cm)烷基或雜芳基(Cm)烷基其中該雜芳基是咪唑基、呋喃基、吡啶基或噻吩基；r)R3是氫，甲基，烯丙基或雜芳基曱基其中雜芳基選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和嚷吩基；s)R3是氫，曱基，3-甲基-2-丁烯基，千基，苯乙基或雜芳基甲基其中該雜芳基是呋喃基、咪唑基、吡啶基或噻吩基；t)R4是1至3個(gè)獨(dú)立地選自氫；Cw烷基；C"烷氧基；C6-1()芳基氨基，其中C6-k)芳基任選地被l至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、Cw烷氧基、卣素和羥基的取代基取代；甲酰基氨基；吡啶氨基；氨基羰基；C"烷基氨基羰基；Cw烷基羰基氨基；卣素；鞋基；C6-1Q芳基；苯并二氫吡喃基；色烯基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；巧l咮基；二氫吲哚基；異二氫吲哚基；異喹啉基；異噻唑基；異嚅唑基；萘啶基；喁唑基；吡。秦基；p比峻基；噠。秦基；他p定基；嘧咬基；外b略基；喹唑啉基；會啉基；喹嗪基；喹喁啉基；四唑基；噻唑基和p塞吩基的取代基；U)R4是l至2個(gè)獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、Cw烷氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、巧j咮基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異喁唑基、嚅唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡咬基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、蓬唑基、蓬呤基、氨基羰基和羥基的取代基；v)R4是l至2個(gè)獨(dú)立地選自氫、曱基、曱氧基、溴代、氟代、a，-或卩，-苯基、a，-或(3，-吡啶基、a，-或卩，-呋喃基、氨基羰基和羥基的取代基；W)R4是1個(gè)選自氫、甲氧基、幾基、羥基羰基和氨基羰基的取代基；x)R4是一個(gè)取代基并且是氫、甲氧基或羥基；y)R5是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氳和卣素的取代基；z)R5是氳；aa)Rs是1至4個(gè)獨(dú)立地選自氳、C"烷基、Cw烯基、C^烷氧基、鹵素、羥基、氟代(Cw)烷基和氟代(d-6)烷氧基的取代基；bb)R6是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氬和Cw烷基的取代基；cc)R6是l至2個(gè)獨(dú)立地選自氬和曱基的取代基；dd)R6是氫;ee)Y是O或S;ff)Y是O;gg)Z是O、NH、N(Cw烷基)、N(OH)、N(Od.6烷基)或N(苯基)；hh)Z是O、NH或N(OH);ii)Z是O或NH;JJ)Z是0;kk)R4是氫并且Y是O;11)R4是a，-羥基并且Y是〇；mm)R4是氫并且Y是S;nn)R4是ot，-羥基并且Y是S;和以上a)至nn)的纟且合。本發(fā)明的實(shí)施方案是式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物，其中，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物，其中G是-C(Z)N(ROR2,苯基，或選自咪唑基、三唑基、四唑基、嚅二唑基、噻二唑基、嚅噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧咬基、p塞吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異嚅唑基、嘈、唑基、異嚅二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1—8烷基、d-8烷氧基、羥基(d-8)烷基、羧基(C!-8)烷基、d-8烷基羰基氨基、卣素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、Cw烷基氨基、二(Q-6烷基)氨基、d-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、d-8烷基氨基羰基、二(d—8烷基)氨基羰基和Cw烷氧基羰基氨基的取代基取代；R2選自氫；Cw烷基；苯基和Q—6環(huán)烷基；其中d-4烷基任選地被l至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、氨基、Cw烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、C"烷氧基、羥基、氟代、氯代、氰基、氨基羰基、C!-8烷基氨基羰基、二(C!-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的所述苯基和d—6環(huán)烷基取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C!-8烷基、d—8烷氧基、三氟曱基、苯基、氟代、羥基、Q-8烷硫基、d-8烷基磺酰基和C^烷基磺酰氨基的取代基取代；或者Ri和R2與它們所連接的氮一起形成5-7元環(huán)雜烴基，其任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d4烷基、羥基(Cw)烷基、羥基、氨基、C"烷基氨基、二(Cw烷基)氨基和氟的取代基取代；R3選自氫、C!—8烷基、C2-8烯基、C2—8炔基、C"烷氧基(d-8)烷基、Ci—8烷硫基(C"8)烷基、羥基d-8烷基、硫代甲?；?、苯基亞氨基(Cm)烷基、苯基(d-8)烷基和雜芳基(d-8)烷基，其中雜芳基選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷氧基和羥基的取代基取代；或者任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被與鄰近的碳原子連接的兩個(gè)取代基取代時(shí)，該兩個(gè)取代基一起形成單個(gè)的稠合部分；其中該部分選自-O(CH2)wO-;R4是1至3個(gè)獨(dú)立地選自氳；d_6烷基；C"烷氧基；C6-1Q芳基氨基，其中Cwo芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、Cw烷氧基、鹵素和羥基的取代基取代；甲?；被?；吡啶氨基；氨基羰基；烷基氨基羰基；C^烷基羰基氨基；面素；羥基；C6—1()芳基；苯并二氫吡喃基；色烯基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲咮基；二氫吲哚基；異二氳吲哚基；異喹啉基；異噻唑基；異嚅唑基；萘啶基；嚅唑基；吡嗪基；他哇基；口達(dá)。秦基；他口定基；嘧口定基；。比略基；壹唑啉基；p奎。林基；p奎口秦基；會嗜啉基；四唑基；p塞唑基和p塞吩基的取代基；Rs是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫和卣素的取代基；R6是1至4個(gè)獨(dú)立地選自氫、d-6烷基、C2—6烯基、d-6烷氧基、卣素、羥基、氟代(d-6)烷基和氟代(d-6)烷氧基的取代基；Y是O或S;Z是O、NH、N(d—6烷基)、N(OH)、N(Od—6烷基)或N(苯基)；和其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是式(I)化合物或含有式(I)化合物的組合物，其中G是-C(Z)N(R。R2，苯基，或選自咪唑基、四唑基、嚅二唑基、噻二唑基、P惡噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三漆基、異噻唑基、異"惡唑基、嚅唑基、異"惡二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和所述雜環(huán)(本文所述的)任選地被l至3個(gè)獨(dú)立地選自Q—4烷基、Cw烷氧基、羥基(d-4)烷基、羧基(d-4)烷基、Cw烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、Cw烷基氨基、二(Q—6烷基)氨基、Cp8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C^烷基氨基羰基和二(Cw烷基)氨基羰基的取代基取代；Ri選自氫、甲基、乙基和丙基；R2選自氫、Cw烷基、苯基和Cw環(huán)烷基；其中Cw烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、CM烷氧基、羥基、氟代、氨基羰基、d-8烷基氨基羰基、二(C]—8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d—6烷基、d—6烷氧基、氟代、羥基和Cw烷硫基的取代基取代；或者R^和R2與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自Cw烷基和羥基的取代基取代；Rg選自氫、甲基、烯丙基、2-曱基-烯丙基、丙炔基、羥乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲?；?、笨基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(d-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基，其中在任何含有苯基的取代基中的苯基任選地被一個(gè)羥基取代；R4是l至2個(gè)獨(dú)立地選自氫、d-4烷基、d-4烷氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、巧l哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異嚅唑基、嚅唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和幾基的取代基；Rs是氫；R6是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫和C"烷基的取代基；Y是O或S;Z是O、NH或N(OH)和其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式U)化合物和包含式(I)化合物的組合物，其中G選自-C(Z)N(ROR2，苯基，或選自咪唑基、四唑基、嚅二唑基、噻二唑基、^惡噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、異嚅唑基、異嚅二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、Cw烷氧基、羥基(Q-4)烷基、C"烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基的取代基取代；R!是氫、甲基或乙基；R2獨(dú)立地選自氫、C!-4烷基和苯基；其中d-4烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、Cw烷氧基、羥基、氟代和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d-6烷基、d—6烷氧基、氟代和羥基的取代基取代；或者R!和R2與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自Cw烷基和羥基的取代基取代；R3是氫、曱基、烯丙基或雜芳基甲基，其中雜芳基選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；R4是l至2個(gè)獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、Cw烷氧基、卣素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、口引咮基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異P惡唑基、嗜唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和羥基的取代基；R6是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫和曱基的取代基；Y是O或S;Z是O或NH;和其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是式(I)化合物或包含式(I)化合物的組合物式(I)化合物，其中G選自-C(Z)N(R)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[l,2,4]-貸惡二唑-5-氧代-3-基、4H-[1,2,4]-嚅二唑-5-硫代-3-基、4H-[l,2,4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1,2,3,5卩惡噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；Ri是氫、曱基或乙基；R2選自氫、C!-4烷基和苯基；其中d-4烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C"4烷氧基、羥基、氟代和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、Cw烷氧基、氟代和羥基的取代基取代；或者&和R2與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)；R3選自氫、Q-8烷基、C^8烯基、C2-8炔基、d-8烷氧基(d-8)烷基、C!—8烷硫基(d-8)烷基、羥基d-8烷基、硫代曱酰基、苯基亞氨基(Cm)烷基、苯基(d-8)烷基和雜芳基(C^)烷基，其中雜芳基選自氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基；其中雜芳基選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；其中苯基和雜芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C"烷氧基和羥基的取代基取代；或者任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被與鄰近的碳原子連接的兩個(gè)取代基取代時(shí)，該兩個(gè)取代基一起形成單個(gè)的稠合部分；其中該部分選自-0(CH2)wO-;R4是l至3個(gè)獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、Cw烷氧基、卣素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫丐l哚基、異二氫吲咪基、異會啉基、異噻唑基、異嚅唑基、嚅唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和羥基的取代基；R5是氫；R6是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫和曱基的取代基；Y是O或S;Z是O或NH;和其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或藥學(xué)可4妻受的鹽。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式(I)化合物和包含式(I)化合物的組合物，其中G獨(dú)立地選自-C(Z)N(ROR2、2-曱基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四哇-4-基、2-曱基-四唑-5-基、4H-[l,2,4]J惡二唑-5-氧代-3-基、4H-[l,2,4]-喝二唑-5-硫代-3-基、4H-[l,2,4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1,2,3,5]嗜、蓬二唑-2-氧代-4-基和吡咬-3-基；Ri是氫、曱基或乙基；R2是選自氳、Cw烷基和苯基的取代基；其中Cw烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、Cw烷氧基、羥基和2,6-二曱基-苯氧基的取代基取代；并且其中任何含有苯基的R2取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、d—6烷氧基、氟代和羥基的取代基取代；或者R!和R2與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基或哌咬基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自d-3烷基和羥基的取代基取代；R3是選自苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、甲脒基、l-H-咪唑-4-基曱基、苯基亞氨基甲基、l-丙-2-炔基、硫代甲?；?、2-羥基苯基-曱基、羥基-乙基、曱氧基-乙基、2-曱基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基的取代基；R4是l至2個(gè)獨(dú)立地選自氫、d-4烷基、d-4烷氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異嚅唑基、嚅唑基、吡臻基、吡唑基、噠。秦基、吡咬基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和鞋基的取代基；Rs是氫；R6是l至2個(gè)獨(dú)立地選自氬和曱基的取代基；Y是O或S;和Z是O或NH。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式(I)化合物和包含式(I)化合物的組合物，其中G選自-C(Z)N()R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[l,2,4]-嗜二唑-5-氧代-3-基、4H-[1,2,4]J惡二唑-5-硫代-3-基、4H-[l,2,4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1,2，3,5]喝瘞二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；R!是氫、曱基或乙基；R2是選自氫、C^烷基和苯基的取代基；其中Cw烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、甲氧基、羥基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d—6烷基、d—6烷氧基、氟代和羥基的取代基取代；或者R！和R2與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自d-3烷基和鞋基的取代基取代；R3是選自苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、甲脒基、l-H-咪唑-4-基曱基、苯基亞氨基甲基、l-丙-2-炔基、硫代曱?；?、2-羥基苯基-曱基、羥乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基和苯乙基的取代基；R4是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基、溴代、氟代、a，-或卩，-苯基、a'-或p，-吡啶基、a'-或(T-呋喃基、氨基羰基和羥基的取代基；Rs是氫；R6是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫和曱基的取代基；Y是O或S;和Z是〇或NH。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式U)化合物和包含式(I)化合物的組合物，其中G選自-C(Z)N(R！)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[l,2,4]-嚅二唑-5-氧代-3-基、4H國[1,2,4]-嚅二唑-5-硫代-3-基、4H-[l,2,4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1,2,3,5]喝瘞二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；&是氫、曱基或乙基；R2是選自氫、Cw烷基和苯基的取代基；其中d—4烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自笨基、甲氧基、羥基和2,6-二甲基-苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、Cw烷氧基、氟代和鞋基的取代基取代；或者R^和R2與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基或哌咬基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自Cw烷基和羥基的取代基取代；Rs是選自H、苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基曱基、l-H-咪唑-4-基曱基、呋喃-3-基曱基、吡啶-2-基甲基和苯基亞氨基曱基的取代基；R4是獨(dú)立地選自氳、甲基、甲氧基、溴代、氟代、a，-或卩，-苯基、a，-或卩，-吡啶基、a'-或卩'-呋喃基、氨基羰基的取代基和羥基；R5是氫；R6是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫和甲基的取代基；Y是O或S;和Z是O或NH。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式(I)化合物和包含式(I)化合物的組合物，其中G是-C(Z)N(R！)R2,苯基，或選自四唑基、嚅二唑基和吡啶基的雜環(huán)，其中G的所述苯基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基羰基氨基和氧代的取代基取代；Ri選自氫和乙基；R2選自氫和C"烷基；或者Ri和R2與它們所連4姿的氮一起形成^壬選地被羥基取代的吡咯烷基環(huán)；R3是氫、Cu烷基、CM烯基、苯基(d-8)烷基或雜芳基(d-8)烷基，其中該雜芳基是咪唑基、呋喃基、吡啶基或噻吩基；R4是l個(gè)選自氫、曱氧基、羥基、羥基羰基和氨基羰基的取代基；Rs是氬；R6是氫；Y是O或S;和Z是O。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式(I)化合物和包含式(I)化合物的組合物，其中G是N,N-二乙基氨基羰基、2-曱基羰基氨基苯基、N,N-二乙基脒基、吡啶-3-基、3-(S)-羥基吡咯烷-l-基羰基、N-乙基氨基羰基、lH-四唑-4-基、吡啶-4-基、4H-[l,2,4p惡二唑-5-氧代-3-基、N,N-二曱基氨基羰基或吡咯烷-l-基羰基；Ri選自氫和乙基；R2是氫或乙基；或者和R2與它們所連接的氮一起形成任選地被羥基取代的吡咯烷基環(huán)；R3是氫、曱基、3-曱基-2-丁烯基、千基、苯乙基或雜芳基曱基，其中該雜芳基是吹喃基、咪唑基、吡啶基或噻吩基；R4是一個(gè)取代基并且是氫、曱氧基或羥基；R5是氫；R6是氫；Y是O或S;和Z是O。本發(fā)明再進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及式(I)化合物和包含式(I)化合物的組合物，其為10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-羥基-1011-吩嚅嗪-3-曱酸二乙酰胺；10-(l-千-基哌啶-4-基)-10H-吩嚅嗪-3，6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺；10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-輕基-10H-吩P惡口秦-3-甲酸二甲酰胺；3-[10-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅。秦-3-基]-4H-[1,2,4]嚅二峻-5-酮；10-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅嗪-3-甲酸二乙酰胺；10-(l-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩哺噪;3-[10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅。秦-3-基]-411-[1,2,4]嚅二w上-5-酮；10-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唾-5-基)-lOH-汾p塞漆;10-(1-吡啶-3_基甲基-哌啶-4-基)-10}^-吩嚅。秦-3-曱酸二乙酰胺；N-[2-(6-羥基-10-哌啶-4-基-10H-吩嚅。秦-3-基)-苯基]-乙酰胺；10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-曱氧基-1011-吩哺嗪-3-曱酸二乙酰胺；10-哌啶-4-基-7-p比咬-3-基-10H-吩P惡。秦-4-醇；3-[10-(l-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅溱-3-基]-4H-[l,2,4]嚅二^上-5-酮；10-哌啶-4-基-10H-吩嚅,-3,6-二曱酸6-酰胺3-二乙酰胺；N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩噻漆-3-基)-苯基]-乙酰胺；N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩喁,-3-基)-苯基]-乙酰胺；10-(l-千基-哌啶-4-基)-7-溴-1011-吩嚅。秦-4-曱酰胺；IO-[I-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-101^-吩^嗪-3-曱酸二乙酰胺；10-(l-節(jié)基-哌啶-4-基)-1011-吩貸惡溱-3-曱酸二乙酰胺；10-(l-曱基-哌啶-4-基)-1011-吩嗜、溱-3-甲酸二乙酰胺；IO-[I-(3-甲基-丁-2-烯基)—哌啶-4-基]-10H-吩嚅嗪-3-甲酸二乙酰胺；10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩嚅,；N,N-二乙基-10-哌啶-4-基-10H-吩哺溱-3-甲脒；N一(2-{10隱[1-(3-曱基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基]-1011-吩噻嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺；[10-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-1(^-吩^嗪-3-基]-(3畫(S)-羥基吡咯烷-l-基)-甲酮；(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-[IO畫(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-10H-吩^惡嗪-3-基]-曱酮；10-。底咬-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩哺口秦；]0-(l-千基-哌啶-4-基)-7-溴-1011-吩嚅溱-4-甲酸；N-{2-[10-(]-甲基-哌啶-4-基)-10&吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(m-四唑刁-基)-lOH-吩嚅口秦;(3-羥基吡咯烷-l-基)-[10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-腿-吩噻溱-3-基]-甲酮；N陽(2-{10-[1-(lH-咪唑-2-基曱基)-哌啶-4-基]-101^-吩嚅嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺；N,N-二乙基-lO-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-1(-吩嚅溱-3-甲脒；N-{2-[10-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-10&吩噻。秦-3-基]-苯基}-乙酰胺；N,N-二乙基-lO-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅。秦-3-甲脒；3-(10-哌啶-4-基-10H-吩嚅嗪-3-基)-411-[1,2,4]嚅二唑-5-酮；N,N-二乙基-lO-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅。秦-3-甲脒；10-(p塞唑-2-基曱基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅。秦-3-甲酸二乙酰胺；10-(l-曱基-哌啶—4-基)-10H-吩嚅,-3-曱酸二乙酰胺；3-吡啶-3-基-10-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩噻噪；10-(l-芐基-哌啶-4-基)-6-曱氧基-1011-吩嚅嗪-3-曱酸二曱酰胺；IO-[I-(亞氨基-苯基-甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嚅嗪-3-甲酸二乙酰胺；N-{2-[10-(l-千基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅溱-3-基]-苯基}-乙酰胺；3-[10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅嗪-3-基]-411-[1,2,4]嚅二唑-5畫酮；10_哌啶_4-基-10H-吩嚅嗪-3-腈；[10-(l-千基-哌啶-4-基)-101"1-吩^嗪-3-基]-(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-甲酮；10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩逸溱；10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-3-(lH-四唑-5-基)-lOH-吩噹溱;10-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-1011-吩噻。秦；10-哌啶-4-基-7-吡啶-4-基-10H-吩嚅。秦-4-醇；10-哌啶-4-基-3-吡咬-4-基-10H-吩喝溱；N-口-[lO-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-1(^-吩噻口秦-3-基]-苯基}-乙酰胺；N-口-[lO-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅嗪-3-基]-笨基}-乙酰胺；6-甲氧基-10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-1OH-吩嚅溱；10-(l-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-101"1-吩嚅嗪-3-曱酸二乙酰胺；IO-[I-(1H-咪唑-2-基曱基)-哌口定-4-基]-3-(1H-四唑-5-基)-10H-10-哌啶-4-基-10H-吩P惡。秦-3-曱酰胺；10-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-1(-吩噻,-3-曱酸乙酰胺；N,N-二乙基-lO-(l-曱基-哌啶-4-基)-1011-吩噻。秦-3-曱脒；10-(l-千基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-1011-吩嚅口秦；10-(l-曱基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅溱-3-甲酸曱酯;10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅漆-3-甲酸二乙酰胺；10-(l-曱基-哌啶-4-基)一10H-吩嚅溱-3-曱酸;10-(l-曱基-哌啶-4-基)-10H-吩噻溱-3-曱酸乙酰胺；3-他咬-4-基-10-(1-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩嚅口秦；10-(l-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10&吩哺嗪；10-(l-節(jié)基-哌啶4-基)-101"1-吩^。秦-3-曱酸；(3誦(S)-羥基吡咯烷-l-基)-(10-哌啶-4-基-10H-吩喝嗪-3-基)-曱酮；N-{2-[10-(l-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10&吩嚅嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；3-溴-10-哌啶-4-基-1OH-吩噻嗪；[10-(l-甲基-哌啶-4-基)-1011-吩噻嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；3一溴_10-(1_苯乙基_哌啶-4-基)-lOH-吩噻嗪；10-(l-千基-哌啶-4-基)-3-氯-10H-吩嚅口秦；10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪-3-腈；10-(l-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-1(^-吩嚅溱-3-曱酸二乙酰胺；3-氯-6-曱氧基-10-哌啶-4-基-1OH-吩嚅嗪；10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-1(-吩瘞溱；10-(l-千基-哌啶-4-基)—3-吡啶-4-基-10H-吩嚅。秦；10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)—:3-吡啶4-基-10H-吩P惡口秦；10陽哌咬-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩噻,；N-{2-[10-(1-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅溱-3-基]-苯基卜乙酰胺；10-(1-甲基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅溱-3-甲酸;(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-[10-(l-曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩嚅溱-3-基]-曱酮；(3-羥基吡咯烷-l-基)-[10-(l-甲基哌啶-4-基)-1011-吩噻嗪-3-基]-甲酮；(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-[10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-腿國吩嚅口秦-3-基]-曱酮；(3-羥基吡咯烷-l-基)-[10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-10&吩噻溱-3-基]-曱酮；3-吡啶-4-基-10-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩嚅漆；10-(l-曱基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩噻噪；3-溴-10-(l-曱基哌啶-4-基)-lOH-吩噻溱；3-吡啶-3-基-10-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩嚅溱；N-口-[lO-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；10-(l-曱基-哌啶-4-基)-1011-吩噻嗪-3-腈；10-(l-千基哌啶-4-基)-7-二乙基氨甲酰基-1011-吩嚅*-4-曱酸；10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-1011-吩哺。秦；3-他咬-3-基-10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-lOH-吩嚅,；10-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-1011-吩哺嗪；7-氯-10-哌啶-4-基-10H-吩P惡嗪-4-醇；或10-(l-苯曱?；?哌啶-4-基)-1011-吩嚅。秦-3-甲酸二乙酰胺。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式(I)化合物，其中R4優(yōu)選是在式(I)的a'或p'-位取代。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是包含式(I)化合物的右旋對映異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本上無所述化合物的左旋異構(gòu)體。在本文中，基本上無表示以左旋異構(gòu)體計(jì)低于25%，優(yōu)選低于10%，更優(yōu)選低于5%,甚至更優(yōu)選低于2%和甚至更優(yōu)選低于1%。左旋的％=(左旋的質(zhì)量)(右旋的質(zhì)量)+(左旋的質(zhì)量)x100本發(fā)明的另一實(shí)施方案.合物，其中所述組合物基本上無所述化合物的右旋異構(gòu)體,基本上無表示以右旋異構(gòu)體計(jì)低于25%，優(yōu)選低于10%，5%,甚至更優(yōu)選低于2%和甚至更優(yōu)選低于1%。組在本文中，更優(yōu)選低于右旋的％:(右旋的質(zhì)量)(左旋的質(zhì)量)+(右旋的質(zhì)量)x訓(xùn)本發(fā)明化合物還可以以藥學(xué)可接受的鹽類形式存在。對于用于醫(yī)藥，本發(fā)明化合物的該鹽類是指無毒"藥學(xué)可接受的鹽類"(參見InternationalJ.Pharm.，1986,33,201-217;J.Pharm.Sci，1997(Jan),66,1,1)。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員^^知的其它鹽類可以用于制備#4居本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽類。有代表性的有機(jī)或無機(jī)酸包括，^旦不限于，鹽酸、氫澳酸、氫石典酸、高氯酸、石克酸、硝'酸、^|酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、苯曱酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、巴莫酸(pamoicacid)、2-萘磺酸、對曱苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、已糖酸或三氟乙酸。有代表性的有機(jī)或無機(jī)堿包括，但不限于，堿式鹽類或陽離子鹽類例如千星(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡曱胺、普魯卡因、鋁、鉤、4里、4美、4甲、鈉和鋅。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的前體藥物的范圍。通常該前體藥物容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成所需化合物的那些化合物的功能性衍生物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語"施用"將包括用具體^^開的化合物或用可能未具體公開的化合物治療各種描述的病癥，但是它們在施用于患者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成具體化合物。適合的前體藥物的選擇和制備的常規(guī)操作已被^>開,例如,在"DesignofProdrugs"，ed.H.Bundgaard，Elsevier,1985中。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的所述化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，它們可以相應(yīng)地以對映異構(gòu)體存在。當(dāng)化合物具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，它們可以另外地以非對映體存在。應(yīng)當(dāng)理解，它們的所有這些異構(gòu)體和混合物包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，化合物的某些晶型可以以多晶形存在，并且它們也包含于本發(fā)明中。此外，某些化合物可以與水(例如水合物)或普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物，并且這些溶劑合物也包含于本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的過程中產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)例如制備型色i普法分離。所述化合物可以以外消旋形式制備，或者單一對映體可以通過對映體特異性(enantiospecific)合成或通過分離而制備。所述化合物可以，例^口，通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離成它們的組分對映異構(gòu)體，例如通過與旋光酸成鹽而形成非對映體配對物，該^走光酸例如(-)-二對甲苯酰-(1-酒石酸和/或(+)-二對曱苯酰-l-酒石酸，接著通過分級結(jié)晶游離堿的再生。所述化合物還可以通過非對映體的酯類或酰胺類的形成而分離，接著通過色譜分離和除去手性助劑。或者，所述化合物可以使用手性HPLC柱分離。在制備本發(fā)明化合物的任何時(shí)候，保護(hù)在所關(guān)注的任何分子上的敏感的或反應(yīng)性的基團(tuán)是需要的和/或期望的。這可以通過常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)的方法實(shí)現(xiàn)，存'l如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973;以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中所描述的。所述保護(hù)基團(tuán)可以使用本領(lǐng)域已知的方法在合適的后續(xù)階段除去。盡管本發(fā)明的化合物(包括它們的藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的溶劑合物)可以被單獨(dú)地施用，它們通常與根據(jù)所需施用途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)或獸醫(yī)實(shí)踐而選擇的藥學(xué)載體、輔料或稀釋劑以混合物施用。這樣，本發(fā)明涉及包含式(I)化合物和一種或多種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用和獸醫(yī)組合物。舉例來i兌，在本發(fā)明的藥學(xué)和獸醫(yī)組合物中，本發(fā)明的化合物可以與任何適合于的粘合劑(類)、潤滑劑(類)、懸浮劑(類)、包衣劑(類)和或增溶劑(類)混合。所述化合物的片劑或膠嚢劑可以適當(dāng)?shù)卦谀骋粫r(shí)間以單個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)施用。還可能以緩釋配方施用所述化合物。或者，通式(I)的化合物可以通過吸入或以栓劑或陰道栓的形式施用，或者它們可以以洗劑、溶液劑、乳膏劑、軟膏劑或樸并分(dustmgpowder)的形式局部應(yīng)用。一種備選的經(jīng)皮施用的方式是通過使用皮膚貼片。例如，它們可以摻合在由聚乙二醇類或液狀石蠟的水性乳液組成的乳膏劑中。它們還可以以1至10wt。/o的濃度摻合在由白蠟或白凡士林基質(zhì)與需要的穩(wěn)定劑和防腐劑組成的軟膏劑中。對于某些應(yīng)用，優(yōu)選的所述組合物以含有賦形劑例如淀粉或乳糖的片劑形式，或以膠嚢劑或卵形劑(ovules)單獨(dú)的或與賦形劑混合物的形式，可者以含有調(diào)味劑或著色劑的酏劑、溶液劑或混懸劑的形式口服施用。所述組合物(以及所述單獨(dú)的化合物)還可以被胃腸外注射，例如陰莖海綿體內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下。在此情況下，所述組合物將包括適當(dāng)?shù)妮d體或稀釋劑。對于胃腸外施用，所述組合物最好以無菌水溶液的形式使用，該無菌水溶液可以含有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽類或單糖類以制成與血液等滲的溶液。對于口腔或舌下施用，所述組合物可以以片劑或錠劑的形式施用，所述片劑或錠劑可以以常規(guī)方式配制。進(jìn)一步舉例來說，含有一種或多種作為活性成分的描述于本文中的本發(fā)明化合物的藥學(xué)或獸醫(yī)組合物可以根據(jù)常規(guī)的制藥配方技術(shù)，通過將該單個(gè)或多個(gè)化合物與藥學(xué)載體緊密地混合而制備。所述載體可以根據(jù)所需施用途徑(例如，口服的、胃腸外的)廣泛采用。因此，對于液體口服制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑，適合的載體和添加劑包括水、乙二醇類、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑，例如，散劑、膠嚢和片劑，適合的載體和添加劑包括淀粉類、糖類、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑還可以用使用糖類或腸溶衣的物質(zhì)包衣，以調(diào)節(jié)主要的吸收位置。對于胃腸外施用，該載體通常包括無菌水，并且可以加入其它成分以增加增加溶解度或防腐。可注射的混懸液或溶液也可以使用水性載體與適當(dāng)?shù)奶砹鄤┒苽?。有益的，本發(fā)明的化合物可以以每日單次劑量施用，或者可以將總的日劑量分成每日2、3或4次劑量施用。此外，本發(fā)明化合物可以通過適合鼻內(nèi)使用裝置以鼻內(nèi)形式施用，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的透皮貼片施用。以透皮遞送系統(tǒng)的形式施用，施用劑量在整個(gè)給藥方案中當(dāng)然將會是連續(xù)的而不會間斷。本領(lǐng)域技術(shù)人員還清楚，本發(fā)明的活性化合物或其藥物組合物的治療有效量將根據(jù)需要的效果而改變。因此，優(yōu)選施用的劑量可以容易地確定，并且會因所用的特定化合物、施用方式、制劑濃度和疾病狀況的進(jìn)展而改變。此外，與被治療的特定受試者相關(guān)的因素，包括受試者年齡、體重、飲食和施用時(shí)間，會導(dǎo)致需要調(diào)節(jié)劑量至適當(dāng)?shù)闹委熕健Ｒ陨蟿┝恳虼耸瞧骄闆r下的范例。當(dāng)然，可以是個(gè)體化的實(shí)例，此時(shí)較高或較低劑量范圍是有益的，并且這是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物可以以任何的前述組合物和給藥方案施用，或者通過這些組合物和本領(lǐng)域確定的給藥方案施用，只要作為鎮(zhèn)痛劑的本發(fā)明化合物的應(yīng)用對于需要的受試者是需要的。本發(fā)明還提供了藥物或獸醫(yī)包裝或藥盒，其包括一個(gè)或多個(gè)填充了一種或多種本發(fā)明的藥物或獸醫(yī)組合物的成分的容器。任選的，與該容器相伴隨的可以是管理藥物或生物制品制造、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定的形式的告知書，該告知書通過制造、使用或銷售的機(jī)構(gòu)表明是批準(zhǔn)供人施用的。本發(fā)明的化合物可以在溫血?jiǎng)游锢缛酥型ㄟ^施用鎮(zhèn)痛有效劑量以用于治療輕度至重度疼痛。該劑量范圍可以為約O.lmg至約15000mg，特別是約50mg至約3500mg,或者更特別地約100mg至約1000mg的有效成分，以每天約1至4次的方案用于一般的(70kg)人；雖然本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，本發(fā)明活性化合物的治療有效量將會隨被治療的疼痛的種類而改變。對于口服施用，藥物組合物優(yōu)選以片劑的形式提供，該片劑中含有0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500mg的活性成分，用于被治療的受試者癥狀的劑量調(diào)節(jié)。欲意在本發(fā)明的范圍內(nèi)的疼痛的實(shí)例包括，但不限于，炎癥性疼痛、中樞介導(dǎo)的疼痛、周圍介導(dǎo)的疼痛、結(jié)構(gòu)或軟組織損傷相關(guān)的疼痛、進(jìn)行性疾病相關(guān)的疼痛、神經(jīng)性疼痛和例如由急性損傷、創(chuàng)傷或手術(shù)引起的急性疼痛和慢性疼痛例如頭痛和由神經(jīng)性病癥、中風(fēng)后病癥、癌癥和偏頭痛引起的疼痛。本發(fā)明的化合物還可用作免疫抑制劑，抗炎劑，神經(jīng)和精神病癥的治療和預(yù)防劑例如抑郁和帕金森氏病，泌尿和生殖病癥的治療劑例如尿失禁和早泄，藥物和酒精濫用的醫(yī)藥，胃炎和腹瀉治療劑，心血管藥物和心臟^f呆護(hù)劑，以及呼吸系統(tǒng)疾病治療劑。本發(fā)明的化合物還可用于治療由以下引起的疼痛骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷(特別是毒蛇咬傷)、昆蟲叮咬、神經(jīng)源性膀胱、良性前列腺肥大、間質(zhì)性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏癥、搔癢、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩組織炎、灼痛、坐骨神經(jīng)炎、下頜關(guān)節(jié)痛、周圍神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、殘肢痛、幻肢痛、手術(shù)后腸梗阻、膽嚢炎、乳腺切除后疼痛綜合征、口腔神經(jīng)性疼痛、夏科氏(Charcot's)痛、交感反射性營養(yǎng)不良、格-巴二氏綜合征(Gmllain-Barresyndrome)、感覺異常性股痛、口腔燒灼綜合征、皰滲后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經(jīng)病、兩側(cè)周圍神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、帶狀皰滲后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、節(jié)段性神經(jīng)炎、貢博氏一申經(jīng)炎(Gombault，sneuritis)、一申經(jīng)元炎、頸^^申經(jīng)痛、月鹵一申經(jīng)痛、膝狀節(jié)神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、偏頭痛性神經(jīng)痛、特發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳腺內(nèi)神經(jīng)痛、摩頓氏神經(jīng)痛(Morton'sneuralgia)、鼻睫神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、紅斑性月支痛病、斯3各德氏神經(jīng)痛(Sluder，sneuralgia)、splen叩alatine神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、翼管神經(jīng)痛、炎性腸病、過壽丈性腸綜合征、竇性頭痛、緊張性頭痛、產(chǎn)程、分娩、經(jīng)期痙攣和癌癥。關(guān)于本處的化合物在治療例如以上所列的疾病或病癥中的應(yīng)用，治療有效劑量可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員通過使用已確定的動(dòng)物模型來確定。該劑量將可能落入以約0.01mg至約15000mg的活性化合物每天1至4次施用于一般的(70kg)人的范圍內(nèi)。通用合成方法本發(fā)明的代表性化合物可以才艮據(jù)以下所述的通用合成方法而合成，并且在下面的方案中說明。由于所述方案是說明性的，本發(fā)明不應(yīng)解釋為受化學(xué)反應(yīng)和表述條件的限制。用于所述方案中的各種原材料的制備是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的。方案1本發(fā)明化合物的制備說明于方案1至11中。在方案1中的所有策略是以適當(dāng)取代的式1.4化合物(Y=0、S)的合成為基礎(chǔ)的，該式1.4化合物與適當(dāng)取代的式1.5化合物縮合。在式1.5化合物中，X2和X3各自可以是鹵素原子、三氟甲磺酰氧基或硝基。在階段l.l中，適當(dāng)取代的Nl-保護(hù)的4-氨基哌啶1.1與適當(dāng)取代的O-保護(hù)的酚(Y=0)或苯硫酚(Y=S)1.2縮合。1.1的Nl氮上的該保護(hù)基團(tuán)(表示為P)可包括烷基、烯基或芳烷基，在該情況下，它們是本發(fā)明的治療有用的產(chǎn)物。基團(tuán)P還可以是三氟甲基羰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。有用的酚或苯硫酚保護(hù)基團(tuán)(R)包括低級烴基、千基、三烴基曱硅烷基等。在保護(hù)的酚或苯硫酚的2位上的適當(dāng)?shù)娜〈?X!)可包括卣素類和三氟曱磺酰氧基。在5位上的Q基團(tuán)可以是例如氟代、氯代、溴代、氰基、碘代、羧基或三氟曱磺酰氧基的取代基。階段1.2包括除去酚或苯硫酚保護(hù)基團(tuán)。該轉(zhuǎn)化可包括使用例如三卣化硼的試劑的低級烴基醚類的脫烴基作用以得到它們的相應(yīng)的醇類，或者使用例如Na/NH3試劑的低級烴基硫醚類的脫爛基作用。過渡金屬例如鈀存在的氫化條件下可以除去千基保護(hù)基團(tuán)。可以通過用陰離子氟化物原例如四丁基氟化銨處理，或通過暴露于無機(jī)酸例如氯化氫水溶液等而將三烴基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)除去。在階段1.3中，羥基苯胺(Y=0)或硫苯胺(Y=S)1.4可以與可以與適當(dāng)取代的苯部分1.5縮合。取代基X2和Xg可包括卣素類、三氟甲磺酰氧基或硝基。苯胺氮與式1.5化合物的偶合條件包括在膦配體例如Pd2(dba)3和堿例如碳酸銫的存在下的鈀催化縮合。羥基或硫部分與保留取代的苯基的偶合可以使用Ullmann型偶合條件進(jìn)行。此外，描述于階段1.3中的兩個(gè)步驟可以在二芳基胺形成之前用二芳基醚或二芳基硫醚結(jié)構(gòu)而逆轉(zhuǎn)?；蛘?，式1.4化合物和式1.5化合物之間在一個(gè)步驟中產(chǎn)生1.6化合物的該縮合可以受用無積J威例如碳酸鉀在適當(dāng)?shù)娜軇├缍谆鶗貂０分刑幚淼挠绊?。?.4化合物和式1.5化合物之間縮合的區(qū)域化學(xué)取決于式1.5化合物中的R4取代基的位置和用于縮合的反應(yīng)條件。對該話題的廣泛評述可/人文獻(xiàn)中得到(見，例如'TheSmilesandRelatedRearrangementsofaromaticSystems',W.E.Truce,E.M.Kreider和W.W.Brand,OrganicReactions,1970，Vol.18，pp.99-215)。如在階段1.4中描述的，該保護(hù)基團(tuán)P可以被除去以獲得仲胺1。這些轉(zhuǎn)化可以使用某些酸'性試劑例如溴化氫或石典化三甲基硅烷而進(jìn)行。通過用氯甲酸烷基酯例如氯曱酸乙酯或氯曱酸l-氯乙酯處理，具有容易裂解的基團(tuán)例如曱基、烯丙基或千基的種類1.6的吩哺口秦類(Y=0)或吩噻,類(Y=S)可以轉(zhuǎn)化成前述的烷氧基羰基衍生物，從而可用作吩嚅嗪類和吩噻嗪類1的來源。具有三氟曱基羰基的種類1.6的吩嚅溱類或吩噻溱類可以在醇性溶劑例如甲醇中用碳酸鉀處理，產(chǎn)生吩"惡。秦類和吩噻嗪類1。最后，仲胺1可以轉(zhuǎn)化成如階段1.5中所示的式2化合物。這些轉(zhuǎn)化可以通過使用羰基化合物和還原劑例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氬化鈉或三乙酰氧基硼氬化四曱銨的還原烴基化而進(jìn)行。它們還可以通過使用烷基、烯基或芳烴基卣化物和有機(jī)或無機(jī)堿的烴基化而進(jìn)行。1或2化合物中的Q官能團(tuán)可以轉(zhuǎn)化成基團(tuán)G,其可以是如本文所定義的-C(Z)N&Rh芳基取代基或適當(dāng)?shù)碾s環(huán)，得到式I化合物。當(dāng)Q官能團(tuán)是卣素或三氟曱磺酰氧基時(shí)，其通過使用一氧化碳、脂肪族醇、三烷基胺和鈀催化劑例如二(三苯膦)4巴(II)二氯化物的烷氧基羰基化可以轉(zhuǎn)化成酯。隨后，當(dāng)Q是酯時(shí)，該酯可以水解成羧酸。然后該羧酸可以與氨、伯胺或仲胺偶合而分別形成伯、仲或^又酰胺。或者，羧酸至酰胺的該轉(zhuǎn)化可以通過使用亞硫酰氯、草酰氯等的?；龋又ㄟ^在堿土金屬氫氧化物存在下使用氨或胺的Schotten-Baumann反應(yīng)而進(jìn)行?；蛘撸人嶂刘０返脑撧D(zhuǎn)化可以通過使用肽偶合試劑例如1,3-雙環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)、O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲條六氟磷酸鹽(HATU)、O-苯并三唑-l-基-N,N,N，,N，-四曱基脲像六氟磷酸鹽(HBTU)等而進(jìn)行。或者，該酯可以通過二甲酰胺鋁的作用而直4妄轉(zhuǎn)化成酰胺?；蛘撸?dāng)該Q官能團(tuán)是卣素或三氟曱磺酰氧基時(shí)，通過使用一氧化碳原例3口六,炭基鉬(molybdenumhexacarbonyl)、適當(dāng)?shù)陌泛?巴^M匕劑例如Hermann's催化劑的氨基羰基化，該Q官能團(tuán)可以直接轉(zhuǎn)化成酰胺?；蛘?，通過腈的方法，可以影響Q基團(tuán)至取代基G(其中G是脒基或雜環(huán))的轉(zhuǎn)化。腈的合成可以通過用Zn(CN)2和鈀催化劑例如(Ph3P)4Pd處理化合物1或2(當(dāng)Q是溴或三氟甲磺酰氧基時(shí))，或者通過用CuCN在高溫下處理化合物1或2而完成。對于脒官能基團(tuán)的合成，在堿性條件下將腈用羥胺得到肟。在微波輻照下在醇性溶劑中，肝用伯或仲胺、CuCl和堿金屬碳酸鹽處理，得到本發(fā)明的脒基化合物。微波加速反應(yīng)可以使用CEMDiscover或PersonalChemistrySmithSynthesizer微波儀進(jìn)行。G是雜環(huán)的化合物的制備中，上述的厲是有幫助的。厲可以與本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的各種親電子試劑環(huán)化，得到本發(fā)明的雜環(huán)。例如肟與CDI的反應(yīng)可提供嚅二唑酮類(oxadiazolones)，并且用TCDI處理肝可^是供相應(yīng)的P惡二峻石克酮類(oxadmzolethiones)。類似的，在叔胺存在下用亞硫酰氯處理肟得到本發(fā)明的嚅噻二唑類?；蛘撸琎是離素原子或三氟甲磺酰氧基的化合物可以參與到過渡金屬介導(dǎo)的偶合反應(yīng)例如Suzuki、Stille或Negishi化學(xué)反應(yīng)。需要的本發(fā)明終產(chǎn)物可包括在R4上的化學(xué)修飾。該轉(zhuǎn)化可包括使用試劑例如三卣化硼的低級烴基醚脫烴作用而得到相應(yīng)的醇。R4是卣素原子的化合物可以參與到過渡金屬介導(dǎo)的偶合反應(yīng)例如Suzuki、Stille或Negishi化學(xué)反應(yīng)。方案2方案2描述了一種另選的方法以合成吩嚅溱類(Y=〇)或吩噻嗪類(Y=S)1.6。在該方案中，在堿例如碳酸鉀或氫氧化鈉存在下，在有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺、二曱基乙酰胺、二甲亞石風(fēng)等中適當(dāng)取代的酚(YO)或硫酚(Y=S)的類型2.2與適當(dāng)取代的苯部分2.1反應(yīng)，如階段2.1所示。在該方案中，適當(dāng)?shù)娜〈鵛i和X2可包括卣素類和三氟曱磺酰氧基。在階段2.2中，硝基官能度被還原成相應(yīng)的胺。該還原可以通過在醇性溶劑例如乙醇中用氯化錫(II)處理而完成。階段2.3描述了伯苯胺2.4至仲苯胺2.6的轉(zhuǎn)化，其可以通過使用羰基化合物2.5和還原劑例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氬化鈉或三乙酰氧基硼氫化四曱銨的還原烴基化而完成。階段2.4描述了式1.6化合物的形成，其可以通過用適當(dāng)?shù)氖汤缡阉徕浱幚碇俦桨?.6而完成。方案3Q3.13.22.3方案3描述了化合物2.3的另選合成方法。在該方法中，在Ullmann型偶合條件下，適當(dāng)取代的2-硝基酚(Y=〇)或1硝基苯^5克酚(Y=S)可以與適當(dāng)取代的類型3.2的苯部分縮合。適當(dāng)?shù)娜〈鵛i和X2包括鹵素類和三氟甲磺酰氧基。方案4p方案4描述了吩^惡溱類(YO)或吩p塞溱類(Y=S)1.6的另選合成方法。在如階段4.1中所述的Ullmann型偶合條件下，適當(dāng)取代的酚類(Y二O)或苯硫酚類(Y=S)2.2與適當(dāng)取代的苯部分1.5的縮合可以形成二芳基醚類(Y=0)或二芳基硫醚類(Y=S)4.1。適當(dāng)?shù)膩V2和X3取代基可包括卣素類和三氟曱磺酰氧基。如階段4.2中所述在膦配體例如Pd2(dba)3和堿例如碳酸銫存在下，二芳基醚類或二芳基硫醚類4.1與適當(dāng)取代的Nl-保護(hù)的4-氨基哌啶類1.1的鈀催化縮合，可以形成吩嚅溱類或吩噻溱類1.6。方案5Q5.13.24.1合成中間體4.1的另先方法描述于方案5中，并且是在Ullmann型偶合條件下，以適當(dāng)取代的酚類(Y=0)或苯硫酚類(Y=S)5.1與適當(dāng)取代的苯部分3.2的反應(yīng)為基礎(chǔ)(階段5.1)。取代基X^X2和X3可包括卣素類或三氟甲磺酰氧基。方案6方案6描述了一種另選的方法以合成中間體2.6。如階段6.1所示，在鈀催化劑例如Pd2(dba)3、膦配體和堿例如碳酸銫存在下，適當(dāng)取代的式1.5化合物可以與R6-取代的Nl-保護(hù)的4-氨基哌啶類1.1反應(yīng)。適當(dāng)?shù)腦!和X2取代基可包括卣素類和三氟曱磺酰氧基。然后式6.1化合物可以與適當(dāng)取代的酚類(Y=〇)或苯石克酚類(Y=S)2.2在Ullmann型偶合條件下反應(yīng)，得到苯胺類2.6，如階段6.2所示。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>方案7描述了吩嚅漆類(Y=0)或吩噻溱類(Y=S)1.6的另選合成方法。如階段7.1中所述，適當(dāng)取代的式3.2化合物與R6-取代的Nl-保護(hù)的4-氨基哌啶類1.1的縮合可以形成中間體7.1。適當(dāng)?shù)腦!、X2和Xs取代基可包括囟素類和三氟曱磺酰氧基。如階段7.2中所示，在Ullmann類偶合條件下，化合物7.1與適當(dāng)取代的酚類(Y^O)或苯硫酚類(Y=S)7.2的反應(yīng)可形成化合物7.3。最后，如階段7.3所示，化合物7.3的環(huán)合可以在4巴催化劑例如Pd2(dba)3、膦配體例如4,5-二(二苯膦)-9,9-二曱基卩占噸(xantphos)和石咸例如叔丁醇鉀的存在下完成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>方案8描述了另選的吩嚅。秦類(Y=0)或吩噻。秦類(Y=S)1.6的合成，并且是以階段8.1中所示的，以116-取代的Nl-保護(hù)的4-氨基哌啶類1.1與適當(dāng)取代的和保護(hù)的酚類(YO)或苯硫酚類(Y=S)8.1的Ullmann類偶合為基礎(chǔ)?；衔?.1的可用的酚或苯硫酚保護(hù)基團(tuán)包括低級烴基、千基、三烴基甲硅烷基等。適當(dāng)?shù)腦hX2和X3取代基可包括卣素類和三氟甲磺酰氧基。產(chǎn)生的化合物8.2可以與適當(dāng)官能化的苯化合物3.2縮合，得到二芳基苯胺8.3。階段8.3包括酚或苯硫酚保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)。該轉(zhuǎn)化可包括使用試劑例如三卣化硼的低級烴基醚類的脫烴基作用，或者使用Na/NH3的烴基硫醚類的脫烴基作用，得到它們的相應(yīng)的醇類。在過渡金屬例如鈀存在的氫化條件下，千基保護(hù)基團(tuán)可以被除去。三烴基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)可以通過氟陰離子源例如四丁基氟化銨處理，或通過暴露于無機(jī)酸例如鹽酸水溶液等而除去。最后，如階4殳8.4所示，化合物8.3至吩P惡。秦類或吩p塞，秦類1.6的環(huán)合可以通過Ullmann型轉(zhuǎn)化而完成。方案9描述了另一種合成式7.4化合物的方法。如階段9.1所示，適當(dāng)取代的式9.1化合物中的Xj皮適當(dāng)取代的式5.1化合物轉(zhuǎn)換，可以生成式9.2的二芳基醚類(Y=0)和二芳基硫醚類(Y=S)。適當(dāng)?shù)腦j和X3取代基可包括卣素類和三氟曱磺酰氧基。如階段9.2所示，式9.2化合物還原至式9.3的胺可以使用氯化錫(II)在醇性溶劑例如乙醇中完成。階段9.3描述了伯苯胺9.3至式7.4的仲苯胺的轉(zhuǎn)化，并且可以通過使用式2.5羰基化合物和還原劑例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化四曱銨的還原烴基化而完成。方案9方業(yè)io10.1階段10.1方案10描述了另一種合成式9.2化合物的方法。對于式9.2的二芳基醚類(Y-O)和二芳基硫醚類(Y=S)的結(jié)構(gòu)，如階段10.1所示，在Ullmann型條件下，適當(dāng)取代的式10.1的2-鞋基硝基苯類或2-硫代硝基苯類可以與適當(dāng)取代的式1.5化合物發(fā)生反應(yīng)。適當(dāng)?shù)腦2和Xg取代基可包括鹵素類和三氟甲磺酰氧基。方業(yè)11方茉11描述了另一種合成式1.6化合物的方法。階段11.1描述了適當(dāng)取代的式11.1的2-羥基苯胺類(Y=0)或2-硫苯胺類(Y=S)至式11.2化合物的轉(zhuǎn)化，其可以通過使用式2.5羰基化合物和還原劑例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氬化鈉或三乙酰氧基硼氫化四曱銨的還原烴基化而完成。如階段11J所示，在Ullmann型條件下，或者在堿性條件下例如碳酸鉀/DMF(此時(shí)X產(chǎn)N02)條件下，適當(dāng)取代的式11.2的2-羥基苯胺類6211.3_^階段11.1Y=SRNp.或2-硫苯胺類可以與適當(dāng)取代的式3.2的苯發(fā)生反應(yīng)，得到式1.6化合物。適當(dāng)?shù)腦i和X2取代基可包括卣素類、三氟甲磺酰氧基和硝基。式11.2化合物與式3.2化合物縮合的區(qū)域化學(xué)結(jié)果取決于式3.2化合物中Q取代基的位置，以及用于縮合的反應(yīng)條件。對該i侖題的廣泛綜述可在文獻(xiàn)中獲得(見，例如'TheSmilesandRelatedRearrangementsofaromaticSystems'byW.E.Truce,E.M.Kreider,andW.W.BrandinOrganicReactions,1970，Vol.18,pp.99-215)。在Y是辟u的式ll.l化合物中，可以形成中間體式11.3的螺化合物。通過用氫化試劑例如氫化鋁鋰或硼氬化鈉，式11.3化合物可以轉(zhuǎn)化成式11.2化合物(Y=S)。在以上方案1至11中，所述式2化合物的Q官能團(tuán)可以轉(zhuǎn)化成基團(tuán)G，其可以是如本文所定義的-C(Z)N&Rh芳基取代基或適當(dāng)?shù)碾s環(huán)，得到式3化合物。通過使用一氧化碳、脂肪族醇、三烷基胺和鈀催化劑例如二(三苯膦)釔(II)二氯化物的烷氧基羰基化，當(dāng)式2化合物的Q官能團(tuán)是鹵素或三氟甲磺酰氧基時(shí)，其可以轉(zhuǎn)化成酯。隨后，當(dāng)Q是酯時(shí)，該酯可以被氫化成羧酸。然后該羧酸可以與氨、伯胺或仲胺偶合，分別形成伯、仲或叔酰胺?；蛘撸ㄟ^使用亞硫酰氯、草酰氯等的酰基氯，接著在堿金屬氫氧化物存在下通過使用氨或胺的Schotten-Baumann反應(yīng)，可以進(jìn)行該羧酸至酰胺的轉(zhuǎn)化?；蛘撸ㄟ^使用肽偶合劑例如1,3-雙環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)、0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，，N，-四曱基脲鏡六氟磷酸鹽(HATU)、O-苯并三唑-l-基-N，N,N，,N，-四曱基脲鏡六氟磷酸鹽(HBTU)等，可以進(jìn)行該羧酸至酰胺的轉(zhuǎn)化?；蛘?，通過二曱酰胺鋁的作用，該酯可以直接轉(zhuǎn)化成酰胺?；蛘?，當(dāng)式2化合物的該Q官能團(tuán)是囟素或三氟曱磺酰氧基時(shí)，通過使用一氧化碳源例如六羰基鉬、胺、堿例如DBU和鈀催化劑例如Herrmann's催化劑，該Q官能團(tuán)可以直接轉(zhuǎn)化成酰胺。不通過酯處理式3化合物，通過腈的方法，可以影響Q基團(tuán)至取代基G(其中G是脒基或雜環(huán))的轉(zhuǎn)化。腈的合成可以通過用Zn(CN)2和鈀催化劑例如(Ph3P)4Pd處理式2化合物(當(dāng)Q是溴或三氟甲石黃酰氧基時(shí))，或者通過用CuCN在高溫下處理式2化合物而完成。對于脒官能基團(tuán)的合成，在堿性條件下將腈用羥胺得到肟。在微波輻照下在醇性溶劑中，肟用伯或仲胺、CuCl和堿金屬碳酸鹽處理，得到本發(fā)明的脒基4b合物。孩吏波加速反應(yīng)可以-使用CEMDiscover或PersonalChemistrySmithSynthesizer微波儀進(jìn)行。G是雜環(huán)的化合物的制備中，上述的肟是可做為手段的。坊可以與本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的各種親電子試劑環(huán)化，得到本發(fā)明的雜環(huán)。例如肟與CDI的反應(yīng)可提供嚅二唑酮類，并且用TCDI處理月虧可提供相應(yīng)的嚅二唑硫酮類。類似的，在叔胺存在下用亞硫酰氯處理將得到本發(fā)明的嚅噻二唑類。在鈀催化劑和堿金屬碳酸鹽存在下，通過將式2化合物(此時(shí)Q是溴或三氟曱磺酰氧基)與適當(dāng)取代的芳基硼酸偶合，芳基取代基可以位于官能團(tuán)Q的位置。本發(fā)明需要的終產(chǎn)物可包括在R4上的化學(xué)修飾。該轉(zhuǎn)化可包括使用試劑例如三卣化硼的低級烴基醚脫烴作用而得到相應(yīng)的醇。R4是鹵素原子的化合物可以參與到過渡金屬介導(dǎo)的偶合反應(yīng)例如Suzuki、Stille或Negishi化學(xué)反應(yīng)。通常優(yōu)選的是，各個(gè)操作步驟的各自產(chǎn)物可與反應(yīng)混合物的基它成分分離，并且在其用作后續(xù)步驟的原材料之前可經(jīng)過純化。分離技術(shù)一般包括蒸發(fā)、萃取、沉淀和過濾。純化技術(shù)一般包括柱色譜法(Still,W.C.et.al.,J.Org.Chem.1978,43,2921)、薄層色譜法、結(jié)晶和蒸餾。終產(chǎn)物、中間體和原材料的結(jié)構(gòu)通過分光法，光譜測定法和包括核磁共振法(NMR)、質(zhì)譜法(MS)和液相色譜法(HPLC)的分析法確證。在描述本發(fā)明化合物的制備中，乙醚、四氫呋喃和二^惡烷是醚性溶劑的常用例子；苯、甲苯、己烷類和庚烷類是典型的碳?xì)浠衔锶軇⑶叶燃淄楹投纫彝槭堑湫偷呢栈細(xì)浠衔锶軇?。在產(chǎn)物被分離成酸加成鹽的那些情況下，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的4支術(shù)可以獲得游離堿。在產(chǎn)物被分離成酸加成鹽的那些情況下，該鹽中可以含有l(wèi)當(dāng)量本發(fā)明的典型化合物可以根據(jù)上述通用合成方法而合成，并且在下面的方案中作更詳細(xì)的說明。由于所述方案是說明性的，本發(fā)明不應(yīng)解釋為受限于所表述的化學(xué)反應(yīng)和條件。用于所述方案中的各種原材料的制備是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員清楚的?？s寫AcOH=乙酸Boc=叔丁氧基羰基CH3CN=乙腈DIEA=N,N-二異丙基-N-乙胺DME=二曱氧基乙烷DMF=N,N-二甲基甲酰胺DMSO=二甲亞石風(fēng)Et=乙基EtOAc=乙酸乙酯h=小時(shí)HATU=O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲鐳六氟磷酸鹽HBTU=O-苯并三唑-l-基-N,N,N，,N，-四曱基脲鏃六氟磷酸鹽K2C03=碳酸鉀Me=甲基min=分鐘rt=室溫TFA=三氟乙酸THF=四氫p夫喃買施例實(shí)施例A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>13歩驟13-(2-溴-苯氧基)-4-硝基芐腈，la向3-氟-4-硝基千腈(6.3g;37.93mmol)和2-溴酚(4.4mL;37.94mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入石友酸鉀(6.29g;45.51mmol)。在室溫下將該混合物攪拌5h。加入水(lOOmL)，形成沉淀物。將該固體通過過濾分離，用水洗滌，干燥，得到11.20g(92.5%)的3-(2-溴-苯氧基)-4-硝基千腈，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>歩驟24-氨基-3_(2-溴苯氧基)-節(jié)腈，2a向3-(2-淡苯氧基)-4-硝基千腈，1(5g;15.67mmol)在甲醇(100mL)中的混合物中加入氯化錫(II)二水合物U7.68g;78.36mmo1)。在室溫下將該混合物攪拌過夜，再通過蒸發(fā)除去溶劑。加入乙酸乙酯(100mL)和1NNaOH(100mL),再通過蒸發(fā)除去溶劑。加入乙酸乙酯(200mL),形成白色沉淀物。通過過濾除去該固體，用乙酸乙酯洗滌，再將合并的濾液蒸發(fā)。通過柱色譜法將殘余物純化(洗脫梯度10%至30%乙酸乙酉旨/庚烷)，得到3.0g(66%)的4-氨基-3-(2-溴苯氧基)-千腈，2a。MSm/z(MH+)288.7/289.7。歩驟34-[2-(2-溴苯氧基)-4-氰基苯氨基]-哌啶-1-曱酸叔丁酯，3a向4-氨基-3-(2-溴苯氧基)-芐腈，2a(0.8g;2.77mmo1)和4-氧代-哌啶-l-曱酸叔丁酯(l.lg;5.52mmo1)在二氯乙烷(80mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.17g;5.52mmo1)和乙酸(0.16mL;2.8mmo1)。將該混合物攪拌2h在室溫下。加入另外的4當(dāng)量的三乙酰氧基硼氫化鈉，再將該混合物加熱至9(TC達(dá)5h。使該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(UmL)稀釋，再用H20("mL)處理。分離有才幾層，用MgS04干燥，過濾，再蒸發(fā)。通過柱色譜法將殘余物純化(洗脫梯度0至30%乙酸乙酯/庚烷)，得到0.6g(46%)的4-[2-(2-溴苯氧基)-4-氰基苯氨基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯，3a。MSm/z(MH+)493.7。歩驟44-(3-氰基吩嚅嗪-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，4a氫化鈉(O.llg;0.74mmo1)在DMF(5mL)中的混懸液中力口入4-[2-(2-溴苯氧基)-4-氰基苯氨基]-哌啶-1-曱酸叔丁酯，3a(0.35g;0.74mmo1)在DMF(3mL)中的溶液。將該混合物加熱至120。C達(dá)90mm，再使之冷卻至室溫。將該混合物傾入到水水中，形成沉淀物。將該固體通過過濾分離，干燥，得到4-(3-氰基吩嚅溱-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，4a。MSm/z(M+Na)413.9。該物質(zhì)照此用于下面的反應(yīng)。歩驟54-[3-(lH-四唑-5-基)-吩嚅。秦-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，5a向4-(3-氰基吩^惡嗪-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，4a(0.29g;0.68mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入疊氮化納(0.13g,2.0mmo1)和氯化銨(O.llg;2.06mmo1),再將該混合物在12(TC下加熱16h。使該混合物冷卻至室溫，再過濾。將該濾液用1N鹽酸(lOmL)酸化，再用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用MgS04千燥，過濾，再蒸發(fā)，產(chǎn)生4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嚅嗪-lO-基]-哌啶-l-甲酸叔丁酉旨，5a。MSm/z(M+Na)456.9。該4且制的物質(zhì)照此用于下面的反應(yīng)。步驟610-派咬-4-基-3-(lH-四唑-5-基)-lOH-吩嚅溱，6a向4_[3-(m-四唑-5-基)-吩嚅溱-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，5a(0.265g,0.61mmo1)在DMF(2mL)中的溶液中加入4N鹽酸溶液(4mL)。將該混合物攪拌2h在室溫下。加入另外的4mL的4NHC1溶液，再將該混合物攪拌16h在室溫下。通過蒸發(fā)除去溶劑，再將殘余物通過反相色譜法純化(洗脫梯度10至40%乙腈在含有0.1%TFA的水中)，得到0.12g(44%)的10-口底咬畫4畫基-3-(1H隱四唑-5-基)國10H畫吩P惡p秦，6a,為TFA鹽。MSm/z(MH+)335.0。歩驟7IO-[I陽(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩噹溱，7a向10-哌咬畫4畫基畫3畫(1H畫四唑畫5畫基)-10H畫吩噹溱，6a的TFA鹽(40.7mg;0.091mmo1)和1H-咪唾畫2畫曱醛(35mg;0.36mmo1)在二氯乙烷(5mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化四甲4妄(36mg;0.14mmo1)。在密封的管中在將該混合物加熱至80。C達(dá)15hr。使該混合物冷卻至室溫，再通過蒸發(fā)除去溶劑。通過反相HPLC將該殘余物純化(洗脫梯度15至40%乙腈/水，含有0.1o/oTFA)，得到3.1mg(6.5%)的10-[l陽(1H-咪唑-2-基曱基)-哌啶-4-基]-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩哺溱，7a，為TFA鹽。MSm/z(MH+)414.9。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>10-(1-呋喃-3_基甲基-哌啶-4-基)-3_(lH-四唑巧-基)-IOH-吩P惡溱，8a使用步驟7所述方法的修改方法，用3-呋喃基曱醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氬化鈉代替三乙酰氧基硼氫化四甲銨，標(biāo)題化合物10-(l-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩哺溱,8a是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20,含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)414.9。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-IOH-吩P惡溱，9a使用步驟7所述方法的修改方法，用苯乙醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氫化鈉代替三乙酰氧基硼氫化四甲銨，標(biāo)題化合物10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-3-(lH-四唑刁-基)-lOH-吩嚅溱，9a是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)438.9。10-(l-吡啶國2-基甲基畫哌啶-4-基)-3-(lH-四唑刁-基)-10H-吩P惡,，10a使用步驟7所述方法的修改方法，用2-吡啶基甲醛代替1&咪唑-2-曱醛，并用三乙酰氧基硼氳化鈉代替三乙酰氧基硼氫化四甲銨，標(biāo)題化合物10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩嚅嗪，10a是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H2〇，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)425.9。10-哌啶-4-基-10H-吩喝。秦-3-腈，lla使用步驟6所述方法的修改方法，用4-(3-氰基吩嘈、嗪-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，4a代替4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嚅嗪-lO-基]-哌啶-l-曱酸叔丁酯，5a,標(biāo)題化合物10-哌啶-4-基-10H-吩^惡口秦-3-腈，lla是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H2〇，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)291.9。10-口底咬-4-基-10H-吩哺。秦-3-曱酰胺，12a使用步驟6所述方法的修改方法，用10-哌。定-4-基-10H-吩嚅溱-3-腈，11&代替4-[3-(lH-四唑-5-基)-吩嚅嗪-lO-基]-哌啶-l-曱酸叔丁酉旨，5a,標(biāo)題化合物10-哌啶-4-基-10H-吩p惡溱-S-甲酰胺，12a是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)309.9。歩驟84-[3-(N-羥基曱脒基)-吩哺嗪-lO-基]-哌啶-l-曱酸叔丁酯，lb向4-(3-氰基吩嚅嗪-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，4a(130mg;0.33mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中加入氯化氬銨(69mg;0.99mmol)和碳酸鐘(91mg;0.66mmol),再將該混合物加熱至回流達(dá)16h。使該混合物冷卻至室溫，加入水(5mL),再將該混合物用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。將合并的有機(jī)層用MgS04干燥，過濾，再蒸發(fā)，產(chǎn)生4-[3-(N-羥基甲脒基)-吩嚅溱-lO-基]-哌咬-l-甲酸叔丁酯，lb。該粗制的物質(zhì)照此用于下面的反應(yīng)。MSm/z(M+Na)473。步驟93畫(10-哌啶-4-基-10H畫吩嚅口秦-3-基)隱4H-[l,2,4]嚅二唑-5-酮，2b向4-[3-(N-羥基甲脒基)-吩哺"秦-lO-基]-哌啶-l-曱酸叔丁酯，lb(0.13g;0.31mmol)在二嚅烷(5mL)中的溶液中加入l,l，-羰基二咪唑(乃mg;0.46mmol)，再在110。C下將該混合物攪拌4hr。使該混合物冷卻至室溫，再用4NHCl/二嚅烷(5mL)處理。將該混合物在室溫下攪拌16hr,再蒸發(fā)。將殘余物混懸于曱醇中，再通過過濾除去該固體。將濾液通過反相HPLC(洗脫梯度20至40%CH3CNOK,含有0.1%TFA)純化，得到8.8mg(14.4%)的3-(10-哌啶陽4畫基-10H-吩P惡口秦國3-基)國4H-[l,2,4p惡二唑-5-酮，2b,為TFA鹽。MSm/z(固+)351.1。3-[10-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩^溱-3-基]-411-[1,2,4]嚅二唑-5-酮，3b使用步驟7所述方法的修改方法，用3-(10-哌啶-4-基-10H-吩嚅,-3-基)畫4H-[l,2,4p惡二唑-5畫酮，2b的TFA鹽代替10畫哌咬-4曙基-3國(1H-四唑-5-基)-lOH-吩喁,，6a的TFA鹽，用3-呋喃基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氬化鈉代替三乙酰氧基硼氫化四甲銨，標(biāo)題化合物3-[10-(l-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-1(^-吩嚅漆-3-基]-4H-[1,2,4]嚅二唑-5-酮，3b是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H2〇，含有0.1。/。TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)438.8。3-[10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅溱-3-基]-411-[1,2,4]嚅二唑-5-酮，4b使用步驟7所述方法的修改方法，用3-(10-哌啶-4-基-10H-吩嚅漆-3-基)一4H-[l，2,4p惡二唑-5-酮,2b的TFA鹽代替10-哌咬-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩嚅嗪，6a的TFA鹽，用苯乙醛代替1H-咪唑-2-曱醛，并用三乙酰氧基硼氫化鈉代替三乙酰氧基硼氫化四甲銨，標(biāo)題化合物3_[10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅。秦-3-基]-411-[1,2,4^惡二唑-5-酮，4b是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H2〇，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)454.8。3-[10-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅溱-3-基]-411-[1,2,4]嚅二哇-5-酮，5b使用步驟7所述方法的修改方法，用3-(10-哌啶-4-基-10H-吩嚅。秦畫3-基)-411-[1，2,4]嚅二唑-5-酮，2b的TFA鹽代替10-哌咬-4-基-3-(1H隱四唑-5-基)-10H-吩嚅口秦，6a的TFA鹽，用2-噻吩甲醛代替1H-咪唑-2-曱醛，并用三乙酰氧基硼氫化鈉代替三乙酰氧基硼氫化四曱銨，標(biāo)題化合物3-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗜溱-3-基]-4H-[l,2,4p惡二唑_5-酮，5b是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20,含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)446.9。3-[10-(1-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-10^1-吩嚅溱-3-基]-411-[1,2,4]嚅二哇-5-酮，6b使用步驟7所述方法的修改方法，用3-(10-哌啶-4-基-10H-吩喁。秦-3國基)陽4H-[l,2,4]哺二哇-5曙酉同，2b的TFA鹽代替10-口底咬-4陽基-3-(1H-四唑-5-基)-1011-吩嚅。秦，6a的TFA鹽，用2-吡啶基甲醛代替1H-咪唑-2-曱醛，并用三乙酰氧基硼氫化鈉代替三乙酰氧基硼氬化四曱銨，標(biāo)題化合物3-[10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩喝嗪-3-基]-4&[1,2,4^惡二唑-5_酮，^是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20,含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)441.9。實(shí)施例C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>歩驟104-[3-(N,N-二乙基-曱脒基)-吩P惡嗪-lO-基]-哌啶-l-曱酸叔丁酯，lc在N2氣氛下向甲基溴化鉀鎂在乙醚(3.0M，2.4mL)中的溶液中滴加二乙胺(0.8mL;7.68mmo1)在乙醚(2mL)中的溶液。將該混合物加熱至回流達(dá)30min,再使之冷卻至室溫。加入4-(3-氰基吩嚅秦-10-基)-哌啶畫l隱甲酸叔丁酯，4a(lg;2.55mmo1)在乙醚(10mL)中的混懸液，再將該混合物加熱至回流達(dá)2h。加入水(10mL),分離有才幾層。水層用氯仿(2xl0mL)萃取，再將合并的有機(jī)層用MgS04干燥，過濾，再蒸發(fā)。該殘余物照此用于下面的反應(yīng)。MSm/z(MH+)465.0。N,N-二乙基-10-哌咬-4-基-10H-吩哺。秦-3-曱脒，2c使用步驟6所述方法的修改方法，用4-[3-(N,N-二乙基甲脒基)-吩喝嗪-10-基]-哌啶-l-曱酸叔丁酯，1。代替4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩"惡,-10-基]-哌啶-l-曱酸叔丁酯，5a，并用二哺、烷代替DMF,標(biāo)題化合物N,N-二乙基-10-哌啶-4-基-10H-吩嚅嗓-3-甲脒，2c是在通過反相HPLC(洗脫梯度10至35%CH3CN/H2〇，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)365.2。N,N-二乙基-lO-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-1(^-吩喝溱-3-甲脒,3c使用步驟7所述方法的修改方法，用1^,^二乙基-10-哌啶-4-基-1011-吩喁。秦-3-曱脒，2c的TFA鹽代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嚅嗪，6a的TFA鹽，用3-呋喃基曱醛代替lH-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氳化鈉代替三乙酰氧基硼氳化四甲銨，標(biāo)題化合物N,N-二乙基-lO-(l-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅溱-3-甲脒，3c是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20,含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)444.9。N,N-二乙基-lO-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅"秦-3-曱脒，4c使用步驟7所述方法的修改方法，用N,N-二乙基-10-哌啶-4-基-10H-吩哺,-3-曱脒，2c的TFA鹽代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嚅嗪，6a的TFA鹽，用苯乙醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氫化鈉代替三乙酰氧基硼氫化四曱銨，標(biāo)題化合物N,N-二乙基-10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅。秦-3-曱脒，4c是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20,含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)468.9。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>N，N-二乙基-lO-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)—10H-吩p惡。秦-3-曱脒，5c使用步驟7所述方法的修改方法，用^:^-二乙基-10-哌啶-4-基-1011-吩嚅嗪-3-甲脒，2c的TFA鹽代替10-艱咬-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嚅嗪，6a的TFA鹽，用2-吡啶基曱醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氫化鈉代替三乙酰氧基硼氫化四曱銨，標(biāo)題化合物N,N-二乙基_10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅嗪-3-甲脒，5c是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H2〇，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)456。買施例D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>千基-哌啶-4_酮代替lH-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氫化鈉代替三乙酰氧基硼氫化四甲銨，獲得標(biāo)題化合物4-(l-卡基-哌啶-4-基氨基)-3-羥基-苯甲酸曱酯，ld。10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-曱氧基-10H-吩P惡溱-3-曱酸甲酯，2d使用步驟1所述方法的修改方法，用4-(l-千基-哌啶-4-基氨基)-3-幾基-苯甲酸曱酯，ld代替2-溴苯酚，并用l-氟-3-甲氧基-2-硝基苯代替3-氟-4-硝基千腈，獲得標(biāo)題化合物10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-1011-吩^惡溱-3-甲酸甲酯，2d。歩驟1110-(l-千基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-1011-吩嚅奉-3-甲酸，3d向10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-曱氧基-1011-吩嚅嗪-3-甲酸曱酯，2d(270mg,0.7mmo1)在二喟、烷(15mL)中的溶液中加入氫氧化鈉(31mg,0.77mmo1),再將該混合物加熱至回流達(dá)4h。-使該混合物冷卻至室溫，加入水(15mL),再將該溶液用1NHCl酸化至pH2。將該混合物用二氯甲烷萃取，分離有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)，得到245mg(94。/。)的標(biāo)題化合物10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-1(-吩^嗪-3-曱酸，3d。步驟12IO隱(l-芐基-哌啶-4-基)-6-曱氧基-1011-吩嚅嗪-3-甲酸二乙酰胺，4d和10-(l-節(jié)基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-1011-吩嚅嗪-3-甲酸二曱酰胺，5d向10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-曱氧基-1011-吩貸惡溱-3-甲酸，3d(240mg,0.56mmo1)在DMF中的溶液中加入HATU(424mg,l.llmmol)、N,N-二異丙基畫N-乙胺(115mg，1.12mmo1)和N,N陽二乙胺(82mg，1.12mmol)。在室溫下使該項(xiàng)混合物攪拌過夜。加入水(5mL)，再將該溶液用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥，蒸發(fā)。通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)將該殘余物純化，得到93.3mg(28%)的10-(l-,基-哌啶-4-基)-6-曱氧基-1011-吩嚅。秦-3-曱酸二乙酰胺，4d和91.4mg(29%)的10-(l-千基-哌咬-4-基)-6-曱氧基-10H-吩嚅嗪-3-甲酸二甲酰胺，5d，二者均為TFA鹽(存在5d可能是由于在DMF中存在N,N-二曱胺)。4d:MSm/z(MH+)486.0;5d:MSm/z(MH十)458.8。歩驟1310-(l-千基-哌啶-4-基)-6-羥基-1011-吩夢惡,-3-甲酸二乙酰胺，6d在(TC下向10-(l-芐基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-1011-吩^秦-3-曱酸二乙酰胺，4d(50mg，O.lmmol)在二氯曱烷(2mL)中的溶液中加入1M的三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(0.8mL,0.8mmo1)。在室溫下4吏該混合物攪拌15min,接著在室溫下攪拌4h。加入飽和NaHC03溶液和二氯甲烷，分離有機(jī)相。將有機(jī)相干燥，過濾，蒸發(fā)。通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)將該殘余物純化，得到17mg(290/。)的標(biāo)題化合物10-(l-芐基-哌啶-4-基)-6-羥基-10H-吩嚅溱-3-曱酸二乙酰胺，6d,為TFA鹽。MSm/z(MH+)471.0。10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-羥基-1011-吩嚅嗪-3-曱酸二甲酰胺，7d使用步驟13所述方法的修改方法，用10-(l-芐基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗜,秦-3-甲酸二曱酰胺，5d代替10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-曱氧基-10H-吩嚅。秦-3-甲酸二乙酰胺，4d,獲得標(biāo)題化合物10-(1-千基-哌啶-4-基)-6-羥基-1011-吩嚅嗪-8-甲酸二甲酰胺，7d,為TFA鹽。MSm/z(MH+)443.9。買施例E4-溴-2-(2-溴苯硫基)-硝基苯，le使用步驟1所述方法的修改方法，用2-溴苯硫酚代替2-溴酚，并用2-氟-4-溴硝基苯代替3-氯-4-硝基千腈，獲得標(biāo)題化合物4-溴-2-(2-溴苯硫基)-硝基苯，le。歩驟144-淡-2-(2-溴苯硫基)-苯胺，2e向4-溴-2-(2-澳苯硫基)-硝基苯，le(15.56g;40mmo1)在乙酸(200mL)和甲醇(400mL)中的混合物中歷經(jīng)30mm時(shí)間加入鋅(15.7g;240mmo1)。將該混合物加熱至4(TC達(dá)lh過;l,過濾，蒸發(fā)，再在真<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>空下干燥過夜。將殘余物混懸于lNNaOH溶液中，再用二氯曱烷萃取。將有機(jī)相用MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜法純化(洗脫梯度0至10%EtOAc/庚烷)，得到14.2g(99%)的標(biāo)題化合物4-淡-2-(2-溴苯硫基)-苯胺，2e。-(l-曱基-哌啶-4-基)-胺,3e使用步驟3所述方法的修改方法，用4-溴-2-(2-溴苯硫基)-苯胺，2e代替4-氨基-3-(2-溴苯氧基)-千腈，2a，并用l-曱基哌啶-4-酮代替4-氧代-哌啶-l-曱酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物[4-溴-2-(2-溴苯硫基)-苯基]-(l-曱基-哌啶-4-基)-胺，3e。3-溴-10-(l-曱基哌啶-4-基)-lOH-吩噻,，4e使用步驟4所述方法的修改方法，用[4-溴-2-(2-溴苯硫基)-苯基]-(l-甲基-哌啶-4-基)-胺，3e代替4-[2-(2-溴苯氧基)-4-氰基苯氨基]-哌咬-l-甲酸叔丁酯，3a,獲得標(biāo)題化合物3-溴-10-(l-甲基哌啶-4-基)-lOH-吩p塞溱，4e。MSm/z(MH+)375.1/377.1。步驟153-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻。秦，5e向3誦溴-10-(l-曱基哌啶-4-基)-lOH-吩噻溱，4e(0.6g,1.6mmo1)在1>二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入氯曱酸1-氯乙酯(276fiL，2.6mmol)。將該混合物加熱至回流達(dá)lh,使之冷卻至室溫，蒸發(fā)。將該殘余物溶于曱醇(10mL)中，并加熱至回流達(dá)lh。重復(fù)3次或更多次用氯曱酸l-氯乙酯處理，獲得2/3轉(zhuǎn)化率。完成后，將殘余物通過快速柱色譜法(洗脫梯度0至30%MeOH/EtOAc,含有1%三乙胺)純化，得到150mg復(fù)原的原材料4e和382mg(66%)的標(biāo)題化合物3-溴畫10-哌啶-4-基-10H-吩噻喚，5e。MSm/z(MH+)401.1/403.1。步驟1610-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩噻。秦，6e在微波中將3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e(10.5mg，0.029mmo1)、3陽p比。定基硼酸(10.7mg，0.087mmo1)、碳酸鐘U2mg，0.087mmol)和Pd(PPh3)4(3mg,2.5,ol)在NMP(300|iL)中的混合物加熱至160。C達(dá)10min。將該混合物吸收到lgSPE柱體中，洗脫(洗脫液10%甲醇/乙酸乙酯，含有1%三乙胺)。收集該洗脫液(~15mL),蒸發(fā)。通過反相HPLC(洗脫液乙腈/水，含有0.1%TFA)將該殘余物純化，得到標(biāo)題化合物10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，6e,為TFA鹽。MSm/z(MH+)360.2。實(shí)施例F歩驟173-溴-10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-lOH-吩噻嗪，If向3-溴-10-。底咬-4-基-10H-吩p塞溱，5e(10.5mg;0.029mmol)和2-吡咬基曱醛(9.3mg;0.087mmol)在二氯乙烷(120pL)中的溶液中加入乙酸(5"L)和三乙酰氧基硼氫化鈉(Umg,O.OWmmol)在DMF(100pL)中的溶液。在室溫下將該混合物攪拌18h,用水(50fiL)猝滅，再冷凍干燥。這樣獲得的粗制的3-溴-10-(1-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-10H-吩p塞,，lf照此用于下面的反應(yīng)。3_耽1定_3_基_10-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩噻溱，2f使用步驟16所述方法的修改方法，用3-溴-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-lOH-吩噻嗪，lf代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻。秦，5e,獲得標(biāo)題化合物3-吡啶-3-基-10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-lOH-吩p塞p秦，2f為TFA鹽。MSm/z(MH+)451.2。3-溴-10-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩噻溱，3f使用步驟H所述方法的修改方法，用2-噻吩曱醛代替2-吡啶基甲醛，并且不加乙酸，獲得標(biāo)題化合物3-溴-10-(l-p塞吩-2-基甲基-哌咬-4-基)-lOH陽吩p塞溱，3f。MSm/z(MH+)441.0。3-溴-10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-lOH-吩噻溱，4f使用步驟17所述方法的修改方法，用苯乙醛代替2-吡啶基曱醛，并且不加乙酸，獲得標(biāo)題化合物3-溴-10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩p塞漆，4f。MSm/z(MH+)465.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>實(shí)施例G10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-1011-吩噻嗪，lg使用步驟16所述方法的修改方法，用3-溴-10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，4f代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e,獲得標(biāo)題化合物lO-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，lg為TFA鹽。MSm/z(MH+)464.2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)—3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪，2g使用步驟16所述方法的修改方法，在步驟16中用3-溴-10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-lOH-吩噻嗪，4f代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e,并用4-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，獲得標(biāo)題化合物10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩噻溱，2g為TFA鹽。MSm/z(MH+)464.2。10-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)—3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪，3g使用步驟16和17所述方法的修改方法，在步驟17中用3-呋喃甲醛代替2-吡啶基曱醛，并在步驟16中用4-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，獲得標(biāo)題化合物lO-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪，3g為TFA鹽。MSm/z(MH+)440.2。N-口-[lO-(l-曱基-哌啶-4-基)-1011-吩噻。秦-3-基]-苯基}-乙酰胺，4g使用步驟16所述方法的修改方法，用3-溴-10-(l-曱基哌啶-4-基)-lOH-吩噻溱，4e代替3-淡-10-哌啶-4-基-10H-吩噻溱，5e，并用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[10-(l-曱基-哌啶-4-基)-10!^-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，4g,為TFA鹽。MSm/z(MH+)430.2。HN-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪J-基)-苯基]-乙酰胺，5g使用步驟16所述方法的修改方法，用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，獲得標(biāo)題化合物N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺，5g,為TFA鹽。MSm/z(MH+)416.2。N-{2-[10-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，6g使用步驟16和17所述方法的修改方法，在步驟16中用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[10-(1-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，6g,為TFA鹽。MSm/z(MH+)507.2。N-{2-[10-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，7g使用步驟16和17所述方法的修改方法，在步驟17中用2-噻吩曱醛代替2-吡啶基曱醛，并在步驟16中用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡咬基硼酸，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[10-(l-逸吩-2-基曱基-。底咬-4-基)-lOH-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，7g，為TFA鹽。MSm/z(MH+)512.2。N-(2-{10-[1隱(3-曱基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基]-10H-吩噻,-3-基)-苯基)曙乙酰胺，8g使用步驟16和17所述方法的修改方法，在步驟17中用3-甲基-丁-2-烯醛代替2-吡啶基曱醛，并在步驟16中用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡咬基硼酸，獲得標(biāo)題化合物N-(2-{10-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌梵-4-基]-10H-吩噻溱-3-基)-苯基)-乙酰胺，8g,為TFA鹽。MSm/z(MH+)484.3。實(shí)施例H2-(l-千基-哌啶-4-基氨基)-5-氯酚，lh使用步驟7所述方法的修改方法，用2-氨基-5-氯酚代替10-哌啶-4-基國3-UH-四唑-5-基)-lOH-吩喵奉的TFA鹽,6a，用l-,基-哌咬-4-酮代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氬化鈉代替三乙酰氧基硼氫化四曱銨，獲得標(biāo)題化合物2-(l-芐基-哌啶-4-基氨基)-5-氯酚，lh。MSm/z(MH+)317。10-(l-千基-哌啶-4-基)一3-氯-10H-吩嚅嗪,2h使用步驟1所述方法的修改方法，用2-(l-芐基-哌啶-4-基氨基)畫5-氯酚，lh代替2-溴苯酚，并用2-氟硝基苯代替3-氟-4-硝基芐腈，獲得標(biāo)題化合物10-(l-千基-哌啶-4-基)-3-氯-10H-吩哺嗪，2h。MSm/z(MH+)390.9。10-(l-千基-哌啶-4-基)—3-吡啶-4-基-10H-吩嚅嗪，3h使用步驟16所述方法的修改方法，用10-(l-千基-哌啶-4-基)-3-氯-10H-吩P惡溱,2h代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e,用基硼酸代替3-吡啶基硼酸，用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4，并用5:1的二嚅烷水混合物代替NMP,標(biāo)題化合物10-(1-千基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-1011-吩嚅。秦，3h是在反相HPLC(洗脫梯度10%至30%CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)434.1。10-(l-千基-哌咬-4-基)-3-吡啶-3-基-10!^-吩嚅溱，4h使用步驟16所述方法的修改方法，用10-(l-芐基-哌啶-4-基)_3_氯-10H-吩喁。秦,2h代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪,5e用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4,并用5:1的二嚅烷水混合物代替NMP，標(biāo)題化合物10-(l-千基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-1011-吩^惡嗪，3h是在反相HPLC(洗脫梯度10%至30%CH3CNOJc，含有O.P/。TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)434.1。N-{2-[10-(l-千基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅嗪-3-基]-苯基)-乙酰胺，5h使用步驟16所述方法的修改方法，用10-(l-千基-哌啶-4-基)-3-氯-10H-吩-惡溱，2h代替3-淡-10-哌啶-4-基-10H-吩噻溱，5e,用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4,并用5:1的二-惡烷水混合物代替NMP，標(biāo)題化合物N-{2-[10-(1-芐基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，5h是在反相HPLC(洗脫梯度20%至40%CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)490.2。買施例I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>4陽(4-氯-2-羥基苯氨基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，ll使用步驟7所述方法的修改方法，用2-氨基-5-氯酚代替10-哌啶-4-基_3-(lH-四唑巧-基)-lOH-吩嚅噪的TFA鹽，6a，并用4-氧代-哌啶-1-曱酸叔丁酯代替1H-咪唑-2-甲醛，獲得標(biāo)題化合物4-(4-氯-2-羥基-苯基氨基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯，li。MSm/z(MH+)327。4-(3-氯-吩嚅嗪-10-基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯，2i使用步驟1所述方法的修改方法，用4-(4-氯-2-羥基苯氨基)-哌咬-l-曱酸叔丁酯，1i代替2-溴苯酚，并用2-氟硝基苯代替3-氟-4-硝基千腈，獲得標(biāo)題化合物4-(3-氯-吩嚅嗪-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，2i。MSm/z(MH+)401。4-(3-吡啶-3-基-吩嚅嗪-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯,3i使用步驟16所述方法的修改方法，用4-(3-氯-吩P惡。秦-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，2i代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻,，5e,Cp2Fe(P但U2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4,并用5:1的二"惡烷水混合物代替NMP，獲得標(biāo)題化合物4-(3-吡啶-3-基-吩嚅。秦-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，3i。MSm/z(MH+)444。使用步驟6所述方法的修改方法，用4-(3-吡啶-5-基-吩嚅噪-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，31代替4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嚅嗪-lO-基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯，5a，并用TFA在二氯曱烷中的混合物代替4N鹽酸溶液，標(biāo)題化合物10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩嚅溱，4i是在通過反相HPLC(洗脫梯度CHgCN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)344。10-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)—3-吡啶-3-基-10H-吩嚅嗪，5i使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩嚅嗪，4i代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嚅嗪的TFA鹽，6a，用3-呋喃基甲醛代替lH-咪唑-2-曱醛，用三乙酰氧基硼氫化鈉代—#三乙酰氧基硼氫化四甲銨，并用3:1的1,2-二氯乙烷THF混合物代替100%1>二氯乙烷，標(biāo)題化合物10-(1-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩喁嗪，5i是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H2〇，含有O.P/。TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)424。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>3_吡啶_3—基-10-(1-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-10H-吩哺溱，6i使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-他啶-3-基-10&10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-1OH-吩嚅溱，4i吩P惡嗪，4i代替10-哌咬-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩哺。秦的TFA鹽，6a,用2-吡啶基曱醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氫化鈉代替三乙酰氧基硼氫化四甲銨，并用3:1的1,2-二氯乙烷THF混合物代替100%1,2-二氯乙烷，標(biāo)題化合物3-吡啶-3-基-10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-lOH-吩哺溱，6i是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H2〇，含有0.1。/oTFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)435。3-吡啶-3-基-10-(1-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩嚅溱，7i使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-1011-吩喁嗪，4i代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嚅。秦的TFA鹽，6a,用2-噻吩甲醛代替1H-咪唑-2-曱醛，用三乙酰氧基硼氫化鈉代替三乙酰氧基硼氫化四曱銨，并用3:1的1,^二氯乙烷THF混合物代替100。/01,2-二氯乙烷，標(biāo)題化合物3-吡啶-3-基-10-(l-p塞吩-2-基曱基-哌口定-4-基)-IOH-吩P惡溱，7i是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)440。10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)3-吡啶-3-基-10H-吩嚅。秦，8i使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩嚅漆，4i代替10-哌咬-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗜,秦的TFA鹽，6a,用苯乙醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氫化鈉代替三乙酰氧基硼氫化四曱銨，并用3:1的1,2-二氯乙烷THF混合物代替100。/01,2-二氯乙烷，標(biāo)題化合物10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嚅,，8i是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20,含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)448。實(shí)施例4-[3-(2-乙酰氨基苯基)-吩嚅嗪-lO-基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯，lj使用步驟16所述方法的修改方法，用4-(3-氯-吩p惡。秦-10-基)-哌梵-l-曱酸叔丁酯，2i代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e，用N-[2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二嚅硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺代替3-吡咬基硼酸，用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4，并用5:1的二嚅烷水混合物代替NMP，獲得標(biāo)題化合物4-[3-(2-乙酰氨基苯基)-吩嚅溱-10-基]-哌啶-l-曱酸叔丁酯，lj。N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗜、。秦-3-基)-苯基]-乙酰胺，2j使用步驟6所述方法的修改方法，用4-[3-(2-乙酰氨基苯基)-吩哺嗪-10-基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯，lj代替4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嚅溱-lO-基]-哌啶-l-曱酸叔丁酯，5a,并用TFA在二氯甲烷中的混合物代替4N鹽酸溶液，標(biāo)題化合物N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嚅漆-3-基)-苯基]-乙酰胺，2j是在通過反相HPLC(洗脫梯度ch3cn/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)400。N-{2-[10-(l-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-10&吩嚅嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，3j使用步驟7所述方法的修改方法，用N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩喁溱-3-基)-苯基]-乙酰胺，2j代替10-哌啶-4-基-3-(lH-四唑刁-基)-10H-吩P惡。秦的TFA鹽，6a,用呋喃甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氫化鈉代替硼氫化四曱基銨，并用3:1的1,2-二氯乙烷THF混合物代替100%1,2-二氯乙烷，標(biāo)題化合物N-口-[lO-(l-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩^惡嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，3j是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20,含有O.P/。TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)480。N-{2-[10-(l-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅。秦-3-基]-苯基}-乙酰胺，4j使用步驟7所述方法的修改方法，用N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩哺嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺，2j代替10-哌啶-4-基_3_(lH-四唑刁-基)-10H-吩貸惡嗪的TFA鹽，6a,用2-噻吩曱醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氫化鈉代替硼氫化四曱基銨，并用3:1的1,2-二氯乙烷THF混合物代替100%1,2-二氯乙烷，標(biāo)題化合物N-{2-[10-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅嗪-3-基]-苯基卜乙酰胺，3j是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H2〇，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(固+)496。N-{2-[10-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅漆-3-基]-苯基}-乙酰使用步驟7所述方法的修改方法，用N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嚅溱-3-基)-苯基]-乙酰胺，2j代替10-口底咬-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩喁嗪的TFA鹽，6a,用2-吡啶基甲醛代替lH-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氫化鈉代替硼氫化四甲基銨，并用3:1的1,2-二氯乙烷THF混合物代替100%1,2-二氯乙烷，標(biāo)題化合物N-{2-[10-(1-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅嗪-3-基]-苯基)-乙酰胺，5j是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)491。N-{2-[]0-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-10&吩嚅嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，6j胺，5j使用步驟7所述方法的修改方法，用N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嚅嗪-3國基)-苯基]-乙酰胺，2j代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噹溱的TFA鹽，6a，用苯乙醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氫化鈉代替硼氫化四甲基銨，并用3:1的1,2-二氯乙烷THF混合物代替100%1,2-二氯乙烷，標(biāo)題化合物N-(2-[10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-lOH-吩嚅。秦-3-基]-苯基}-乙酰胺，6j是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H2〇，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)504。N-(2-{10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)—哌啶-4-基]-10H-吩嚅嗪-3-基}-苯基)使用步驟7所述方法的修改方法，用N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嚅。秦-3-基)-苯基]-乙酰胺，2j代替10-哌啶4-基-3-(lH-四唑-S基)-10H-吩嚅溱的TFA鹽，6a,用三乙酰氧基硼氬化鈉代替硼氬化四甲基銨，并用3:1的1,2-二氯乙烷THF混合物代替100%1,2-二氯乙烷，標(biāo)題化合物N-(2-{10-[1-(lH-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-1011-吩嚅漆-3-基}-苯基)-乙酰胺，7j是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20,含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)479.9。-乙酰胺，7j買施例K4-(3-吡啶-4-基-吩嚅嗜-lO-基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯，lk使用步驟16所述方法的修改方法，用4-(3-氯-吩"惡溱-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，2i代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e,用4畫他啶基硼酸代替3-吡咬基硼酸，用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4,并用5:1的二嚅烷水混合物代替NMP，獲得標(biāo)題化合物4-(3-吡咬_4-基-吩嚅口秦-10-基)-哌咬-l-曱酸叔丁酯，lk。MSm/z(MH+)444。10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嚅。秦，2k使用步驟6所述方法的修改方法，用4-(3-吡啶-4-基-吩嚅。秦-10-基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯，lk代替4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嚅嗪-lO-基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯，5a，并用TFA在二氯曱烷中的混合物代替4N鹽酸溶液，標(biāo)題化合物10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嚅溱，2k是在通過反相HPLC(洗脫梯度CHgCN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)344。10-(l-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-101^吩^溱，3k使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-他啶-4-基-10&吩嚅嗪，2k代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩嚅嗪的TFA<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>鹽，6a，用3-呋喃甲醛代替1H-咪唑-2-甲酪，用三乙酰氧基硼氳化鈉代替硼氫化四甲基銨，并用3:1的1,2-二氯乙烷THF混合物代替100%1,2-二氯乙烷，標(biāo)題化合物10-(l-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-IOH-吩P惡,，3k是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20,含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)424。3一吡啶_4-基-10-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩嚅溱，4k使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-1011-吩嚅嗪，2k代替lO-哌啶-4-基-3-UH-四唑；基)-lOH-吩嚅溱的TFA鹽，6a，用2-噻吩甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氫化鈉代替硼氫化四甲基銨，并用3:1的1,2-二氯乙烷THF混合物代替100%1,2-二氯乙烷，標(biāo)題化合物3-吡啶-4-基-10-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅溱，4k是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20,含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)440。3-吡啶-4-基-10-(l-吡啶-2-基甲基-哌咬-4-基)-1011-吩嚅。秦，5k使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嚅嗪，2k代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩喁溱的TFA鹽，6a，用2-吡啶基甲醛代替lH-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氳化鈉代替硼氫化四甲基銨，并用3:1的1,2-二氯乙烷THF混合物代替100%1,2-二氯乙烷，標(biāo)題化合物3-吡啶-4-基-10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-lOH-吩-惡,，5k是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20,含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)435。10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-1011-吩嚅。秦，6k使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嚅嗪，2k代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嚅嗪的TFA鹽，6a，用苯乙醛代替lH-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氫化鈉代^辜硼氫化四曱基銨，并用3:1的1,2-二氯乙烷THF混合物代替100%1,2-二氯乙烷，標(biāo)題化合物10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-lOH-吩嚅嗪，6k是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20,含有O.P/。TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)448。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>實(shí)施例L歩驟183-氨基-2-羥基苯甲酸甲酯，11向2-羥基-3-硝基苯甲酸曱酯(5g,25.4mmo1)在乙醇(40mL)中的溶液中加入10%鈀披炭(0.5g),再將該混合物氬化2h。通過過濾除去催化劑，再通過蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生4.17g(88%)的標(biāo)題化合物3-氨基-2-羥基苯曱酸甲酯，11。3-(l-節(jié)-基哌啶-4-基氨基)-2-羥基苯曱酸曱酯，21使用步驟3所述方法的修改方法，用3-氨基-2-羥基苯曱酸甲酯，11代替4-氨基-3-(2-溴苯氧基)-千腈，2a,用l-千-基哌啶-4-酮代替4-氧代-哌啶-l-甲酸叔丁酯，并用三乙酰氧基硼氫化四曱銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，獲得標(biāo)題化合物3-(l-千-基哌咬-4-基氨基)-2-羥基苯曱酸甲酯，21。10-(l-,-基哌啶-4-基)-:7-二乙基氨曱酰基-10H-吩嗜、溱-4-甲酸甲酯，31使用步驟1所述方法的修改方法，用3-(l-千基哌啶-4-基氨基)-2-羥基苯甲酸甲酯，21代替2-溴苯酚，并用N,N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺代替3-氟-4-硝基,腈，獲得標(biāo)題化合物10-(l-節(jié)基哌咬-4-基)-7-二乙基氨曱酰基-10H-吩嚅嗪-4-甲酸曱酯，31。步驟1910-(l-千-基哌啶-4-基)-7-二乙基氨曱?；?1011-吩^溱-4-甲酸，41向10-(l-千-基哌啶-4-基)-7-二乙基氨曱?；?1011-吩嚅溱-4-曱酸甲酯，31(2.92g，5.7mmo1)在甲醇(10mL)中的溶液中加入1N氪氧化鈉溶液(5mL),再將該混合物加熱至50。C達(dá)30min。使該混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑，再通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)將該殘余物純化，產(chǎn)生標(biāo)題化合物10-(l-節(jié)-基哌啶—4-基)-7-二乙基氨曱酰基-1011-吩喟。秦-4-曱酸，41，為TFA鹽。MSm/z(MH+)500.1。IO隱(l-千-基哌啶-4-基)-10&吩嚅溱-3,6-二曱酸6-酰胺3-二乙酰胺，51使用步驟12所述方法的修改方法，用10-(l-,-基哌啶-4-基)-7-二乙基氨曱酰基-10H-吩嚅嗪-4-甲酸的TFA鹽，41代替10-(1-千基-哌啶-4-基)-6-曱氧基-1011-吩嚅嗪-3-甲酸，3d,用氨(0.5M在二嚅烷中的溶液)代替N,N-二乙胺，并用HBTU代替HATU,標(biāo)題化合物10-(1-芐-基哌啶-4-基)-1011-吩嚅嗪-3,6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺，51是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)499.1。10-哌啶-4-基-10H-吩嚅口秦-3,6-二曱酸6-酰胺3-二乙酰胺，61使用步驟18所述方法的修改方法，用lO-(l-千基哌啶-4-基)-10H-吩P惡嗪-3，6-二曱酸6-酰胺3-二乙酰胺的TFA鹽，51代替2-羥基-3-硝基苯曱酸甲酯，用氫氧化鈀代替鈀披炭，并存在乙酸，標(biāo)題化合物10-哌啶-4-基-10H-吩-惡溱-3,6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺，61是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)409。10-(l-千基-哌啶-4-基)一7-淡-10H-吩P惡。秦-4-甲酸,71使用步驟1和19所述方法的修改方法，用3-(l-千-基哌啶-4-基氨基)-2-羥基苯曱酸曱酯，21代替2-淡苯酚，用5-溴-2-氟-灘基苯代替3-氟-4-硝基節(jié)腈，在步驟1中用二甲亞砜代替二曱基甲酰胺，在步驟19中用二甲亞砜代替曱醇，標(biāo)題化合物lO-(l-千基-哌啶-4-基)-7-溴-10H-吩p惡溱-4-甲酸，71是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲4f的。MSm/z(MH+)478.9/480。10-(l-千基-哌啶-4-基)-7-溴-1011-吩^。秦-4-甲酰胺，81使用步驟12所述方法的修改方法，用10-(l-節(jié)基-哌啶-4-基)陽7匿溴-10H-吩嚅嗪-4-甲酸的TFA鹽，71代替10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嚅,-3-曱酸，3d，用氨(0.5M的在二嚅烷中的溶液)代替N,N-二乙胺，并用HBTU代替HATU，標(biāo)題化合物10-(1-,基-哌。定-4-基)-7-溴-10H-吩嚅溱-4-甲酰胺，81是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1。/。TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)477.6/479。實(shí)施例Mo步驟20[10-(l-甲基-哌啶-4-基)-10&吩噻溱-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，lm向3-溴-10-(1-甲基哌啶-4-基)-lOH-吩遂溱，4e(19mg,0.05mmo1)在THF(0.3mL)中的溶液中加入吡咯烷(12pL，0.15mmo1)、Mo(CO)6(13mg,0.05mmo1)、Herrmann's4崔4b劑(2.3mg,0.0025mmo1)禾口DBU(22)iL，0.15mmo1)，再在孩i波爐中在150°C下將該混合物輻照15min。蒸發(fā)該混合物，再通過反相HPLC(洗脫梯度CH3CN^K，含有0.1%TFA)將該殘余物純化，得到[IO-(l-曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩噻嗪畫3-基]-吡咯烷畫l-基-甲酮，lm,為TFA鹽。MSm/z(MH+)394.2。o10-(l-甲基-哌啶-4-基)-101^吩瘞漆-3-曱酸乙酰胺，2m使用步驟20所述方法的修改方法，用乙胺代替吡咯烷，標(biāo)題化合物10-(l-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-曱酸乙酰胺，2m是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H20,含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)368.2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>(3-羥基吡咯烷-l-基)-[10-(l-曱基哌啶-4-基)-10H-吩蓬。秦-3-基]-甲酮，3m使用步驟20所述方法的修改方法，用3-羥基吡咯烷代替吡咯烷，標(biāo)題化合物(3-羥基吡咯烷-1-基)-[10-(l-曱基哌啶-4-基)-lOH-吩p塞"秦-3-基]-曱酮，3m是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H2〇，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)410.2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>10-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-10H-吩噻溱-3-曱酸乙酰胺，4m使用步驟20所述方法的修改方法，用3-溴-10-(1-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩噻嗪，3f代替3-溴-10-(l-甲基哌啶-4-基)-lOH-吩p塞。秦，4e,并用乙胺代替吡咯烷，標(biāo)題化合物10-(l-卩塞吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩噻。秦-3-曱酸乙酰胺，4m是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H2〇，含有0.1。/。TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)450.1。0(3-羥基吡咯烷-l-基)-[10-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩噻溱-3-基]-曱酮，5m使用步驟20所述方法的修改方法，用3-溴-10-(1-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩噻嗪，lf代替3-溴-10-(l-曱基哌啶-4-基)-lOH-吩噻溱，4e,并用3-羥基吡咯烷代替吡咯烷，標(biāo)題化合物(3-羥基吡咯烷-l-基)畫[IO-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-10H-吩噻溱-3-基]-甲酮，5m是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H2〇，含有O.P/。TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)487.2。o(3-羥基吡咯烷-l-基)-[10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩噻溱-3-基]-曱酮，6m使用步驟20所述方法的修改方法，用3-溴-10-(1-苯乙基-哌咬-4-基)-lOH-吩噻嗪，4f代替3-溴-10-(l-曱基哌啶-4-基)-lOH-吩噻溱，4e,并用3-羥基吡咯烷代替吡咯烷，標(biāo)題化合物(3-羥基吡咯烷-l-基)-[10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-1011-吩噻嗪-3-基]-曱酮，6m是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/H2〇，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)500.2。買施例NZn(CN)2Pd(PPh3)4DMF艮/CHO、,<一NaBH(〇Ac)3CI(:H2CH2C1步驟2110-哌啶-4-基-10H-吩p塞"秦-3-腈，ln向3-溴-10-艱咬-4-基-10H-吩p塞漆，5e(120mg，0.33mmo1)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入氰化鋅(39mg,0.33mmo1)和四三苯膦4巴(19mg，0.0165mmo1),將溶液用氮清洗，再將該混合物在孩吏波中在160。C下加熱6min。使該混合物冷卻至室溫，再通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化，得到標(biāo)題化合物lO-哌咬-4-基-10H國吩p塞p秦-3-腈，ln,為TFA鹽。MSm/z(MH+)308.1。10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻p秦-3-腈，2n使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩噻n秦-3-腈，ln代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嚅嗪的TFA鹽，6a,用2-吡啶基曱醛代替lH-咪唑J-甲醛，并用三乙酰氧基硼氫化鈉代替硼氬化四曱基銨，標(biāo)題化合物10-(l-吡梵-2-基甲基-哌咬-4-基)-lOH-吩瘞口秦-3-腈，2n(MSm/z(MH+)399.2)。該物質(zhì)照此用于下面的反應(yīng)。歩驟2210-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩噻溱，3nTMSN3BuSnO向10-(l-吡啶-2-基曱基-哌咬-4-基)-10H-吩p塞溱-3-腈，2n(79.7mg,0.2mmo1)在二曱氧基乙烷中的溶液中加入疊氮化三甲基硅烷(0.092g，0.8mmo1)和二丁基氧化錫(10mg，0.04mmo1),再在微波中在15CTC下將該混合物加熱15min。^f吏該混合物冷卻至室溫，再通過反相HPLC(洗脫液CHgCN/水，含有0.1%TFA)純化，得到標(biāo)題化合物10-(1-p比啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻。秦，3n,為TFA鹽。MSm/z(MH+)442.2。10誦哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩p塞秦,4n使用步驟22所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩噻溱-3-腈，ln代替10-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-1(^-吩噻嗪-3-腈，2n,獲得標(biāo)題化合物10-哌啶-4-基-3-(lH-四唑-5-基)-lOH-吩噻溱，4n為TFA鹽。MSm/z(MH+)351.1。實(shí)施例〇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>10-(l-甲基-哌啶-4-基)-10&吩噻。秦-3-腈，lo使用步驟21所述方法的修改方法，用3-溴-10-(l-甲基哌啶-4-基)-lOH-吩噻嗪，4e代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻溱，5e，獲得標(biāo)題化合物10-(l-曱基-哌咬-4-基)-1011-吩^溱-3-腈，lo為TFA鹽。MSm/z(MH+)322.1。10-(l-甲基-旅咬-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩p塞漆，2o使用步驟22所述方法的修改方法，用10-(l-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻。秦-3-腈，lo代替lO-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩瘞。秦-3-腈，2n，獲得標(biāo)題化合物10-(l-曱基-哌啶-4-基)_3_(lH-四唑-5-基)隱10H-吩p塞溱，2o為TFA鹽。MSm/z(MH+)365.1。N,N-二乙基-lO-(l-甲基-哌啶-4-基)-1011-吩噻溱-3-甲脒，3o使用步驟10所述方法的修改方法，用10-(l-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-腈，10代替4-(3-氰基-吩^惡嗪-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，4a,標(biāo)題化合物N,N-二乙基-lO-(l-曱基-哌啶-4-基)-10&吩噻溱-3-甲脒，3o是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)395.2。買施例P<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>4-(3-氯-6-甲氧基-吩嚅溱-10-基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯，lp使用步驟1所述方法的修改方法，用4-(4-氯-2-羥基苯氨基)-哌咬-l-甲酸叔丁酯，1i代替2-溴苯酚，并用6-氟-2-甲氧基硝基苯代替3-氟-4-硝基千腈，獲得標(biāo)題化合物4-(3-氯-6-甲氧基-吩嚅。秦-10-基)-哌咬-l-曱酸4又丁酯，lp。4陽(6-曱氧基-3-吡啶-3-基-吩P惡嗪-10-基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯，2p使用步驟16所述方法的修改方法，用4-(3-氯-6-甲氧基-吩嚅。秦-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，lp代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻。秦，5e,用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4，并用5:1的二嚅烷水混合物代替NMP,獲得標(biāo)題化合物4-(6-曱氧基-3-吡咬-3-基-吩哺。秦-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，2p。MSm/z(MH+)474。10-哌啶-4-基-7-吡啶-3-基-10H-吩嚅噢-4-醇，3p使用步驟13所述方法的修改方法，用4-(6-曱氧基-3-吡啶-3-基-吩哺嗪-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，2p代替10-(1-千基-哌啶-4-基)-6-曱氧基-10H-吩P惡溱-3-曱酸二乙酰胺，4d,標(biāo)題化合物10-哌啶-4-基-7-吡啶-3-基-10H-吩嚅溱-4-醇，3p是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/Cp2Fe，u2〉2PdCI2K2C031,4-二碌-烷H20水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)359.9。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>10-哌啶-4-基-7-吡啶-4-基-10H-吩嚅"秦-4-醇，4p和6-甲氧基-10-哌p定-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩P惡溱，5p使用步驟16和13所述方法的修改方法，在步驟16中用4-(3-氯-6-曱氧基-吩嚅嗪-10-基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯，lp代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩p塞溱，5e,用4-吡咬基硼酸代一齊3-吡咬基硼酸，用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4，并用5:1的二貸惡烷水混合物代替NMP,獲得標(biāo)題化合物10-哌啶-4-基-7-他啶-4-基-10H-吩嚅喚-4-醇，4p和6-甲氧基-10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嚅,，5p的混合物?；衔?p和5p通過反相HPLC(洗脫液CH3CNOK，含有0.1%TFA)分離，得到純凈的10-哌啶-4-基-7-吡啶-4-基-10H-吩嚅嗪-4-醇，4p(第一洗脫物)和6-甲氧基-10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嚅溱，5p(第二洗脫物)均為TFA鹽。4p:MSm/z(MH+)360;5p:MSm/z(MH+)374。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>N-[2-(6-羥基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗜漆-3-基)-苯基]-乙酰胺，6p使用步驟16和13所述方法的修改方法，在步驟16中用4-(3-氯-6-曱氧基-吩嚅嗪-10-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯，lp代替3-淡-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e,用N-[2-(4,4,5,5-四甲基畫[1,3,2]二-惡硼烷-2-基)畫苯基]-乙酰胺代替3-吡啶基硼酸，用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4，并用5:1的二嚅烷水混合物代替NMP，標(biāo)題化合物N-[2-(6-羥基-10-哌啶-4-基-10H-吩嚅嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺，6p是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)416。3-氯-6-曱氧基-10-哌啶-4-基-1OH-吩嚅嗪，7p使用步驟6所述方法的修改方法，用4-(3-氯-6-甲氧基-吩嚅嗪-10-基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯，lp代替4-[3畫(1H-四唑巧-基)-吩p惡溱-lO-基]畫哌啶-l-曱酸叔丁酯，5a,并用TFA在二氯甲烷中的混合物代替4N鹽酸溶液，標(biāo)題化合物3-氯-6-甲氧基-10-哌啶-4-基-10H-吩嚅嗪，7p是在通過反相HPLC(洗脫梯度CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)330.9。7-氯-10-哌啶-4-基-10H-吩"惡秦-4-醇，8p使用步驟13所述方法的修改方法，用4-(3-氯-6-甲氧基-吩嚅。秦-10-基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯，lp代替lO-(l-芐基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嚅喚-3-甲酸二乙酰胺，4d,標(biāo)題化合物7-氯-10-哌啶-4-基-10H-吩嚅溱-4-醇，8p是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CNOK,含有0.1。/。TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)316.8。買施例Q<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>3-羥基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯曱酸曱酯，lq使用步驟3所述方法的修改方法，用4-氨基-3-羥基苯曱酸曱酯代替4-氨基-3-(2-溴苯氧基)-芐腈，并用1-甲基-哌啶-4-酮代替4-氧代-哌咬-l-甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物3-羥基-4-(l-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯曱酸曱酯，lq。10-(l-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩P惡"秦-3-甲酸曱酯,2q使用步驟1所述方法的修改方法，用3-羥基-4-(l-曱基-哌啶-4-基氨基)-苯甲酸曱酯，lq代替2-溴酚，并用2-氟硝基苯代替3-氟-4-硝基千腈，標(biāo)題化合物10-(l-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅溱-3-曱酸曱酯，2q是在通過反相HPLC(洗脫液CH;CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)338.9。10-(l-甲基-哌啶-4-基)-10^吩^溱-3-曱酸，3q<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>使用步驟11所述方法的修改方法，用10-(1-甲基-哌啶-4-基)-1011-吩喁嗪-3-曱酸曱酯，2q代替10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-曱氧基-10H-吩P惡。秦-3-甲酸甲酯，2d,并用THF代替二嚅烷，標(biāo)題化合物10-(l-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅。秦-3-曱酸，3q是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)325.2。10-(l-曱基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅嗪-3-曱酸二乙酰胺，4q使用步驟12所述方法的修改方法，用lO-(l-曱基-哌啶-4-基)-10H-吩p惡嗪-3-甲酸的TFA鹽，3q代替lO-(l-芐基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-lOH-吩嚅嗪-3-曱酸，3d,并用HBTU代替HATU,標(biāo)題化合物10-(l-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅嗪-3-甲酸二乙酰胺，4q是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)380.2。(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-[10-(l-甲基-哌啶-4-基)-1011-吩^漆-3-使用步驟12所述方法的修改方法，用lO-(l-曱基-哌啶-4-基)-10H-吩p惡嗪-3-甲酸的TFA鹽，3q代替lO-(l-千基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩喁嗪-3-甲酸，3d，用3-(S)-羥基吡咯烷代替N,N-二乙胺，并用HBTU代替HATU,標(biāo)題化合物(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-[10-(1-曱基-哌咬-4-基)—10H-吩嚅嗪-3-基]-甲酮，5q是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)394.2?；鵠-甲酮，5q買施例R10-(l-,基-哌啶-4-基)-10^1-吩夢惡,-3-甲酸曱酯，lr使用步驟1所述方法的修改方法，用4-(l-,基-哌啶-4-基氨基)-3-羥基-苯甲酸曱酯，ld代替2-溴酚，并用2-氟硝基苯代替3-氟-4-硝基千腈，標(biāo)題化合物10-(l-千基-哌啶-4-基)-10&吩嚅漆-3-曱酸曱酯，lr是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。10-(1-千基-哌啶_4-基)-1011-吩嚅。秦-3-甲酸，2r使用步驟11所述方法的修改方法，用10-(1-芐基-哌啶-4-基)-10&吩嚅嗪-3-曱酸曱酯的TFA鹽，lr代替10-(l-芐基-哌啶-4-基)-6-曱氧基-10H-吩P惡,-3-甲酸甲酯，2d,并用甲醇代替二嚅烷，標(biāo)題化合物10-(l-千基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅,-3-甲酸，2r是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)401.1。10-(l-千基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅溱-3-甲酸二乙酰胺，3r使用步驟12所述方法的修改方法，用10-(l-芐基-哌啶-4-基)-10H-吩喝嗪-3-甲酸的TFA鹽，2r代替10-(l-芐基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩p惡嗪-3-甲酸，3d,并用HBTU代替HATU,標(biāo)題化合物10-(l-千基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅嗪-3-曱酸二乙酰胺，3r是在通過反相HPLC(洗脫液CHsCN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(固+)456.3。10-哌啶-4-基-1011-吩嚅溱-3-甲酸二乙酰胺，4r使用步驟18所述方法的修改方法，用10-(1-千基-哌啶-4-基)-10&吩嚅嗪-3-甲酸二乙酰胺的TFA鹽，3r代替2-羥基-3-硝基苯曱酸甲酯，并存在1NHC1,標(biāo)題化合物10-哌啶-4-基-10H-吩嚅。秦-3-甲酸二乙酰胺，4r是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CNOK，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)366.1。10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅。秦-3-曱酸二乙酰胺，5r使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩嚅嗪-3-曱酸二乙酰胺的TFA鹽，4r代替10-哌咬-4-基-3-(lH-四唑-S基)-10H-吩嚅口秦，6a,用2-吡啶基曱醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用四氫呋喃代替二氯乙烷，并存在N,N-二異丙基-N-乙胺，標(biāo)題化合物10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅。秦-3-曱酸二乙酰胺，5r是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有O.P/oTFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)457.1。10-(l-吡啶-3-基曱基-哌啶-4-基)-10&吩"惡。秦-3-曱酸二乙酰胺，6r使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-1011-吩嚅嗪-3-曱酸二乙酰胺的TFA鹽，4r代替10-哌啶-4-基-3-(lH-四唑刁-基)-10H-吩"惡溱，6a,用3-吡啶基曱醛代替1H-咪唑-2-曱醛，用四氫呋喃代替二氯乙烷，并存在N,N-二異丙基-N-乙胺，標(biāo)題化合物10-(l-吡啶-3-基曱基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅溱-3-甲酸二乙酰胺，6r是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1。/oTFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)457.1。oIO-[I-(lH-咪唑-2-基曱基)-哌啶-4-基]-1011-吩喁。秦-3-曱酸二乙酰胺，7r使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-1011-吩嚅嗪-3-曱酸二乙酰胺的TFA鹽，4r代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嚅溱，6a,用四氫呋喃代替二氯乙烷，并存在N,N-二異丙基-N-乙胺，標(biāo)題化合物IO-[I-(lH-咪唑-2-基曱基)-哌啶-4-基]-1011-吩嚅嗪-3-甲酸二乙酰胺，7r是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CNOK,含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)446.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>IO-[I-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基]-1011-吩^溱-3-甲酸二乙酰胺，8r使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩嚅。秦-3-甲酸二乙酰胺的TFA鹽，4r代替10-哌啶-4-基_3-(lH-四唑刁-基)-10H-吩P惡。秦，6a，用3-甲基-丁-2-烯醛代替lH-咪唑-2-甲醛，用四氫呋喃代替二氯乙烷，并存在N,N-二異丙基-N-乙胺，標(biāo)題化合物IO-[I-(3-曱基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基]-1011-吩"惡嗪-3-曱酸二乙酰胺，8r是在通過反相HPLC(洗脫液CHgCN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)434.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>10-(l-噻唑-2-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅溱-3-曱酸二乙酰胺，9r使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩嚅嗪-3隱甲酸二乙酰胺的TFA鹽，4r代替10-哌咬-4-基-3-(lH-四唑-S基)-10H-吩嘈、嗪，6a，用噻唑-2-曱醛代替1H-咪唑-2-曱醛，用四氫呋喃代替二氯乙烷，并存在N,N-二異丙基-N-乙胺，標(biāo)題化合物10-(l-噻唑-2-基甲基-哌啶-4-基)-10&吩嚅嗪-3-甲酸二乙酰胺，9r是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1。/。TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)463。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>10-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩P惡嗪-3-甲酸二乙酰胺，10r使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩嚅,-3-曱酸二乙酰胺的TFA鹽，4r代替10-哌咬-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩P惡嗪，6a,用3-呋喃基甲醛代替lH-咪唑-2-甲醛，用四氫呋喃代替二氯乙烷，并存在N,N-二異丙基-N-乙胺，標(biāo)題化合物10-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅,-3-曱酸二乙酰胺，10r是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)446.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>o10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅溱-3-甲酸二乙酰胺，llr使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-101^吩^惡溱-3-甲酸二乙酰胺的TFA鹽，4r代替10-哌咬-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嚅嗪，6a,用苯乙醛代替1H-咪唑-2-曱醛，用四氫呋喃代替二氯乙烷，并存在N,N-二異丙基-N-乙胺，標(biāo)題化合物10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩p惡。秦-3-曱酸二乙酰胺，llr是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)470.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>10-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩^惡,-3-曱酸二乙酰胺，12r使用步驟7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩嚅嗪-3畫甲酸二乙酰胺的TFA鹽，4r代替10-哌咬-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嚅p秦，6a,用2-噻吩曱醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用四氬呋喃代替二氯乙烷，并存在N,N-二異丙基-N-乙胺，標(biāo)題化合物10-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-10H-吩P惡嗪-3-曱酸二乙酰胺，12r是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)462。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>[10-(l-千基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅。秦-3-基]-(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)畫曱酮，13r使用步驟12所述方法的修改方法，用lO-(l-節(jié)基-哌啶-4-基)-10H-吩p惡嗪-3-曱酸的TFA鹽，2r代替lO-(l-千基-哌啶-4-基)-6-曱氧基-10H-吩p惡嗪-3-甲酸，3d,用3-(S)-羥基吡咯烷代替N,N-二乙胺，并用HBTU代替HATU,標(biāo)題化合物[IO-(l-千基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅漆-3-基]-(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-曱酮，13r是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)470.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗜嗪-3-基)-曱酮，使用步驟18所述方法的修改方法，用[10-(1-卡基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅嗪-3-基]-(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-甲酮的TFA鹽,13r代替2-羥基-3-硝基苯甲酸曱酯，并存在1NHC1，標(biāo)題化合物(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-(10-哌咬-4-基-10H-吩嚅。秦-3-基)-甲酮，14r是在通過反相HPLC(洗脫液CHgCN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)380。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-[IO隱(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-腿-使用步驟7所述方法的修改方法，用(3-(S)-鞋基吡咯烷-l-基)-(10-哌啶-4-基-10H-吩P惡。秦-3-基)-曱酮的TFA鹽，14r代替10-哌啶-4-基-3-(lH-四唑刁-基)-lOH-吩嚅溱，6a,用2-吡啶基甲醛代替1H-咪唑-2-曱醛，用四氫呋喃代替二氯乙烷，并存在N,N-二異丙基-N-乙胺，標(biāo)題化合物(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-[10-(1-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩喁嗪-3-基]-曱酮，15r是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)471。吩嚅溱-3-基]-曱酮，15r-(3-(S)-羥基吡使用步驟7所述方法的修改方法，用(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-(10-哌啶-4-基-10H-吩哺溱-3-基)-曱酮的TFA鹽，14r代替10-哌啶-4-基_3-(m-四唑-5-基)-lOH-吩嚅嗪，6a，用3-呋喃基曱醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用四氫呋喃代替二氯乙烷，并存在N,N-二異丙基-N-乙胺，標(biāo)題化合物[IO-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩喝溱-3-基]-(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-甲酮，16r是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CN/水，含有0.P/qTFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)460。(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-[IO畫(l-苯乙基-哌啶-4-基)-lOH-吩嚅溱-使用步驟7所述方法的修改方法，用(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-(10-哌啶-4-基-10H-吩^惡溱-3-基)-曱酮的TFA鹽，14r代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩嚅溱，6a,用苯乙醛代替lH-咪唑-2-曱醛，用四氫呋喃代替二氯乙烷，并存在N,N-二異丙基-N-乙胺，標(biāo)題化合物(3-(S)-鞋基吡咯烷-l-基)-[IO陽(l-苯乙基—哌啶-4-基)-lOH-吩嚅溱-3_基]_曱酮，nr是在通過反相HPLC(洗脫液CH3CNOK,含有咯烷-l-基)-曱酮，16r3-基]-曱酮，17r0.1%TFA)純化之后以TFA鹽獲得的。MSm/z(MH+)484.1。實(shí)施例Soo步驟23IO-[I-(亞氨基苯甲基)-哌啶-4-基]-1011-吩嚅。秦-3-曱酸二乙酰胺，ls(JNJ-39020930)和10-(1-苯曱酰基-哌咬-4-基)-10H-吩喝。秦-3-曱酸二乙酰胺，2s向10-哌啶-4-基-10H-吩嚅"秦-S-曱酸二乙酰胺的TFA鹽，4r(80mg，0.167mmo1)在乙醇中的溶液中加入亞氨苯甲酸乙酉旨(benzimidicacidethylester,223mg,1.2mmol)和N,N-二異丙基-N-乙胺(172mg,1.3mmol),再將該混合物加熱至40。C達(dá)24h。通過蒸發(fā)除去溶劑，再通過反相HPLC將該殘余物純化，產(chǎn)生目標(biāo)化合物IO-[I-(亞氨基苯甲基)-哌啶-4-基]-1011-吩喁溱-3-甲酸二乙酰胺，Is(第一洗脫產(chǎn)物)的TFA鹽和10-(l-笨曱?；?哌啶-4-基)-1011-吩嚅溱-3-甲酸二乙酰胺，2s(第二洗脫產(chǎn)物)的游離石威的混合物。Is:MSm/z(MH+)469.1;2s:MSm/z(MH+)470。生物學(xué)實(shí)施例大鼠腦5阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合測定步驟將雄性Wistar大鼠(150-250g,VAF,CharlesRiver,Kingston,NY)用C02處死，摘取其腦并立即置于冰冷的TrisHC1緩沖溶液(50mM，pH7.4)中。從丘背側(cè)開始穿過前側(cè)直至中腦-腦橋連接處，經(jīng)冠狀橫切從腦的殘余部分分離前腦。解剖之后，在Tefloi^-玻璃勻化器中將前腦在Tris緩沖溶液中勻化。將勻化物稀釋至每80mLTris含有l(wèi)g前腦組織的濃度，39,000xg離心10min。由Polytron勻化器用凄t次短暫的脈沖，將沉淀物重新混懸于相同體積的Tris緩沖溶液，其中含有5mMMgCl2。該顆粒物制品用于S阿片樣物質(zhì)結(jié)合測定。在96孔板中以lmL總體積在25。C下與S選擇性肽配體4nM[3H]DPDPE或0.15nM[3H]naltrmdole培養(yǎng)2.5h之后，在Tomtec96孔收集器上通過Wallac濾墊B板將板中的內(nèi)容物過濾。用2mL的10mMHEPES(pH7.4)將濾器漂洗3次，再在650W孩i波爐中干燥1.75mm兩次。向各個(gè)樣品區(qū)域加入2x50juL的BetaplateScint閃爍液(LKB)，再在LKB(Wallac)1205BetaPlate液體閃爍計(jì)數(shù)器上定量放射性。測定來自閃爍計(jì)數(shù)器的數(shù)據(jù)用于計(jì)算與對照結(jié)合相比的抑制率％(此時(shí)僅評價(jià)試化合物的單一濃度)或Ki值(此時(shí)測定了試驗(yàn)范圍內(nèi)的濃度)。計(jì)算百分抑制率為[(總dpm-試驗(yàn)化合物dpm)/(總dpm-非特異性dpm)]*100。Kd和Ki值可以-使用GraphPadPRISM數(shù)據(jù)分析程序計(jì)算。所得數(shù)據(jù)如下文表l所示。大鼠腦U阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合測定步驟將雄性Wistar大鼠(150畫250g,VAF,CharlesRiver,Kingston,NY)用C02處死，摘取其腦并立即置于水冷的TrisHC1緩沖溶液(50mM,pH7.4)中。從丘背側(cè)開始穿過前側(cè)直至中腦-腦橋連接處，經(jīng)冠狀橫切從腦的殘余部分分離前腦。解剖之后，在Teflor^-玻璃勻化器中將前腦在Tris緩沖溶液中勻化。將勻化物稀釋至每80mLTris含有l(wèi)g前腦組織的濃度，39,000xg離心10min。由Polytron勻化器用凄t次短暫的脈沖，將沉淀物重新混懸于相同體積的Tris緩沖溶液，其中含有5mMMgCl2。該顆粒物制品用于fi阿片樣物質(zhì)結(jié)合測定。在96孔壽反中以lmL總體積在25。C下與fi選擇性肽配體~0.8nM[3H]DAMGO培養(yǎng)2.5h之后，在Tomtec96孔收集器上通過Wallac濾墊B板將板中的內(nèi)容物過濾。用2mL的10mMHEPES(pH7.4)將濾器漂洗3次，再在650W凝:波爐中干燥1.75min兩次。向各個(gè)樣品區(qū)i或加入2x40pL的BetaplateScint閃爍液(LKB),再在LKB(Wallac)1205BetaPlate液體閃爍計(jì)數(shù)器上定量放射性。測定來自閃爍計(jì)數(shù)器的數(shù)據(jù)用于計(jì)算與對照結(jié)合相比的抑制率％(此時(shí)僅評價(jià)試化合物的單一濃度)或Ki值(此時(shí)測定了試驗(yàn)范圍內(nèi)的濃度)。計(jì)算百分抑制率為[(總dpm-試驗(yàn)化合物dpm)/(總dpm-非特異性dpm)]*100。Kd和Ki值可以使用GraphPadPRISM數(shù)據(jù)分析程序計(jì)算。所得數(shù)據(jù)如下文表1所示。在NG108-15細(xì)胞膜(S阿片樣物質(zhì))中的f"SlGTPyS結(jié)合測定方法NG108國15細(xì)月包月莫購自AppliedCellSciences(Rockville,MD)。將8mg/mL月莫蛋白質(zhì)混懸于10mMTRIS-HC1pH7.2、2mMEDTA、10%蔗糖中。將膜維持在4-8。C。將lmL體積的膜加至10mL冷的結(jié)合測定緩沖溶液中。該測定緩沖溶液中含有50mMTris，pH7.6、5mMMgCl2、100mMNaCl、lmMDTT和lmMEGTA。將該膜混懸液用Polytron勻化2次，再于3000rpm離心10min。然后將上清液于18,000rpm離心20min。將10mL測定緩沖溶液加至該含有沉淀物的管中。用Polytron將該沉淀物與緩沖溶液混合。培養(yǎng)步驟在25。C下、測定緩沖溶液中，將沉淀膜(75pg/mL)與SPA(10mg/mL)預(yù)培養(yǎng)45min。然后在相同的含有l(wèi)OOpMGDP的以總體積200|uL的Tns緩沖溶液中，將與膜(37.5jug/mL)相配的SPA(5mg/mL)與0.InM[35S]-GTPyS培養(yǎng)。將濃度逐漸增加的受體激動(dòng)劑用于刺激["S]-GTPyS結(jié)合。在不存在激動(dòng)劑時(shí)測定基礎(chǔ)結(jié)合，在存在10fiM未標(biāo)記的GTPyS時(shí)測定非特異性結(jié)合。在PackardTopCount上分析數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)基礎(chǔ)％=(刺激-非特異性)"00/(基礎(chǔ)-非特異性)。EC5Q值的數(shù)值使用GraphPadPrism計(jì)算。所得數(shù)據(jù)如下文表1所示。在CHO-hMOR細(xì)胞膜中的「35siGTPyS結(jié)合測定方法CHO-hMOR細(xì)月包月莫購自ReceptorBiology,Inc.(Baltimore,MD)。將約10mg/mL膜蛋白質(zhì)混懸于10mMTRIS-HClpH7.2、2mMEDTA、10%蔗糖中，并將該混懸液保持在冰中。將lmL體積的膜加至15mL冷的結(jié)合測定緩沖溶液中，該測定《爰沖溶液中含有50mMHEPES，pH7.6、5mMMgCl2、100mMNaCl、lmMDTT和lmMEDTA。將該膜混懸液用Polytron勻化，再于3000rpm離心lOmm。然后將上清液于18,000rpm離心20mm。用Polytron將該沉淀物重新混懸于10mL測定緩沖溶液中。在25。C下、測定緩沖溶液中，將該膜與包裹SPA珠的小麥胚凝集素(Amersham)預(yù)培養(yǎng)45mm。然后在測定緩沖溶液中將與膜(10昭/mL)配合的該SPA珠(5mg/mL)與0.5nM[35S]GTPyS培養(yǎng)。未加試驗(yàn)化合物時(shí)測定基礎(chǔ)結(jié)合；以該未調(diào)節(jié)的結(jié)合定為100%,激動(dòng)劑刺激的結(jié)合上升至顯著高于該水平的水平。受體激動(dòng)劑的濃度范園用于刺激["S]GTPyS結(jié)合。在無激動(dòng)劑時(shí)均測定了基礎(chǔ)和非特異性結(jié)合；非特異性結(jié)合測定包括IOjiM未標(biāo)記的GTPyS。通過評價(jià)它們抑制激動(dòng)劑-刺激的GTPyS結(jié)合的可能性，測定了化合物作為拮抗劑的功能。在PackardTopCount上定量放射性。計(jì)算以下參數(shù)刺激％=(試驗(yàn)化合物cpm-非特異性cpm)(基礎(chǔ)cpm-非特異性cpm)xlOOt,(1pMDAMGO的刺激％-試驗(yàn)化合物的刺激％)抑制％=-x100(l)aMDAMGO的刺激％-100)EC5Q值使用GraphPadPnsm計(jì)算。所得數(shù)據(jù)如下文表1所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)化合物式(I)其中G是-C(Z)N(R1)R2，C6-10芳基，或選自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的所述C6-10芳基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羥基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧基羰基氨基的取代基取代；R1是選自氫、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；R2是選自氫；C1-8烷基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基和C1-8環(huán)烷基的取代基；其中C1-8烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、硫代C1-6烷氧基、羥基、氟代、氯代、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基和芳氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有芳基的取代基和C1-8環(huán)烷基取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺?；虲1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代；或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、羥基(C1-8)烷基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和鹵素的取代基取代；R3是選自氫、C1-8烷基、鹵代1-3(C1-8)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、C1-8烷氧基羰基、鹵代1-3(C1-8)烷基羰基、甲?；?、硫代甲酰基、甲脒基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基取代；或者，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被與鄰近的碳原子連接的烷基或烷氧基取代基取代時(shí)，所述兩個(gè)取代基可以一起形成稠合的選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3-O-的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基；R4是1至3個(gè)獨(dú)立地選自氫；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷氧基；氨基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素和羥基的取代基取代；甲?；被?；吡啶氨基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基羰氧基；C1-6烷氧基羰基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基磺?；?；鹵素；羥基；氰基；羥基羰基；C6-10芳基；苯并二氫吡喃基；色烯基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氫吲哚基；異二氫吲哚基；異喹啉基；異噻唑基；異唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；噠嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟代烷基和氟代烷氧基的取代基；或者任選地；當(dāng)R4是兩個(gè)與鄰近的碳原子連接的取代基時(shí)，該兩個(gè)取代基一起形成單個(gè)的稠合部分，其中該稠合部分是-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-；R5是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基；R6是1至4個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C-2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-66)烷氧基的取代基；Y是O或S；Z是O、S、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)；和其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或藥學(xué)可接受的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是-C(Z)N(R!)R2,苯基，或選自咪唑基、三唑基、四唑基、哺二唑基、噻二唑基、p惡噻二唑基、咪唑淋基、四氫嘧咬基、噻吩基、吡唑基、嘧p定基、三,基、異噻唑基、異P惡唑基、P惡唑基、異嚅二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d-s烷基、d-s烷氧基、鞋基(Q-8)烷基、羧基(d-8)烷基、d-8烷基羰基氨基、卣素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C!-6烷基氨基、二(d-6烷基)氨基、d-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C^烷基氨基羰基、二(C^—8烷基)氨基羰基和Cw烷氧基羰基氨基的取代基取代。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是-C(Z)N(R。R2,苯基，或選自咪唑基、四唑基、^惡二唑基、噻二唑基、嚅噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三溱基、異噻唑基、異嚅唑基、嚅唑基、異嚅二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自CM烷基、Cw烷氧基、羥基(C!-4)烷基、羧基(CM)烷基、C!4烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C^烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、C!-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、Q—8烷基氨基羰基和二(Cw烷基)氨基羰基的取代基取代。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是-C(Z)N(R!)R2，苯基，或選自咪唑基、四唑基、嚅二唑基、噻二唑基、嚅噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、異5惡唑基、異P惡二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、Cw烷氧基、羥基(Cw)烷基、Cw烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基的取代基取代。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是-C(Z)N(ROR2,苯基，或選自四唑基、嚅二唑基和吡啶基的雜環(huán)，其中G的所述苯基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自CM烷基羰基氨基和氧代的取代基取代。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是N,N-二乙基氨基羰基、2-曱基羰基氨基苯基、N-N-二乙基脒基、吡啶-3-基、3-羥基吡咯烷-l-基羰基、N-乙基氨基羰基、1H-四唑-4-基、吡啶-4-基、4H-[l,2,4p惡二唑國5-氧代-3-基、N,N-二甲基氨基羰基或吡咯烷-1-基羰基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri是選自氫和d-4烷基的取代基。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中&選自氫、甲基、乙基和丙基。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R!選自氫、甲基和乙基。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri選自氬和乙基。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2選自氫；CM烷基；苯基和d-6環(huán)烷基；其中d-4烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、氨基、C"烷基氨基、二(d-6烷基)氨基、Cw烷氧基、羥基、氟代、氯代、氰基、氨基羰基、CL8烷基氨基羰基、二(d-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基和C^環(huán)烷基取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d-8烷基、d-8烷氧基、三氟曱基、苯基、氟代、羥基、d-8烷硫基、d-8烷基磺?；蚫-8烷基磺酰氨基的取代基取代；或者R！和R2與它們所連接的氮一起形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、羥基(d-4)烷基、羥基、氨基、Cw烷基氨基、二(C"烷基)氨基和氟代的取代基取代。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2選自氫、Cw烷基、苯基和d-6環(huán)烷基，其中Cw烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、d-4烷氧基、羥基、氟代、氨基羰基、C^-8烷基氨基羰基、二(Cu烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d-6烷基、d-6烷氧基、氟代、羥基和Cw烷硫基的取代基取代；或者Ri和R2與它們所連接的氮一起形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基和羥基的取代基取代。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2選自氫、d-4烷基和苯基，其中Cw烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、d-4烷氧基、羥基、氟代和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d-6烷基、d-6烷氧基、氟代和羥基的取代基取代；或者Ri和R2與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自Cw烷基和羥基的取代基取代。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2選自氬和Cw烷基；或者和R2與它們所連接的氮一起形成任選地被羥基取代的吡咯烷基環(huán)。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3選自氫，C^烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，Q-8烷氧基(d-8)烷基，d-8烷硫基(d-8)烷基，鞋基Ci-8烷基，硫代甲?；?，苯基亞氨基(Cw)烷基，苯基(d-8)烷基和雜芳基(Q-8)烷基其中雜芳基選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、。引咮基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡。秦基、p比哇基、p達(dá)"秦基、嘧p定基、p比咯基、p奎啉基、異p奎淋基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷氧基和幾基的取代基取代；或者任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被與鄰近的碳原子連接的兩個(gè)取代基取代時(shí)，該兩個(gè)取代基一起形成單個(gè)的稠合部分；其中該部分選自-O(CH2)mO-。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3選自氫，曱基，烯丙基，2-曱基-烯丙基，丙炔基，羥乙基，甲硫基乙基，曱氧基乙基，硫代甲酰基，苯基亞氨基甲基，苯乙基和雜芳基(Cm)烷基其中所述雜芳基選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中在任何含有苯基的取代基中的該苯基任選地被一個(gè)羥基取代。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫，Cu烷基，C2-8烯基，苯基(d-8)烷基或雜芳基(C^)烷基其中該雜芳基是咪唑基、呋喃基、吡，定基或噻吩基。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫，甲基，烯丙基或雜芳基甲基其中雜芳基選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、吹喃基、吡p定基和p塞。分基。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫，曱基，3-曱基-2-丁烯基，節(jié)基，苯乙基或雜芳基甲基其中該雜芳基是呋喃基、咪唑基、吡口定基或塞吩基。20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是1至3個(gè)獨(dú)立地選自氫；C!-6烷基；Cw烷氧基；C6-K)芳基氨基，其中C6-K)芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、d—6烷氧基、卣素和羥基的取代基取代；甲?；被贿拎ぐ被?；氨基羰基；(^6烷基氨基羰基；烷基羰基氨基；卣素；羥基；C6-u)芳基；苯并二氳吡喃基；色烯基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氳吲哚基；異二氫吲哚基；異喹啉基；異噻唑基；異嚅唑基；萘啶基；嚅唑基；吡嗪基；吡唑基；噠嗪基；吡啶基；嘧口定基；p比p各基；p奎唑啉基；喹啉基；喹。秦基；唾惡啉基；四唑基；逸唑基和p塞吩基的取代基。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫、C!—4烷基、CM烷氧基、囟素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氳吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噹唑基、哺哇基、p比口秦基、p比峻基、口達(dá)口秦基、p比咬基、口密咬基、p比咯基、p奎淋基、四唑基、噻唑基、瘞吩基、氨基羰基和羥基的取代基。22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基、溴代、氟代、a，-或卩，-苯基、a，-或卩，-吡啶基、a，-或P'-呋喃基、氨基羰基和鞋基的取代基。23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是1個(gè)選自氬、曱氧基、羥基、羥基羰基和氨基羰基的取代基。24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是一個(gè)取代基并且是氫、甲氧基或羥基。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫和卣素的取代基。26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是氫。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6是1至4個(gè)獨(dú)立地選自氫、C"烷基、C2-6烯基、Cw烷氧基、卣素、羥基、氟代(Cw)烷基和氟代(Cw)烷氧基的取代基。28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫和d—4烷基的取代基。29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫和甲基的取代基。30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6是氫。31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是O或S。32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是O。33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是O、NH、N(d-6烷基)、N(OH)、N(OCw烷基)或N(苯基)。34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是O、NH或N(OH)。35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是O或NH。36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中z是o。37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R4是氫并且Y是O。38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是a，-羥基并且Y是O。39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是氫并且Y是S。40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是a'-羥基并且Y是S。41.式(I)化合物式(I)其中:G獨(dú)立地選自-C(Z)N(R!)R2，苯基，或選自咪唑基、三唑基、四唑基、嚅二唑基、噻二唑基、P惡噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三溱基、異噻唑基、異嚅唑基、嚅唑基、異嚅二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d-8烷基、d-8烷氧基、羥基(d-8)烷基、羧基(d-8)烷基、C!-8烷基羰基氨基、卣素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、d-6烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、d-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、Ci-8烷基氨基羰基、二(d-8烷基)氨基羰基和C^烷氧基羰基氨基的取代基取代；條件是當(dāng)G是吡啶-3-基或噻吩-3-基并且R3是氫時(shí)，R4不是氫；Ri是氫或Ci.J克基；R2選自氫；CM烷基；苯基和d-6環(huán)烷基；其中C"烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、氨基、Cw烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、Cw烷氧基、羥基、氟代、氯代、氰基、氨基羰基、C"烷基氨基羰基、二(C!-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基和112的d-6環(huán)烷基取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Q-8烷基、Cb8烷氧基、三氟曱基、苯基、氟代、羥基、Cb8烷硫基、d-8烷基磺?；?lt;^-8烷基磺?；被娜〈〈?；或者R！和R2與它們所連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)烴，其中所述雜環(huán)烴任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d-8烷基、羥基(d-8)烷基和羥基的取代基取代；R3選自氫、C^-8烷基、C2—8烯基、C2-s炔基、d-8烷氧基(d-8)烷基、CM烷硫基(d-8)烷基、羥基d-8烷基、硫代曱?；?、苯基亞氨基(Cm)烷基、苯基(d-8)烷基和雜芳基(d-8)烷基，其中雜芳基選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、p引哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C!-6烷氧基和羥基的取代基取代；或者任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被與鄰近的碳原子連接的兩個(gè)取代基取代時(shí)，該兩個(gè)取代基一起形成單個(gè)的稠合部分；其中該部分選自-O(CH2)wO-;R4是1至3個(gè)獨(dú)立地選自氫；Cw烷基；Cw烷氧基；C6-1G芳基氨基其中C6-k)芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C!-6烷基、d-6烷氧基、卣素和羥基的取代基取代；甲酰基氨基；吡啶氨基；氨基羰基；烷基氨基羰基；C^烷基羰基氨基；卣素；羥基；C6-1Q芳基；苯并二氫吡喃基；色烯基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；。引咮基；二氫吲哚基；異二氬吲哚基；異喹啉基；異噻唑基；異嚅唑基；萘啶基；嚅唑基；吡嗪基；p比峻基；口達(dá)漆基；他咬基；嘧咬基；他咯基；壹峻淋基；壹啉基；查漆基；喹"惡啉基；四唑基；噻唑基和噻吩基的取代基；R5是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫和卣素的取代基；R6是1至4個(gè)獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、C2-6烯基、C"烷氧基、鹵素、羥基、氟代(d-6)烷基和氟代(d_6)烷氧基的取代基；Y是O或S;Z是O、NH、N(Cw烷基)、N(OH)、N(OCw烷基)或N(苯基)；和其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或藥學(xué)可接受的鹽。42.式(I)化合物式(I)其中G選自-C(Z)N(ROR2，苯基，或選自咪唑基、四唑基、嚅二唑基、噻二唑基、嚅噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異嚅唑基、嘈、唑基、異嚅二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、Cw烷氧基、羥基(d-4)烷基、羧基(Cm)烷基、d-4烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C!-6烷基氨基、二(d-6烷基)氨基、d-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C^烷基氨基羰基和二(d-8烷基)氨基羰基的取代基取代；R!選自氫、曱基、乙基和丙基；R2選自氫、Cw烷基、苯基和d.6環(huán)烷基；其中d-4烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、d-4烷氧基、羥基、氟代、氨基羰基、d-8烷基氨基羰基、二(C^-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C!-6烷基、Cw烷氧基、氟代、羥基和d-6烷硫基的取代基取代；或者R^和R2與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基或哌l定基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自Cw烷基和羥基的取代基取代；R3選自氫、甲基、烯丙基、2-曱基-烯丙基、丙炔基、羥乙基、曱硫基乙基、甲氧基乙基、硫代曱酰基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C^8)烷基，其中該雜芳基選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、p比卩定基、謹(jǐn):p分基、嘧卩定基、p比p各基、p奎啉基、異p奎啉基、四哇基；其中在任何含有苯基的取代基中的苯基任選地被一個(gè)羥基取代；R4是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫、d-4烷基、Cw烷氧基、卣素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、丐1咮基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異瘞唑基、異嚅唑基、"惡唑基、吡溱基、吡唑基、噠,基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和羥基的取代基；R5是氫；R6是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫和d-4烷基的取代基；Y是O或S;Z是O、NH或N(OH);和其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或藥學(xué)可接受的鹽。43.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中G是-C(Z)N(RDR2,苯基，或選自咪唑基、四唑基、哺、二唑基、噻二唑基、嚅噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、異嚅唑基、異"惡二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d-4烷基、CM烷氧基、羥基(CM)烷基、C^烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基的取代基取代。44.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中G是-C(Z)N(ROR2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-曱基-四唑-5-基、4H-[l,2,4]-哺二唑-5-氧代-3-基、4H-[l,2,4]-嚅二唑-5-硫代-3-基、4H-[l,2,4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1,2,3,5]嗜、噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基。45.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R2選自氫、CM烷基和苯基；其中C^烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、d-4烷氧基、羥基、氟代和苯氧基的取代基取代，并用其中任何含有苯基的取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d-6烷基、d-6烷氧基、氟代和羥基的取代基取代；或者Ri和R2與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自C!-3烷基或羥基的取代基取代；并且R3是選自苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、甲脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、l-丙-2-炔基、硫代曱?；?-羥基苯基-甲基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、2-曱基-烯丙基、2-曱基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、曱硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基的取代基。46.式(I)化合物式(I)其中G選自-C(Z)N(&)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[l,2,4]J惡二唑-5-氧代-3-基、4H-[1,2,4]-嚅二唑-5-硫代-3-基、4H-[l,2,4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1,2,3,5]嗜遙二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；R^是氫、甲基或乙基；R2選自氫、C"烷基和苯基；其中Cw烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C"烷氧基、羥基、氟代和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d—6烷基、烷氧基、氟代和羥基的取代基取代；或者Ri和R2與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自Cw烷基或羥基的取代基取代；R3選自氫、甲基、烯丙基、2-曱基-烯丙基、丙炔基、羥乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲?；?、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(Cw)烷基，其中該雜芳基選自苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、p比p定基、噻吩基、嘧p定基、p比咯基、喹啉基、異p奎啉基、四唑基；其中在任何含有苯基的取代基中的苯基任選地被一個(gè)羥基取代；R4是l至3個(gè)獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、4烷氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異P惡唑基、嚅唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和羥基的取代基；Rs是氫；R6是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫和甲基的取代基；Y是O或S;Z是O或NH;和其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或藥學(xué)可接受的鹽。47.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中R2是選自氫、CM烷基和苯基的取代基；其中d—4烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、d-4烷氧基、羥基和2,6-二曱基-苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自d-6烷基、Cw烷氧基、氟代和羥基的取代基取代；或者&和R2與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自C"烷基或羥基的取代基取代。48.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中R3是選自苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基曱基、曱脒基、l-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基曱基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羥基苯基-曱基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、2-曱基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、曱硫基乙基、苯乙基、吡咬-2-基甲基和瘞吩-2-基曱基的取代基；并且R4是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氬、CM烷基、Cw烷氧基、卣素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異嚅唑基、嚅唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和羥基的取代基。49.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中R3是選自苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、曱脒基、l-H-咪唑-4-基曱基、苯基亞氨基曱基、1-丙-2-炔基、硫代甲?；?-羥基苯基-甲基、羥乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、曱硫基乙基和苯乙基的取代基；114是1至2個(gè)獨(dú)立地選自氫、甲基、曱氧基、溴代、氟代、a'-或卩，-苯基、cx，-或卩，-吡啶基、a'-或p'-呋喃基、氨基羰基和羥基的取代基。50.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中R3是選自H、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基曱基、l-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基曱基、吡啶-2-基甲基和苯基亞氨基曱基的取代基；并且R4是獨(dú)立地選自氬、甲基、曱氧基、溴代、氟代、a'-或卩，-苯基、a'-或卩，-吡啶基、a，-或卩，-呋喃基、氨基羰基和羥基的取代基。51.式(I)化合物其中G是-C(Z)N()R2,苯基，或選自四唑基、嚅二唑基和吡啶基的雜環(huán)，其中G的所述苯基和所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C^烷基羰基氨基和氧代的取代基取代；Ri選自氬和乙基；R2選自氫和Cw烷基；或者R！和R2與它們所連接的氮一起形成任選地被羥基取代的吡咯烷基環(huán)；R3是氫、C!-8烷基、C:8烯基、苯基(d-8)烷基或雜芳基(C!-8)式(I)烷基，其中該雜芳基是咪唑基、呋喃基、吡啶基或噻吩基；R4是l個(gè)選自氫、曱氧基、羥基、羥基羰基和氨基羰基的取代基；Rs是氫；R6是氫；Y是O或S;Z是O;和其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或藥學(xué)可接受的鹽。52.根據(jù)權(quán)利要求51的化合物，其中R4是氫并且Y是0。53.根據(jù)權(quán)利要求51的化合物，其中R4是a，-羥基并且Y是O。54.根據(jù)權(quán)利要求51的化合物，其中R4是氫并且Y是S。55.根據(jù)權(quán)利要求51的化合物，其中R4是a'-幾基并且Y是S。56.式(I)化合物式(I)其中G是N,N-二乙基氨基羰基、2-甲基羰基氨基苯基、N-N-二乙基脒基、吡啶-3-基、3-(S)-羥基吡咯烷-l-基羰基、N-乙氨基羰基、1H-四唑-4-基、吡啶-4-基、4H-[l,2,4p惡二唑-5-氧代-3-基、N,N-二曱基氨基羰基或吡咯烷-l-基羰基；Ri選自氫和乙基；R2是氬或乙基；或者和R2與它們所連接的氮一起形成任選地被羥基取代的吡咯烷基環(huán)；Rg是氳、甲基、3-甲基-2-丁烯基、節(jié)基、苯乙基或雜芳基曱基，其中該雜芳基是呋喃基、咪唑基、吡咬基或噻吩基；R4是一個(gè)取代基并且是氫、曱氧基或羥基；R5是氫；Rs是氫；Y是O或S;Z是O;和其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物或藥學(xué)可接受的鹽。57.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物，其中R4是氫并且Y是0。58.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物，其中R4是a'-羥基并且Y是O。59.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物，其中R4是氫并且Y是S。60.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物，其中R4是a'-羥基并且Y是S。61.—種化合物，其為10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-羥基-1011-吩^溱-3-曱酸二乙酰胺；10-(1-千-基哌梵-4-基)-10H-吩嚅。秦-3,6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺；10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-幾基-10H-吩嚅嗪-3-甲酸二甲酰胺；3-[10-(l-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-1(^-吩嚅嗪-3-基]-411-[1,2,4]嚅二峻-5-酮；10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅。秦-3-曱酸二乙酰胺；10-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-(lH-四唑-5-基)-lOH-吩嚅嗪;3-[10-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-10H-吩P惡溱-3-基]-4H-[l,2,4]嚅二峻-5-酮；10-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩噻漆;10-(l-吡啶-3-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅溱-3-曱酸二乙酰胺；N-[2-(6-羥基-10-哌啶-4-基-10H-吩^惡"秦-3-基)-苯基]-乙酰胺；10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-曱氧基-1011-吩嚅奉-3-曱酸二乙酰胺；10-哌啶-4-基-7-吡啶-3-基-10H-吩嚅,-4-醇；3-[10-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩^嗪-3-基]-411-[1,2,4]嚅二峻-5-酮；10-哌啶-4-基-10H-吩嚅溱-3,6-二曱酸6-酰胺3-二乙酰胺；N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺；N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嚅口秦-3-基)-苯基]-乙酰胺；10-(l-節(jié)基-哌啶-4-基)—7-溴-10H-吩P惡嗪-4-甲酰胺；IO-[I-(lH-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-1011-吩嗜溱-3-曱酸二乙酰胺；10-(l-節(jié)基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅溱-3-曱酸二乙酰胺；10-(l-甲基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅溱-3-曱酸二乙酰胺；IO-[I-(3-曱基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基]-10&吩嚅嗪-3-甲酸二乙酰胺；10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩嚅溱；N,N-二乙基-10-哌啶-4-基-10H-吩貸惡,-3-曱脒；N畫(2隱{10-[1-(3畫甲基-丁畫2畫烯基)-哌啶畫4-基]-1011-吩噻嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺；[10-(l-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅口秦-3-基]-(3-(S)醫(yī)羥基吡咯烷-l-基)-甲酮；(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-[IO畫(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅。秦-3-基]-甲酮；10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩哺口秦；10-(l-千基-哌啶-4-基)溴-10H-吩^惡嗪-4-甲酸；N-{2-[10-(l-甲基-哌啶-4-基)-101^吩噻,-3-基]-苯基}-乙酰胺；10-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩嚅,;(3-鞋基吡咯烷-l-基)-[10-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩噻嗪-3-基]-甲酮；N-(2-{10-[1-(1H-咪唑-2-基曱基)-哌啶-4-基]-1011-吩^惡"秦-3-基}-苯基)-乙酰胺；N,N-二乙基-lO-(l-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅嗪-3-曱脒；N-{2-[10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩噻溱-3-基]-苯基}-乙酰胺；N,N-二乙基-lO-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅溱-3-甲脒；3陽(10-哌啶畫4-基國10H畫吩嚅,-3-基)-411-[1,2,4]夢惡二唑-5國酮；N,N-二乙基-lO-(l-苯乙基-哌啶-4-基)—10H-吩嗜溱-3-甲脒；10-(l-噻唑-2-基曱基-哌啶-4-基)-101^-吩^。秦-3-曱酸二乙酰胺；10-(l-曱基-哌啶-4-基)-10!1-吩嚅嗪-3-甲酸二乙酰胺；3-外匕夂-3-基-10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-lOH-吩噻溱；10-(l-千基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-1011-吩嚅嗪-3-曱酸二甲酰胺；IO-[I-(亞氨基-苯基-曱基)-哌啶-4-基]-10H-吩嚅嗪-3-甲酸二乙酰胺；N-{2-[10-(l-卡基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅溱-3-基]-苯基卜乙酰胺；3-[10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-10!1-吩嚅溱-3-基]-4^[1,2,4]嚅二唑-5-酮；10-哌啶-4-基-10H-吩嚅嗪-3-腈；[10-(l-千基-哌啶-4-基)-101-吩嚅嗪-3-基]-(3-(S)-羥基吡咯烷畫l-基)畫甲酮；10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩噻溱；10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-3-(1H-四峻-5-基)-IOH-吩P惡溱；10-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-1011-吩噻嗪；10-哌咬-4-基-7-吡梵-4-基-l0H-吩嚅溱-4-醇；10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-1OH-吩P惡"秦；N-{2-[10-(l-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩噻嗪-3-基]-笨基}-乙酰胺；N-{2-[10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10&吩嚅嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；6-甲氧基-10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-1OH-吩嚅嗪；10-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩哺嗪-3-甲酸二乙酰胺；IO-[I-(1H-咪哇-2-基甲基)-嗛咬-4-基]-3-(1H-四唑-5-基)-IOH誦10-哌啶-4-基-10H-吩嚅嗪-3-甲酰胺；10-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩噻嗪-3-甲酸乙酰胺；N,N-二乙基-lO-(l-曱基-哌啶-4-基)-1(^-吩噻溱-3-曱脒；10-(l-千基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-1011-吩嚅溱；10-(l-曱基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅嗪-3-曱酸甲酯；10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-1011-吩^惡,-3-曱酸二乙酰胺；10-(l-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗜喚-3-甲酸；10-(l-曱基-哌啶-4-基)-10H-吩噻。秦-3-甲酸乙酰胺；3-吡啶-4-基-10-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩嚅,；10-(l-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-1011-吩喝嗪；10-(l-芐基-哌啶-4-基)-1011-吩^嗪-3-曱酸；(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)-(10-哌啶-4-基-10H-吩嚅臻-3-基)■曱酮；N-{2-[10-(l-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩哺溱-3-基]-苯基}-乙酰胺；3-溴-10-哌啶-4-基-1OH-吩噻嗪；[10-(l-曱基-哌啶-4-基)-1011-吩噻。秦-3-基]-吡咯烷-1-基-曱酮；3-溴-10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-lOH-吩噻嗪；10-(l-千基-哌啶-4-基)-3-氯-1011-吩嚅,；10-哌啶-4-基-10H-吩噻溱-3-腈；10-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-10&吩嚅溱-3-曱酸二乙酰胺；3-氯-6-甲氧基-10-哌啶-4-基-1OH-吩喁嗪；10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-1011-吩噻。秦；10-(l-千基-哌啶-4-基)—3-吡啶-4-基-10H-吩P惡嗪；10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10]^-吩嚅溱；10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩遂,；N-{2-[10-(l-呋喃-3-基曱基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅嗪-3-基]-苯基卜乙酰胺；10-(l-甲基-哌啶斗基)-1011-吩嚅,-3-甲酸；(3-(S)-羥基吡咯烷-l-基)國[IO-(l-曱基-哌啶-4-基)-IOH國吩喝p秦-3-基]-甲酮；(3-羥基吡咯烷-l-基)-[10-(l-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻。秦-3-基]-甲酮；(3畫(S)-羥基吡咯烷-l-基)-[10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-lOH-吩嚅,-3-基]-甲酮；(3-羥基吡咯烷-l-基)-[IO國(l-苯乙基-哌啶-4-基)-1011-吩噻溱-3-基]-甲酮；3-吡啶-4-基-10-(l-瘞吩-2-基曱基-哌梵-4-基)-lOH-吩喝溱；10-(l-甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩噻溱;3-溴-10-(l-甲基哌啶-4-基)-lOH-吩噻嗪；3_吡啶_3-基-10-(l-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-基)-lOH-吩嚅溱；N-{2-[10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-10}1-吩嚅溱-3-基]-苯基}-乙酰胺；10-(l-曱基-哌啶-4-基)-101^-吩噻溱-3-腈；10-(l-千基哌啶-4-基)-7-二乙基氨甲?；?1(-吩嚅溱-4-甲酸；10-(l-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-1011-吩^嗪；3-他咬-3-基-10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-IOH-吩P惡嗪；10-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-1011-吩"惡"秦；7-氯-10-哌啶-4-基-10H-吩嚅奉-4-醇；或10-(l-苯甲?；?哌啶-4-基)-1011-吩喝嗪-3-曱酸二乙酰胺。62.—種化合物，其為10-(l-節(jié)基-哌啶-4-基)-6-羥基-1011-吩嚅溱-3-曱酸二乙酰胺；10-(1-千-基哌啶-4-基)-10H-吩嚅溱-:3力-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺；10-(l-千基-哌咬-4-基)-6-羥基-1011-吩噹溱-3-甲酸二甲酰胺；3-[10-(l-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嚅嗪-3-基]-4H-[l,2,4]p惡二哇-5-酮；10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10!^-吩1惡嗪-3-曱酸二乙酰胺；10-(l-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩嚅嗪;3-[10-(l-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-1011-吩嚅嗪-3-基]-41^[1,2，4〗嚅二唑-5-酮；10-(l-吡啶-2-基曱基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-lOH-吩噻嗪;10-(l-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩P惡嗪-3-曱酸二乙酰胺；或N-[2-(6-羥基-10-哌啶-4-基-10H-吩哺。秦-3-基)-苯基]-乙酰胺。63.包括權(quán)利要求1化合物所述的右旋對映異構(gòu)體的組合物，其中所述的組合物基本上無所述化合物的所述左旋異構(gòu)體。64.包括權(quán)利要求1化合物所述的左旋對映異構(gòu)體的組合物，其中所述的組合物基本上無所述化合物的所述右旋異構(gòu)體。65.—種藥物組合物，包括與藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、鹽或溶劑合物。66.—種獸醫(yī)組合物，包括與獸醫(yī)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、鹽或溶劑合物。67.—種藥物組合物，包括與藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求41的化合物、鹽或溶劑合物。68.—種獸醫(yī)組合物，包括與獸醫(yī)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求41的化合物、鹽或溶劑合物。69.—種藥物組合物，包括與藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑?；旌系母鶕?jù)權(quán)利要求42的化合物、鹽或溶劑合物。70.—種獸醫(yī)組合物，包括與獸醫(yī)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求42的化合物、鹽或溶劑合物。71.—種藥物組合物，包括與藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求46的化合物、鹽或溶劑合物。72.—種獸醫(yī)組合物，包括與獸醫(yī)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求46的化合物、鹽或溶劑合物。73.—種藥物組合物，包括與藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求51的化合物、鹽或溶劑合物。74.—種獸醫(yī)組合物，包括與獸醫(yī)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求51的化合物、鹽或溶劑合物。75.—種藥物組合物，包括與藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求56的化合物、鹽或溶劑合物。76.—種獸醫(yī)組合物，包括與獸醫(yī)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求56的化合物、鹽或溶劑合物。77.—種藥物組合物，包括與藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求61的化合物、鹽或溶劑合物。78.—種獸醫(yī)組合物，包括與獸醫(yī)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求61的化合物、鹽或溶劑合物。79.—種藥物組合物，包括與藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求62的化合物、鹽或溶劑合物。80.—種獸醫(yī)組合物，包括與獸醫(yī)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求62的化合物、鹽或溶劑合物。全文摘要本發(fā)明涉及δ阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑。更具體地，本發(fā)明涉及三環(huán)的δ-阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)劑。還公開了含有本發(fā)明式I化合物藥學(xué)和獸醫(yī)組合物，以及用其治療輕至重度疼痛和各種疾病的方法。文檔編號C07D417/04GK101128460SQ200680006203公開日2008年2月20日申請日期2006年1月5日優(yōu)先權(quán)日2005年1月6日發(fā)明者B·德科爾特,J·J·麥克納利,L·劉,M·麥唐納,S·J·科茨,S·L·達(dá)克斯申請人:詹森藥業(yè)有限公司