專利名稱：作為mTOR抑制劑的肼基甲基、亞肼基甲基和5元雜環(huán)化合物及其用作抗癌劑的應(yīng)用的制作方法
專利說明作為mTOR抑制劑的肼基甲基、亞肼基甲基和5元雜環(huán)化合物及其用作抗癌劑的應(yīng)用 本發(fā)明涉及用作mTOR抑制劑的化合物、其用途及其合成。

背景技術(shù)：
生長因子/對(duì)磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)AKT信號(hào)途徑的促有絲分裂的激活最終產(chǎn)生關(guān)鍵的細(xì)胞周期和生長控制調(diào)節(jié)因子mTOR，雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)(可選地稱作FRAP(FKBP 12和雷帕霉素關(guān)聯(lián)蛋白)、RAFT1(雷帕霉素和FKBP12靶標(biāo)1)、RAPT1(雷帕霉素靶標(biāo)1)-全部來源于與FK-506-結(jié)合蛋白FKBP12和SEP(西羅莫司效應(yīng)子蛋白)的相互作用)。mTOR是一種約289kDa大小的哺乳動(dòng)物的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其為進(jìn)化的經(jīng)保存的真核TOR激酶中的一員(參考文獻(xiàn)1-4)。mTOR蛋白是類似P13-激酶的蛋白激酶(PIKK)家族中的一員，這是因?yàn)槠銫-末端與P13-激酶和其它該族成員，例如DNA-PKc(DNA依賴型蛋白激酶)、ATM(共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)管擴(kuò)張變異)同源。除了C-末端的催化域之外，mTOR還含有FKBP12/雷帕霉素絡(luò)合物結(jié)合域(FRB)。在N-末端上發(fā)現(xiàn)了高達(dá)20HEAT(亨庭頓、EF3、PP2A和TOR的α調(diào)節(jié)亞組)的單元，而更多的C-末端為FAT(FRAP-ATM-TRRAP)域，在蛋白質(zhì)的極端C-末端處發(fā)現(xiàn)了額外的FAT域(FAT-C)(參考文獻(xiàn)5、6)。
已經(jīng)證明TOR是細(xì)胞生長(大小)和增殖的中心調(diào)節(jié)因子，其在某種程度上受到起始轉(zhuǎn)譯的控制。S6-激酶(S6K1)的TOR依賴型磷酸化作用使包括細(xì)胞周期進(jìn)化的核糖體蛋白可以發(fā)生轉(zhuǎn)譯(參考文獻(xiàn)7-9)。帽子-依賴型轉(zhuǎn)譯受到真核轉(zhuǎn)譯起始因子4E(elF4E)-結(jié)合蛋白1(4E-BP1(PHAS-1))的磷酸化作用的調(diào)節(jié)。該變型防止PHAS-1與elF4E結(jié)合，從而可以形成活性的elF4F轉(zhuǎn)譯絡(luò)合物(由參考文獻(xiàn)10、11、12中綜述得到)。這些信號(hào)元素的激活取決于胰島素，其它生長因子和營養(yǎng)源只有在有利的環(huán)境條件下才在細(xì)胞周期進(jìn)程的控制中起到為mTOR守門的作用。P13K/AKT信號(hào)級(jí)位于mTOR的上游，已經(jīng)顯示其對(duì)某些癌癥不具有管制作用，從而導(dǎo)致在例如PTEN缺陷細(xì)胞中產(chǎn)生不依賴于生長因子的激活。mTOR位于該路徑的控制軸上，已經(jīng)證實(shí)該激酶的抑制劑(例如，西羅莫司(雷帕霉素或RapamuneTM)和依維莫司(RAD001或CerticanTM))具有免疫抑制作用并且是藥物洗脫支架(由參考文獻(xiàn)13、14綜述得到)，現(xiàn)在其作為癌癥治療的新試劑受到了特別關(guān)注。
腫瘤細(xì)胞的生長起因于正常生長控制機(jī)理的反常作用，例如腫瘤抑制功能的喪失。一種該腫瘤抑制劑就是從染色體10(PTEN)中刪除的磷酸酯酶和張力蛋白同系物。該基因也稱作多種晚期癌癥(MMAC)的變異基因，已經(jīng)表明其在細(xì)胞周期的停止中起非常重要的作用，而且是p53之后的最高級(jí)的變異腫瘤抑制劑。高達(dá)30％的神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌具有該基因座的體內(nèi)變異或刪除(參考文獻(xiàn)15、16)。
P13K將磷脂酰肌醇4，5，雙磷酸酯(PIP2)轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇3，4，5，三磷酸酯(PIP3)，PTEN負(fù)責(zé)從PIP3中除去3′磷酸酯以制備PIP2。P13-K和PTEN用于維持適當(dāng)?shù)腜IP3水平，PIP3得到恢復(fù)并因此可以激活A(yù)KT(也稱作PKB)和隨后開始的下游信號(hào)級(jí)。缺少PTEN時(shí)就會(huì)對(duì)該級(jí)進(jìn)行不當(dāng)調(diào)節(jié)，則AKT被有效組成激活并且細(xì)胞生長反常。用于解釋該細(xì)胞信號(hào)過程的反?，F(xiàn)象的可選機(jī)理就是最近的對(duì)于P13K對(duì)碘氧基苯甲醚，p110α的變異形式的鑒定(參考文獻(xiàn)17)。人們認(rèn)為，該突變異種活性的明顯提高導(dǎo)致產(chǎn)生PIP3的能力增大，大概因?yàn)槠涑隽薖TEN功能所能夠抗衡的范圍。這樣，來自P13K的增強(qiáng)的信號(hào)會(huì)導(dǎo)致傳遞至mTOR以及其下游活化劑的信號(hào)增加。
除了有證據(jù)顯示mTOR與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)(從G1至S-相)相關(guān)聯(lián)，抑制mTOR導(dǎo)致對(duì)這些調(diào)節(jié)過程產(chǎn)生抑制之外，還表明對(duì)于mTOR活性的下游調(diào)節(jié)會(huì)導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞生長的抑制(由參考文獻(xiàn)7、18、19中綜述得到)。已知的mTOR抑制劑，雷帕霉素有力地抑制衍生自諸如平滑肌、T-細(xì)胞等組織類型的細(xì)胞，以及衍生自下述多種腫瘤類型的細(xì)胞的增殖或生長，所述腫瘤類型包括橫紋肌肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、小細(xì)胞癌、骨肉瘤、胰腺癌以及乳腺癌和前列腺癌(綜述在參考文獻(xiàn)20)。已經(jīng)證實(shí)雷帕霉素是一種免疫抑制劑并且將其用于臨床應(yīng)用，其成功地防止了器官排異性，與之前的療法相比其副作用小得多(參考文獻(xiàn)20、21)。雷帕霉素及其類似物(RAD001、CCI-779)對(duì)mTOR的抑制是通過藥物與FK506結(jié)合蛋白、FKBP12之間的在先的相互作用而產(chǎn)生的。隨后，F(xiàn)KBP12/雷帕霉素絡(luò)合物結(jié)合至mTOR的FRB域上并且抑制mTOR向下游發(fā)送信號(hào)。
有效但非-特效的P13K、LY294002和渥曼青霉素抑制劑也顯示出抑制mTOR激酶功能的能力，但其是通過靶向于蛋白質(zhì)的催化域而作用的(參考文獻(xiàn)21)?？梢圆捎冒邢蛴诩っ赣虻男》肿訉?duì)mTOR功能作進(jìn)一步抑制，這就說明激酶死亡的mTOR不能將上游激活信號(hào)傳送到mTOR、PHAS-1或p70S6激酶的下游效應(yīng)子中(參考文獻(xiàn)22)。還顯示并非所有的mTOR功能都對(duì)雷帕霉素敏感，這可能與觀察到的雷帕霉素改變mTOR基質(zhì)特性而非抑制其自身活性的特性有關(guān)(參考文獻(xiàn)23)。因此，人們提出指向激酶域的mTOR抑制劑可能是更有效的mTOR抑制劑。
除了雷帕霉素本身具有誘導(dǎo)抑制生長(細(xì)胞生長抑制)的能力之外，雷帕霉素及其衍生物還對(duì)許多化療藥物包括順鉑、喜樹堿和阿霉素的細(xì)胞毒性顯示出增強(qiáng)作用(綜述在參考文獻(xiàn)20)。抑制mTOR之后還可以觀察到其對(duì)離子輻射所誘導(dǎo)的細(xì)胞殺死現(xiàn)象具有增強(qiáng)作用(參考文獻(xiàn)24)。試驗(yàn)和臨床證據(jù)表明雷帕霉素類似物單獨(dú)或與其它療法結(jié)合使用時(shí)對(duì)于癌癥的治療都有效(見參考文獻(xiàn)10、18、20)。
迄今為止，大部分mTOR藥理學(xué)都集中在通過雷帕霉素或其類似物來抑制mTOR的研究上。但是，如上所注意到的，已報(bào)導(dǎo)的唯一通過靶向激酶域的機(jī)理來抑制mTOR活性的非雷帕霉素試劑就是小分子LY294002和天然產(chǎn)物渥曼青霉素(參考文獻(xiàn)21)。
發(fā)明概述 本發(fā)明人已經(jīng)鑒定了具有下述性質(zhì)的化合物，其為mTOR的ATP-競爭抑制劑，并因此其作用機(jī)理不同于雷帕霉素。
因此，本發(fā)明的第一方面提供一種式I的化合物 A-B-C(1) 及其異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、化學(xué)保護(hù)形式和前體藥物，其中 B選自
其中RN為H或Me； 或者B為含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雜原子的二價(jià)C5雜環(huán)殘基； A為
RA3和RA5獨(dú)立選自鹵素、OR0和RAC，其中，R0為H或Me，RAC為H或C1-4烷基； XA選自N和CRA4，其中RA4選自H、OR0、CH2OH、CO2H、NHSO2Me和NHCOMe； RA2和RA6獨(dú)立地選自H、鹵素和OR0； 或者RA3和RA4與其相連的碳原子一起，或RA2和RA3與其相連的碳原子一起可以形成含有至少一個(gè)氮環(huán)原子的C5-6雜環(huán)或者雜芳環(huán)； 其中如果X不為N，則1、2或3個(gè)RA2-RA6不為H； C為
其中X選自N和CH，Y選自N和CH，Z選自N和CRC6； RC3選自H、鹵素和任選取代的含N的C5-7雜環(huán)基團(tuán)； RC5為選自下列基團(tuán)
所述基團(tuán)可以被一個(gè)或者兩個(gè)C1-4烷基或者羧基選擇； RC6為H； 或者，當(dāng)X和Y為N時(shí)，RC5和RC6(當(dāng)Z為CRC6)可以與其相連的碳原子一起形成稠合的、選自下組的C6芳環(huán)
條件是當(dāng)X和Y為N，Z為N或CH，RC3和RC5均為嗎啉代時(shí)，B不為
因此，當(dāng)X和Y為N，且RC5和RC6與其相連的碳原子一起形成稠合C6芳環(huán)時(shí)，C為
本發(fā)明的第二方面提供一種藥物組合物，其包括式I的化合物 A-B-C (1) 及其異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、化學(xué)保護(hù)形式和前體藥物， 其中 B選自基團(tuán)
其中，RN為H或Me；或者B為含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雜原子的二價(jià)C5雜環(huán)殘基； A為
RA3和RA5獨(dú)立選自鹵素、OR0和RAC，其中R0為H或Me，RAC為H或C1-4烷基； XA選自N和CRA4，其中RA4選自H、OR0、CH2OH、CO2H、NHSO2Me和NHCOMe； RA2和RA6獨(dú)立地選自H、鹵素和OR0； 或者RA3和RA4與其相連的碳原子一起，或RA2和RA3與其相連的碳原子一起可以形成含有至少一個(gè)氮環(huán)原子的C5-6雜環(huán)或者雜芳環(huán)； 其中如果X不為N，則1、2或3個(gè)RA2-RA6不為H； C為
其中X選自N和CH，Y選自N和CH，Z選自N和CRC6； RC3選自H、鹵素和任選取代的含N的C5-7雜環(huán)基團(tuán)； RC5為選自下列的基團(tuán)
所述基團(tuán)可以被一個(gè)或者兩個(gè)C1-4烷基或者羧基選擇； RC6為H； 或者，當(dāng)X和Y為N時(shí)，RC5和RC6(當(dāng)Z為CRC6)與其相連的碳原子一起可以形成稠合的、選自下組的C6芳環(huán)
及藥物可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明的第三方面提供一種第二方面的、用在治療人體或動(dòng)物體的方法中的化合物。
本發(fā)明的第四方面提供在本發(fā)明的第二方面中定義的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療通過抑制mTOR可以得到改善的疾病。
本發(fā)明的進(jìn)一步方面提供在本發(fā)明的第二方面中定義的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療癌癥、免疫-抑制、免疫耐受、自身免疫疾病、炎癥、骨損失、腸紊亂、肝纖維化、肝壞死、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、再狹窄(restinosis)、心臟同種移植血管病變、牛皮癬、β-地中海貧血和眼部病癥，例如干眼癥。mTOR抑制劑還可以有效地用作抗真菌劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供在本發(fā)明的第二方面中定義的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用作癌癥治療中的輔助劑或者用于增強(qiáng)離子輻射或化療試劑對(duì)癌細(xì)胞的治療作用。
本發(fā)明的其它更進(jìn)一步的方面提供對(duì)于通過抑制mTOR可以得到改善的疾病的治療，其包括向需要治療的受體給藥治療-有效量的、如第二方面中定義的化合物，優(yōu)選其為藥物組合物的形式，癌癥的治療包括向需要治療的受體給藥治療-有效量的如第一方面中定義的化合物，優(yōu)選其為藥物組合物的形式，并同時(shí)或者依次結(jié)合采用離子輻射或者化療試劑。
定義 烷基如本文中所用，術(shù)語“烷基”相當(dāng)于從具有1-20個(gè)碳原子(除非另外說明)的烴化合物的碳原子上除去氫原子而得到的單價(jià)部分，其可以為脂肪族或者脂環(huán)族，并且可以為飽和或者不飽和的(例如，部分不飽和、完全不飽和)。因此，術(shù)語“烷基”包括下述子類鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基等，下面對(duì)這些基團(tuán)定義進(jìn)行了討論。
在烷基的范圍內(nèi)，前綴(例如C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等)意指碳原子數(shù)，或者碳原子數(shù)的范圍。例如，如本文中所用的，術(shù)語“C1-4烷基”相當(dāng)于具有1-4個(gè)碳原子的烷基。烷基組的例子包括C1-4烷基(“低級(jí)烷基”)、C1-7烷基和C1-20烷基。應(yīng)該注意到第一個(gè)前綴可以根據(jù)其它限制而變化；例如，對(duì)于不飽和烷基，第一個(gè)前綴必須至少為2；對(duì)于環(huán)烷基，第一個(gè)前綴必須至少為3；等等。
(未取代)飽和烷基的例子包括但不限于，甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C7)、辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、十一烷基(C11)、十二烷基(C12)、十三烷基(C13)、十四烷基(C14)、十五烷基(C15)和二十烷基(C20)。
(未取代)飽和直鏈烷基的例子包括但不限于，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(C5)、正己基(C6)、正庚基(C7)。
(未取代)飽和支鏈烷基的例子包括但不限于，異丙基(C3)、異丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、異戊基(C5)和新戊基(C5)。
鏈烯基如本文中所用的，術(shù)語“鏈烯基”相當(dāng)于具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的烷基。鏈烯基組的例子包括C2-4鏈烯基、C2-7鏈烯基、C2-20鏈烯基。
(未取代)飽和鏈烯基的例子包括但不限于，乙烯基(乙烯基，-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基、-CH-CH＝CH2)、異丙烯基(1-甲基乙烯基、-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。
炔基如本文中所用的，術(shù)語“炔基”相當(dāng)于具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的烷基。炔基組的例子包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-20炔基。
(未取代)飽和炔基的例子包括但不限于乙炔基(乙炔基、-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基、-CH2-C≡CH)。
環(huán)烷基如本文中所用的，術(shù)語“環(huán)烷基”相當(dāng)于同時(shí)還是環(huán)基的烷基；也就是，從碳環(huán)化合物碳環(huán)的脂肪環(huán)原子上除去氫原子而得到的單價(jià)部分，該碳環(huán)可以為飽和或者不飽和環(huán)(例如，部分不飽和、完全不飽和)，該部分具有3-20個(gè)碳原子(除非另外說明)，包括3-20個(gè)環(huán)原子。因此，術(shù)語“環(huán)烷基”包括子類環(huán)烯基和環(huán)炔基。優(yōu)選，每個(gè)環(huán)上具有3-7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基組的例子包括C3-20環(huán)烷基、C3-15環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基。
環(huán)烷基的例子包括但不限于衍生自下列化合物的基團(tuán) 飽和單環(huán)烴化合物 環(huán)丙烷(C3)、環(huán)丁烷(C4)、環(huán)戊烷(C5)、環(huán)己烷(C6)、環(huán)庚烷(C7)、甲基環(huán)丙烷(C4)、二甲基環(huán)丙烷(C5)、甲基環(huán)丁烷(C5)、二甲基環(huán)丁烷(C6)、甲基環(huán)戊烷(C6)、二甲基環(huán)庚烷(C7)、甲基環(huán)己烷(C7)、二甲基環(huán)己烷(C8)、薄荷烷(C10)； 不飽和單環(huán)烴化合物 環(huán)丙烯(C3)、環(huán)丁烯(C4)、環(huán)戊烯(C5)、環(huán)己烯(C6)、甲基環(huán)丙烯(C4)、二甲基環(huán)丙烯(C5)、甲基環(huán)丁烯(C5)、二甲基環(huán)丁烯(C6)、甲基環(huán)戊烯(C6)、二甲基環(huán)戊烯(C7)，甲基環(huán)己烯(C7)，二甲基環(huán)己烯(C8)； 飽和多環(huán)烴化合物 側(cè)柏烷(C10)、蒈烷(C10)、蒎烷(C10)、莰烷(C10)、降蒈烯(C7)、降蒎烷(C7)、降莰烷(C7)、金剛烷(C10)、萘烷(十氫化萘)(C10)； 不飽和多環(huán)烴化合物 莰烯(C10)、苧烯(C10)、蒎烯(C10)； 具有芳環(huán)的多環(huán)烴化合物 茚(C9)、茚滿(例如，2，3-二氫-1H-茚)(C9)、四氫化萘(1，2，3，4-四氫萘)(C10)、苊(C12)、芴(C13)、非那烯(Ci3)、乙酰基菲(acephenanthrene)(C15)、醋蒽(C16)、膽蒽(C20)。
雜環(huán)基如本文中所用的，術(shù)語“雜環(huán)基”相當(dāng)于從雜環(huán)化合物的環(huán)原子上除去氫原子而得到的單價(jià)部分，該部分具有3-20個(gè)環(huán)原子(除非另外說明)，其中的1-10個(gè)原子為環(huán)雜原子。優(yōu)選，每個(gè)環(huán)具有3-7個(gè)環(huán)原子，其中的1-4個(gè)為環(huán)雜原子。
在本文中，前綴(例如C3-20、C3-7、C5-6等)意指環(huán)原子數(shù)，或者包括碳原子或者雜原子的環(huán)原子數(shù)的范圍。例如，如本文中所用的，術(shù)語“C5-6雜環(huán)基”相當(dāng)于具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基。雜環(huán)基組的例子包括C3-20雜環(huán)基、C5-20雜環(huán)基、C3-15雜環(huán)基、C5-15雜環(huán)基、C3-12雜環(huán)基、C5-12雜環(huán)基、C3-10雜環(huán)基、C5-10雜環(huán)基、C3-7雜環(huán)基、C5-7雜環(huán)基和C5-6雜環(huán)基。單環(huán)雜環(huán)基的例子包括但不限于衍生自下列物質(zhì)的基團(tuán) N1氮丙啶(C3)、氮雜環(huán)丁烷(C4)、吡咯烷(四氫化吡咯)(C5)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2，5-二氫吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯)(C5)、哌啶(C6)、二氫吡啶(C6)、四氫吡啶(C6)、吖庚因(C7)； O1環(huán)氧乙烷(C3)、氧雜環(huán)丁烷(C4)、二氧雜環(huán)戊烷(四氫呋喃)(C5)、氧雜環(huán)戊二烯(二氫呋喃)(C5)、氧丙烷(四氫吡喃)(C6)、二氫吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧雜(C7)； S1硫雜丙環(huán)(C3)、硫雜環(huán)丁烷(C4)、硫雜環(huán)戊烷(四氫噻吩)(C5)、噻烷(四氫噻喃)(C6)、硫雜環(huán)庚烷(C7)； O2二氧戊環(huán)(C5)、二烷(C6)和二氧雜環(huán)庚烷(C7)； O3三烷(C6)； N2咪唑烷(C5)、吡唑烷(二唑烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氫吡唑)(C5)、哌嗪(C6)； N1O1四氫唑(C5)、二氫唑(C5)、四氫異唑(C5)、二氫異唑(C5)、嗎啉(C6)、四氫嗪(C6)、二氫嗪(C6)、嗪(C6)； N1S1噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代嗎啉(C6)； N2O1氧雜二嗪(C6)； O1S1氧硫雜環(huán)戊烷(C5)和氧硫雜環(huán)己烷(噻烷)(C6)；和， N1O1S1鄰氧硫雜環(huán)丁烷(oxathiazine)(C6)。
取代的(非-芳族)單環(huán)雜環(huán)基包括衍生自下列環(huán)形式的糖類的基團(tuán)，例如五環(huán)糖(C5)，如阿拉伯呋喃糖、呋喃來蘇糖、呋喃核糖和呋喃木糖，和吡喃糖(C6)，如吡喃阿洛糖、吡喃阿卓糖、吡喃型葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖、碘代吡喃糖、吡喃半乳糖和吡喃塔羅糖。
含N的C5-7雜環(huán)基團(tuán)如本文中所用的，術(shù)語“含N的C5-7雜環(huán)基團(tuán)”指含有至少一個(gè)氮環(huán)原子的5-7元雜環(huán)。這些基團(tuán)的例子包括但不限于 N1吡咯烷(四氫化吡咯)(C5)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2，5-二氫吡咯)(C5)、2H-吡咯或者3H-吡咯(異吡咯，異吡咯)(C5)、哌啶(C6)、二氫吡啶(C6)、四氫吡啶(C6)、吖庚因(C7)； N2咪唑烷(C5)、吡唑烷(二唑烷)(C5)、咪唑啉(C5)、二吡唑啉(二氫吡咯)(C5)、哌嗪(C6)； N1O1四氫唑(C5)、二氫唑(C5)、四氫異唑(C5)、二氫異唑(C5)、嗎啉(C6)、四氫嗪(C6)、二氫嗪(C6)、嗪(C6)； N1S1噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代嗎啉(C6)； N2O1氧雜二嗪(C6)； N1O1S1鄰氧硫雜環(huán)丁烷(C6)。
二價(jià)C5雜環(huán)殘基如本文中所用的，術(shù)語“二價(jià)C5雜環(huán)殘基”指從雜環(huán)化合物的環(huán)原子上除去兩個(gè)氫原子得到的二價(jià)部分，該部分具有5個(gè)環(huán)原子。這些殘基具有一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)雜原子。其可以衍生自上面C5雜環(huán)基團(tuán)中所列的基團(tuán)。
螺-C3-7環(huán)烷基或者雜環(huán)基如本文中所用的，術(shù)語“螺-C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基”指通過兩個(gè)環(huán)公用的單一原子與另一個(gè)環(huán)相連的C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)基。
C5-20芳基如本文中所用的，術(shù)語“C5-20芳基”相當(dāng)于從C5-20芳族化合物的芳環(huán)原子中除去氫原子得到的單價(jià)部分，所述化合物具有一個(gè)環(huán)，或者兩個(gè)或多個(gè)環(huán)(例如，稠環(huán))，并且具有5-20個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)所述的環(huán)為芳環(huán)。優(yōu)選，每個(gè)環(huán)具有5-7個(gè)環(huán)原子。
正如在“碳芳基”中所述的，環(huán)原子可以全部為碳原子，這種情況下可以方便地將基團(tuán)稱作“C5-20碳芳基”。
不含有環(huán)雜原子的C5-20芳基(即，C5-20碳芳基)的例子包括但不限于衍生自下述物質(zhì)的基團(tuán)苯(即，苯基)(C6)、萘(C10)、蒽(C14)、菲(C14)和芘(C16)。
可選地，環(huán)原子可以包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，包括但不限于氧、氮和硫，如在“雜芳基”中。在這種情況下，可以方便地將基團(tuán)稱作“C5-20雜芳基”，其中“C5-20”表示無論是碳原子還是雜原子的環(huán)原子。優(yōu)選，每個(gè)環(huán)具有5-7個(gè)環(huán)原子，其中的0-4個(gè)為環(huán)雜原子。
C5-20雜芳基的例子包括但不限于衍生自下列物質(zhì)的C5雜芳基呋喃(氧雜環(huán)戊二烯)、噻吩(硫雜茂)、吡咯(吡咯)、咪唑(1，3-二唑)、吡唑(1，2-二唑)、三唑、唑、異唑、噻唑，異噻唑，二唑，四唑和三唑；和衍生自下列物質(zhì)的C6雜芳基異吖嗪、吡啶(吖嗪)、噠嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪；例如，胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)和三嗪。
雜芳基可以通過碳或雜環(huán)原子鍵合。
包括稠和環(huán)的C5-20雜芳基的例子包括但不限于衍生自下列物質(zhì)的C9雜芳基苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、異吲哚；衍生自下列物質(zhì)的C10雜芳基喹啉、異喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶；衍生自吖啶和呫噸的C14雜芳基。
C5-6雜環(huán)基或雜芳基環(huán)如本文中所用的，術(shù)語“C5-6雜環(huán)或者雜芳環(huán)”指具有5或6個(gè)環(huán)原子的環(huán)，而且其可以為完全飽和、部分不飽和或芳香環(huán)。該環(huán)可以為上面所列的衍生出C5-6雜環(huán)基和雜芳基的環(huán)之一。
上述烷基、雜環(huán)基和芳基無論為單獨(dú)基團(tuán)或者為另一個(gè)取代基的一部分，其本身都可以被一個(gè)或多個(gè)選自本身和下面所列的附加取代基所取代。
鹵素-F、-Cl、-Br和-I。
羥基-OH。
醚-OR，其中R為醚的取代基，例如C1-7烷基(也稱作C1-7烷氧基)、C3-20雜環(huán)基(也稱作C3-20雜環(huán)氧基)或C5-20芳基(也稱作C5-20芳氧基)，優(yōu)選C1-7烷基。
硝基-NO2. 氰基(腈，碳腈)-CN。
?；?酮)-C(＝O)R，其中R為酰基的取代基，例如H、C1-7烷基(也稱作C1-7烷基酰基或C1-7鏈烷?；?、C3-20雜環(huán)基(也稱作C3-20雜環(huán)?；?或C5-20芳基(也稱作C5-20芳酰基)，優(yōu)選C1-7烷基。?；睦影ǖ幌抻?C(＝O)CH3(乙?；?、-C(＝O)CH2CH3(丙?；?、-C(＝O)C(CH3)3(丁?；?和-C(＝O)Ph(苯甲酰基、苯甲酮)。
羧基(羧酸)-COOH。
酯(羧酸根，羧酸酯，氧羰基)-C(＝O)OR，其中R為酯的取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酯基的例子包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。
酰胺基(甲氨?；?、氨基甲酰基、氨基羰基、羧酰胺基)-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地為氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定義。酰胺基的例子包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及其中R1和R2與其相連的氮原子一起形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)的酰胺基，例如在哌啶子基羰基、嗎啉代羰基、硫嗎啉代羰基和哌嗪基羰基中。
氨基-NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地為氨基的取代基，例如氫、C1-7烷基(也稱作C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選H或C1-7烷基，或者在“環(huán)”氨基的情況下，R1和R2與其相連的氮原子一起形成具有4-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。氨基的例子包括但不限于-NH2，-NHCH3，-NHCH(CH3)2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2和-NHPh。環(huán)氨基的例子包括但不限于吖丙啶基(氮雜環(huán)丙烯基)、氮雜環(huán)丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、，全氫二氮雜草基、嗎啉代和硫代嗎啉代。環(huán)氨基的環(huán)上可以被此處定義的任何取代基取代，例如羧基、羧酸酯基和酰胺基。
酰基酰氨基(amido)(?；被?-NR1C(＝O)R2，其中R1為酰胺的取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選H或C1-7烷基，最優(yōu)選H，R2為?；娜〈鏑1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酰氨基的例子包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3)和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)，如在例如，琥珀酰亞胺基、馬來酰亞胺基和鄰苯二酰亞胺基中。

琥珀酰亞胺基馬來酰亞胺基 鄰苯二酰亞胺基 脲基-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3獨(dú)立地為氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定義，R1為脲基的取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選氫或C1-7烷基。脲基的例子包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、-NMeCONEt2和-NHC(＝O)NHPh。
酰氧基(反酯基)-OC(＝O)R，其中R為酰氧基的取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酰氧基的例子包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph、-OC(＝O)C6H4F和-OC(＝O)CH2Ph。
硫醇基-SH。
硫醚(sulfide)-SR，其中R為硫醚的取代基，例如C1-7烷基(也稱作C1-7烷硫基)、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。C1-7烷硫基的例子包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
亞砜(亞硫?；?-S(＝O)R，其中R為亞砜的取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。亞砜的例子包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
磺?；?砜)-S(＝O)2R，其中R為磺?；娜〈鏑1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基?；酋；睦影ǖ幌抻?S(＝O)2CH3(甲磺酰基，甲基磺酰基)、-S(＝O)2CF3、-S(＝O)2CH2CH3和4-甲基苯磺?；?甲苯磺酰基)。
硫代酰氨基(硫代氨基甲?；?-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地為氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定義。硫代酰胺基的例子包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。
磺酰氨基-NR1S(＝O)2R，其中R1為氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定義，R為磺酰氨基的取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基?；酋０被睦影ǖ幌抻?NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2Ph和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
如上所述，形成上面所列的取代基的基團(tuán)，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基本身可以被取代。因此，上述定義覆蓋了被取代的取代基。
進(jìn)一步的優(yōu)選 如果可以，下列優(yōu)選方案可以適用于本發(fā)明的各個(gè)方面。只要適當(dāng)，每個(gè)基團(tuán)的優(yōu)選方案可以與任意或所有其它基團(tuán)的優(yōu)選方案相結(jié)合。
當(dāng)X和Y為N，Z為N或CH，RC3和RC5均為嗎啉代時(shí)，則B不為
這種情況可以適用于本發(fā)明的任何方面。
A A優(yōu)選為
其中RA2-RA6如上述定義。
其中RA3和RA4與其相連的碳原子一起，或者RA2和RA3與其相連的碳原子一起形成含有至少一個(gè)氮環(huán)原子的C5-6雜環(huán)或雜芳環(huán)，如果環(huán)為芳環(huán)則示例基團(tuán)包括但不限于吡啶、吡咯(例如，吡咯)、咪唑(例如1H-咪唑)、三唑(例如1-甲基-三唑)。如果環(huán)不為芳環(huán)，則其可以為唑酮。
RAC可以選自甲基和叔丁基，在一些實(shí)施方案中其優(yōu)選為甲基。
當(dāng)RA3和RA5為OH時(shí)，優(yōu)選RA4僅為H。
RA2和RA6優(yōu)選選自H和OR0。
在一些實(shí)施方案中，A為
其中RA3和RA5獨(dú)立地選自鹵素、OR0和R0，其中R0為H或Me； RA4選自O(shè)R0、CO2H、NHSO2Me和NHCOMe；或者當(dāng)RA3和RA5為OH時(shí)，RA4可以為H； RA2和RA6獨(dú)立地選自H和OR0；其中1、2或3個(gè)RA2-RA6不為H。
優(yōu)選2或3個(gè)RA2-RA6不為H，更優(yōu)選3個(gè)RA2-RA6不為H。不為H的RA2-RA6優(yōu)選為OR0，更優(yōu)選為OH。
優(yōu)選RA4為OR0，更尤其為OH。
RA3和RA5優(yōu)選獨(dú)立地選自H和OR0，更優(yōu)選選自H和OH。
RA2和RA6優(yōu)選獨(dú)立地選自H和OH。
優(yōu)選的A基團(tuán)為2，3，4-三羥基苯基；3，4，5-三羥基苯基；2，4，6-三羥基苯基；3，4-二羥基苯基；和3，5-二甲氧基，4-羥基苯基。
B 如果B為二價(jià)C5雜環(huán)殘基，則優(yōu)選鍵合在A和C上的環(huán)原子被進(jìn)一步的環(huán)原子所分離。優(yōu)選至少一個(gè)環(huán)原子為氮，這種情況下，進(jìn)一步優(yōu)選其中有兩個(gè)環(huán)雜原子，第二個(gè)選自氮和硫。如果只有一個(gè)環(huán)雜原子，則優(yōu)選選自氧和硫。
B可以選自下列基團(tuán)組成的組
在一些實(shí)施方案中，B可以選自下列基團(tuán)組成的組
在本發(fā)明的一些方面中，優(yōu)選B不為
其中RN為H。優(yōu)選B不為
其中RN如式I中的定義。
B優(yōu)選選自下列基團(tuán)組成的組
其中RN為H或Me，優(yōu)選為H。
B優(yōu)選選自
C 如果X和Y為N，RC5和RC6與其相連的碳原子一起形成稠合的C6芳環(huán)，則C可以選自
如果X和Y為N，RC5和RC6與其相連的碳原子一起形成稠合的C6芳環(huán)，則RC3優(yōu)選為H，C更優(yōu)選為
優(yōu)選X、Y和Z中的至少兩個(gè)為N，更優(yōu)選X、Y和Z全部為Z和N。
如果X、Y和Z中的兩個(gè)為N，則優(yōu)選Z與X和Y中的一個(gè)為N。更優(yōu)選Z和Y為N。
當(dāng)X、Y和Z中少于3個(gè)為N時(shí)，優(yōu)選RC3選自H和任選取代的含N的C5-6雜環(huán)基。
對(duì)于RC3，優(yōu)選的、任選取代的含N的C5-7雜環(huán)基包括但不限于嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)和吡咯烷基。
對(duì)于哌嗪基和高哌嗪基，優(yōu)選的N-取代基包括酯基，尤其是含有C1-7烷基作為酯取代基的酯基，例如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和-C(＝O)OC(CH3)3。
更優(yōu)選的含N的C5-7雜環(huán)基為嗎啉代和哌啶基，最優(yōu)選的為嗎啉代。這些基團(tuán)優(yōu)選未被取代。
優(yōu)選的RC5基團(tuán)包括其中R0為H的那些基團(tuán)。
特別優(yōu)選的RC5基團(tuán)為嗎啉代，在一些實(shí)施方案中其優(yōu)選被取代，而在另一些實(shí)施方案中，其優(yōu)選不被取代。
包括的其它形式 上述范圍還包括公知的離子、鹽、溶劑化物和這些取代基的保護(hù)形式。例如，羧酸(-COOH)的范圍還包括其陰離子(羧酸鹽)形式(-COO-)，鹽或溶劑化物，以及常規(guī)的保護(hù)形式。類似地，氨基的范圍包括氨基的質(zhì)子化形式(-N+HR1R2)、鹽或溶劑化物，例如鹽酸鹽，以及氨基的常規(guī)保護(hù)形式。類似地，羥基的參考形式包括其陰離子形式(-O-)、鹽或溶劑化物，以及羥基的常規(guī)保護(hù)形式。
異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、保護(hù)形式和前體藥物 某些化合物可能以一種或多種特定的幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體或異頭異構(gòu)體形式存在，其包括但不限于順-和反-式；E-和Z-式；c-、t-和r-式；內(nèi)-和外-式；R-、S-和內(nèi)消旋-式；D-和L-式；d-和l-式；(+)和(-)式；酮-、烯醇-和烯醇化物-式；共-和抗-式；向斜-和背斜-式；α-和β-式；軸向和水平式；船-、椅-、扭-、信封-和半椅-式；及其組合，下文中將其合起來稱作“異構(gòu)體”(或“異構(gòu)體形式”)。
如果化合物為結(jié)晶形式，則其可以以不同的多晶型形式存在。
應(yīng)該注意到，除了下面討論的互變異構(gòu)形式之外，從術(shù)語“異構(gòu)體”中特別排除的是本文中所用的結(jié)構(gòu)(或組成)異構(gòu)體(即，由于原子之間的連接位置不同所形成的異構(gòu)體，而非只是由于原子在空間上的位置不同所形成的異構(gòu)體)。例如，甲氧基-OCH3不應(yīng)作為羥甲基-CH2OH的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。類似地，鄰氯苯基不應(yīng)作為間氯苯基的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。但是，一類結(jié)構(gòu)的范圍完全可以包括落在該類范圍之內(nèi)的結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正-、異-、仲-和叔-丁基；甲氧基苯基包括鄰-、間-和對(duì)-甲氧基苯基)。
上述排除的情況不涉及互變異構(gòu)體，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，正如在例如下列互變異構(gòu)體對(duì)中的情況酮/烯醇、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基氮雜和硝基/酸性-硝基。
應(yīng)該注意，特別地包括在術(shù)語“異構(gòu)體”中的化合物是帶有一個(gè)或多個(gè)同位素的化合物。例如，H可以為任何同位素形式，包括1H、2H(D)、和3H(T)；C可以為任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以為任何同位素形式，包括16O和18O；等等。
除非另外指出，否則特定化合物的范圍包括所有這種異構(gòu)體形式，包括(完全或部分)外消旋化合物及其它混合物。制備(例如不對(duì)稱合成)和分離(例如分步結(jié)晶和色譜法)這種異構(gòu)形式的方法為本領(lǐng)域已知的方法，或者通過對(duì)其中教導(dǎo)的方法進(jìn)行變化就可以很容易地獲得，或者為已知方式的已知方法。
除非另外指出，否則特定化合物的范圍還包括其離子、鹽、溶劑化物和保護(hù)形式，例如，如下面所討論的情況，及其不同的多晶型形式。
可以方便地或者按照希望來制備、純化和/或處理活性化合物的對(duì)應(yīng)鹽，例如，藥物可接受的鹽。藥物可接受的鹽的例子在參考文獻(xiàn)25中進(jìn)行了討論。
例如，如果化合物為陰離子或者具有可以成為陰離子的官能團(tuán)(例如，-COOH可以為-COO-)，則可以與適當(dāng)?shù)年栯x子形成鹽。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)陽離子的例子包括但不限于堿金屬離子，例如Na+和K+，堿土金屬陽離子，例如Ca2+和Mg2+，及其它陽離子例如Al3+。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)陽離子的例子包括但不限于銨離子(即，NH4+)和取代的銨離子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些適當(dāng)?shù)娜〈匿@離子例如衍生自乙胺、二乙胺、二環(huán)己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲基胺、苯基苯甲基胺、膽堿、甲基葡胺和氨基丁三醇，以及氨基酸，例如賴氨酸和精氨酸。常見的季銨離子的例子是N(CH3)4+。
如果化合物為陽離子或者具有可以成為陽離子的官能團(tuán)(例如，-NH2可以為-NH3+)，則可以與適當(dāng)?shù)年庪x子形成鹽。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)陰離子的例子包括但不限于衍生自下列無機(jī)酸的離子鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)陰離子的例子包括但不限于衍生自下列有機(jī)酸的離子乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕櫚酸、乳酸、蘋果酸、雙羥萘酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、丁氨二酸、安息香酸、肉桂酸、焦葡萄酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸、戊酸和葡糖酸。適當(dāng)?shù)亩嘣庪x子的例子包括但不限于衍生自下列多元酸的離子鞣酸和羧甲基纖維素。
可以方便地或者按照希望來制備、純化和/或處理活性化合物的相應(yīng)的溶劑化物。本文中所用的術(shù)語“溶劑化物”通常指溶質(zhì)(例如，活性化合物、活性化合物的鹽)與溶劑的絡(luò)合物。如果溶劑為水，則溶劑化物可以方便地稱作水合物，例如，單水合物、二水合物、三水合物，等等。
可以方便地或者按照希望來制備、純化和/或處理化學(xué)保護(hù)形式的活性化合物。如本文中所用的，術(shù)語“化學(xué)保護(hù)形式”指如下化合物對(duì)其中的一個(gè)或者多個(gè)反應(yīng)性官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，使其不發(fā)生不希望的化學(xué)反應(yīng)，也就是，其為被保護(hù)的或者保護(hù)的基團(tuán)(也稱作掩蔽或者掩蔽基團(tuán)，或者受阻或阻擋基團(tuán))。通過對(duì)反應(yīng)性官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，就可以使包括其它未保護(hù)的反應(yīng)性官能團(tuán)的反應(yīng)得以進(jìn)行，而不會(huì)影響被保護(hù)的基團(tuán)；可以在基本上不影響其它剩余分子的情況下除去保護(hù)基團(tuán)，該過程通常在隨后的步驟仲進(jìn)行。參見，例如參考文獻(xiàn)26。
例如，可以將羥基保護(hù)為醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如生成叔丁基醚；芐基、二苯基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或者乙?；?-OC(＝O)CH3、-OAc)。
例如，可以將醛或酮基分別保護(hù)為縮醛或縮酮，其中的羰基(＞C＝O)通過與例如伯醇反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化為二醚(＞C(OR)2)。在酸存在下使用大量過量的水可以很容易地使醛或者酮恢復(fù)。
例如，可以將胺基保護(hù)為，例如酰胺或尿烷，例如生成甲酰胺(-NHCO-CH3)；芐氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；2-聯(lián)苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)、9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜蘆基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)、2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙基氧基酰胺(-NH-Alloc)、2(-苯磺?；?乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在適當(dāng)?shù)那闆r下生成N-氧化物(＞NO-)。
例如，可以將羧酸保護(hù)為酯，例如生成C1-7烷基酯(例如，甲基酯、叔丁基酯)；C1-7鹵代烷基酯(例如C1-7三鹵代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或者C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如，芐基酯；硝基芐基酯)；或者生成酰胺，例如甲基酰胺。
例如，可以將硫醇基團(tuán)保護(hù)為硫醚(-SR)，例如生成芐基硫醚；乙酰胺基甲基硫醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
可以方便地或者按照希望來制備、純化和/或處理前體藥物形式的活性化合物。如本文中所用的，術(shù)語“前體藥物”涉及在代謝(例如在體內(nèi))時(shí)產(chǎn)生希望的活性化合物的化合物。通常，前體藥物不具有活性或者活性低于活性化合物，但是可以提供有利的處理、給藥或代謝性質(zhì)。
例如，一些前體藥物是活性化合物的酯(例如，生理可接受的易于代謝的酯)。在代謝過程中，酯基(-C(＝O)OR)裂解產(chǎn)生活性藥物。這種酯可以通過，例如對(duì)母體化合物中的任意的羧酸(-C(＝O)OH)進(jìn)行酯化來形成，其中如果適當(dāng)則在酯化反應(yīng)之前對(duì)母體化合物中存在的任何其它反應(yīng)性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，之后根據(jù)需要進(jìn)行脫保護(hù)。這種易于代謝的酯包括其中R為C1-20烷基(例如，-Me、-Et)的酯；C1-7氨基烷基(例如，氨基乙基；2-(N，N-二乙基氨基)乙基；2-(4-嗎啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(例如，酰氧基甲基；酰氧基乙基；例如，新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基；1-(苯甲?；趸?乙基；異丙氧基-羰基氧基甲基；1-異丙氧基-羰基氧基乙基；環(huán)己基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己基-羰基氧基乙基；環(huán)己基氧基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氫吡喃氧基)羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基)。
此外，適當(dāng)?shù)那绑w藥物形式包括膦酸酯和乙醇酸酯。尤其，可以通過與氯二芐基亞磷酸酯反應(yīng)，之后加氫形成膦酸酯基團(tuán)-O-P(＝O)(OH)2而在膦酸酯前體藥物中引入羥基(-OH)。這種基團(tuán)可以在代謝過程中被磷酸酶清除，從而得到帶有羥基的活性藥物。
而且，一些前體藥物可以經(jīng)酶活化得到活性化合物，或者得到經(jīng)進(jìn)一步化學(xué)反應(yīng)可以生成活性化合物的化合物。例如，前體藥物可以為糖衍生物或者其它糖苷配合物，或者可以為氨基酸酯衍生物。
縮寫 為了方便起見，許多化學(xué)部分采用公知的縮寫形式代表，包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，正丙基(nPr)，異丙基(iPr)，正丁基(nBu)，叔丁基(tBu)，正己基(nHex)，環(huán)己基(cHex)，苯基(Ph)，聯(lián)苯基(biPh)，芐基(Bn)，萘基(naph)，甲氧基(MeO)，乙氧基(EtO)，苯甲?；?Bz)，和乙酰基(Ac)。為了方便起見，許多化合物采用公知的縮寫形式代表，包括但不限于甲醇(MeOH)，乙醇(EtOH)，異丙醇(i-PrOH)，甲乙酮(MEK)，乙醚或二乙醚(Et2O)，醋酸(AcOH)，二氯甲烷(亞甲基氯，DCM)，三氟乙酸(TFA)，二甲基甲酰胺(DMF)，四氫呋喃(THF)和二甲基亞砜(DMSO)。
一般合成 當(dāng)B選自下式基團(tuán)時(shí)
式1化合物可以表示為式1a
其中B’代表兩個(gè)可能的B基團(tuán)。
當(dāng)其中的B’為下式基團(tuán)時(shí)
可以通過在催化量的對(duì)甲苯磺酸或類似化合物的存在下，偶聯(lián)式2化合物和式3化合物來合成式1a化合物
當(dāng)其中的B’為下式基團(tuán)時(shí)
可以通過在酰胺偶聯(lián)試劑，例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽存在下，偶聯(lián)式4化合物和式3化合物來合成式1a化合物。

式3化合物可以通過在有機(jī)溶劑中加入水合肼或者甲基肼而由式5化合物合成 Cl-C 式5 可以采用微波加熱作為替代手段代替?zhèn)鹘y(tǒng)加熱。
當(dāng)式5化合物中的C為下式基團(tuán)時(shí)
其中X為N或CH，式5化合物可以由式5a表示
當(dāng)式5a化合物中的RC3為任選取代的含N的C5-7雜環(huán)基時(shí)，其可以由其中RC3為鹵素，例如Cl的式5a化合物與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)來合成。這種化合物可以由其中RC5為鹵素，例如Cl的化合物按照類似方式來合成。如果RC3和RC5由相同的胺形成，則這些步驟優(yōu)選同時(shí)進(jìn)行。
C為下式基團(tuán)的式5化合物的合成在下面實(shí)施例4、5和15中進(jìn)行了說明，該方法可以適當(dāng)?shù)赜糜谝隦C3基團(tuán)
當(dāng)C為下式基團(tuán)
且B為下式基團(tuán)時(shí)
式3化合物 H2B′-C 式3 可以表示為式3a
其可以通過式6化合物與硝酸鈉和氯化錫(II)二水合物的反應(yīng)來合成
式6化合物可以使用已知方法容易地合成。
當(dāng)B為含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雜原子的二價(jià)C5雜環(huán)殘基時(shí)，式I化合物可以表示為式1b A-B″-C式1b 其中B”代表可能的B基團(tuán)。
當(dāng)A為下式基團(tuán)時(shí)
可以使用Suzuki條件，由其中A為Br-的式1b化合物與適當(dāng)?shù)呐鹚峄蝓ヅ悸?lián)來合成式1b化合物。
A為Br-的式1b化合物可以通過向式5化合物中加入式7化合物和溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑中的氫化鈉來合成 Cl-C 式5 Br-B″ 式7 可選地，可以使式5化合物的前體與式7化合物偶聯(lián)，然后對(duì)基團(tuán)C進(jìn)行最后的轉(zhuǎn)化，之后再繼續(xù)進(jìn)行合成。
用途 本發(fā)明提供了活性化合物，具體地說，提供對(duì)mTOR活性具有抑制活性的化合物。
如本文中所用的，術(shù)語“活性”指能夠抑制mTOR活性的化合物，具體地說，包括具有固有活性的化合物(藥物)以及這種化合物的前體藥物，該前體藥物本身顯示極少的活性或者不具有固有活性。
下述實(shí)施例中描述了一種可以方便地用于評(píng)價(jià)特定化合物對(duì)于mTOR的抑制作用的試驗(yàn)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種抑制細(xì)胞中的mTOR活性的方法，其包括使所述細(xì)胞與活性化合物接觸，該活性化合物優(yōu)選為藥物可接受的組合物形式。這種方法可以用于體外或體內(nèi)。
例如，可以在體外培植細(xì)胞試樣并使活性化合物與所述細(xì)胞接觸，觀察化合物對(duì)那些細(xì)胞的作用效果。作為“作用效果”的例子，可以觀察到其在某一時(shí)間內(nèi)抑制細(xì)胞生長或者經(jīng)某一時(shí)間抑制細(xì)胞在細(xì)胞周期的G1相內(nèi)聚集。如果發(fā)現(xiàn)活性化合物對(duì)細(xì)胞施加了影響，則在對(duì)攜帶同樣細(xì)胞類型的細(xì)胞的病人的治療中，其可以用作化合物的預(yù)防或診斷標(biāo)記。
如本文中所用的，術(shù)語“治療”在用作治療病癥的意義時(shí)，通常指處理和治療，無論對(duì)人還是動(dòng)物(例如，為獸醫(yī)所用)都可以，在治療中獲得一些希望的治療效果，例如抑制病癥的發(fā)展，包括降低發(fā)展速度、使病癥停止發(fā)展、緩解病癥和治療病癥。還包括作為預(yù)防措施(即，預(yù)防)的治療。
如本文中所用的，術(shù)語“輔助(adjunct)”涉及活性化合物與已知治療方式的結(jié)合使用。這種方式包括用在治療不同癌癥類型中的藥物和/或離子輻射的細(xì)胞毒素方案。可以與本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的輔助抗癌試劑例如包括但不限于下列物質(zhì)烷基化試劑；氮芥類、二氯甲二乙胺、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥亞硝基脲亞硝脲氮芥(BCNU)；環(huán)己亞硝脲(CCNU)、甲基環(huán)己亞硝脲(甲基-CCNU)、環(huán)乙亞胺/甲基蜜胺、三亞乙基蜜胺(TEM)、三乙烯硫代磷酰胺(硫替派)、六甲三聚氰胺(HMM，六甲蜜胺)烷基磺酸酯；馬利蘭；三嗪、氮烯唑胺(DTIC)抗代謝物；葉酸類似物、氨甲蝶呤、三甲曲沙、嘧啶類似物、5-氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、吉西他濱、阿糖胞苷(AraC，阿糖胞苷)，5-氮胞苷，2，2′-二氟脫氧胞苷嘌呤類似物；6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、咪唑硫嘌呤、2′-脫氧柯福霉素(噴司他丁、赤羥基壬基腺嘌呤(EHNA)、磷酸氟達(dá)拉賓、2-氯脫氧腺苷(克拉曲濱，2-CdA)局部異構(gòu)酶I抑制劑；喜樹堿、托樸替康、伊利替康、若比替康(rubitecan)天然產(chǎn)物；抗有絲分裂的藥物、紫杉醇、長春花生物堿、長春花堿(VLB)、長春新堿、長春瑞濱、TaxotereTM(多西他塞)、雌氮芥、雌氮芥磷酸鹽；表鬼臼毒素類、依托泊苷、替尼泊苷抗生素；放線菌素D、柔毛霉素(紅比霉素)、亞德利亞霉素(阿霉素)、米托蒽醌、去甲氧柔紅霉素、博來霉素、普卡霉素(米拉霉素)、絲裂霉素C、放線菌素酶；L-左旋天冬酰胺、RNAse A生物響應(yīng)調(diào)節(jié)劑；干擾素-α、IL-2，G-CSF，GM-CSF分化試劑；維生素A酸衍生物放射致敏劑；甲硝噠唑、迷索硝唑、去甲迷索硝唑、派莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、RSU 1069、EO9、RB 6145、SR4233、煙酰胺、5-溴脫氧尿苷、5-碘脫氧尿苷、溴脫氧胞苷鉑配位絡(luò)合物；順鉑、卡鉑蒽二酮；米托蒽醌、AQ4N取代的尿素、羥基脲；甲基肼衍生物、N-甲基肼(MIH)、普魯芐肼；腎上腺皮質(zhì)抑制劑、米托坦(o.p′-DDD)、氨魯米特細(xì)胞活素；干擾素(α、β、γ)、白細(xì)胞間接素；激素和拮抗劑；腎上腺類固醇/拮抗劑、潑尼松及等效物，地塞米松，氨魯米特；孕激素，己酸羥孕酮，安宮黃體酮，甲地孕酮；雌激素，己烯雌酚，乙炔基雌甾二醇/等效物；抗雌激素藥、他莫西芬；雄激素，丙酸睪酮，氟烴甲基睪丸素/等效物；抗雄激素、氟他胺、促性腺激素釋放激素類似物、亮丙瑞林；非甾族抗雄激素、氟他胺；EGFR抑制劑，VEGF抑制劑；蛋白酶體抑制劑。
例如，為了使細(xì)胞對(duì)已知的體內(nèi)用化療試劑或離子輻射治療敏感化，還可以將活性化合物用作抑制mTOR的細(xì)胞培植添加劑。
例如，為了確定候選宿主是否能從討論的化合物中受益，還可以將活性化合物用作體外試驗(yàn)的一部分。
癌 本發(fā)明提供作為抗癌試劑或癌癥治療的輔助劑的活性化合物。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員很容易就能夠確定候選化合物單獨(dú)或者結(jié)合起來是否能夠治療任意細(xì)胞類型的癌癥。
癌的例子包括但不限于肺癌、小細(xì)胞肺癌、胃腸癌、腸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、陰囊癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、腦癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、黑素瘤和白血病。
可以治療任何類型的細(xì)胞，包括但不限于肺、胃腸(包括例如腸、結(jié)腸)、乳腺(mammary)、卵巢、前列腺、肝(肝臟)、腎(腎臟)、膀胱、胰腺、腦和皮膚。
給藥 可以以任何方便的途徑將活性化合物或包括活性化合物的藥物組合物給藥于受體，無論全身/外部或給藥于希望的作用位置上都可以，包括但不限于，口服(例如，吞咽)；局部(包括例如，經(jīng)皮膚、鼻內(nèi)、眼睛、頰和舌下)；肺(例如，使用如氣霧劑經(jīng)由嘴或鼻進(jìn)行吸入或吹入療法)；直腸；鞘；腸道外，例如通過注射，包括皮下、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、心內(nèi)、鞘內(nèi)、脊柱內(nèi)、囊內(nèi)、囊下、眶內(nèi)、腹膜內(nèi)、氣管內(nèi)、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下和膜內(nèi)；在例如，皮下或肌肉內(nèi)移植儲(chǔ)液槽。
受體可以為真核生物、動(dòng)物、脊椎動(dòng)物、哺乳動(dòng)物、嚙齒類動(dòng)物(例如，天竺鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動(dòng)物(例如，小鼠)、犬齒科動(dòng)物(例如，狗)、貓科動(dòng)物(例如，貓)、馬(例如，馬)、靈長類動(dòng)物、類人猿(例如，猴或猿)、猴(例如，絨、狒狒)、猿(大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或者人。
制劑 雖然活性化合物可以單獨(dú)給藥，但是優(yōu)選其以藥物組合物的形式提供，其組合物包括至少一種上述活性化合物，以及一種或多種藥物可接受的載體、助劑、賦形劑、稀釋劑、填料、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的物質(zhì)以及任選的其它治療或預(yù)防試劑。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供如上所述的藥物組合物和制備藥物組合物的方法，該方法包括使至少一種上述的活性化合物與一種或多種藥物可接受的載體、賦形劑、緩沖劑、助劑、穩(wěn)定劑或本文中描述的其它物質(zhì)。
如本文中所用的，術(shù)語“藥學(xué)可接受的”指在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，適合用于與受體(例如，人)的身體組織接觸的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，而沒有過量的毒性、輻射、過敏反應(yīng)或其它適應(yīng)性問題，具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。從與制劑的其它成分相容的角度考慮，各種載體、賦形劑等也必須“可接受”。
適當(dāng)?shù)妮d體、稀釋劑、賦形劑等可以在標(biāo)準(zhǔn)藥物文獻(xiàn)中找到。參見，例如，參考文獻(xiàn)27-29。
可以方便地以單位劑量形式提供制劑，而且可以以藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法制備制劑。這種方法包括使活性化合物與作為一種或多種輔助成分的載體相結(jié)合的步驟。通常，通過使活性化合物與液體載體或者精細(xì)分散的固體載體或二者均勻和密切結(jié)合，之后如果必要對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行成型來制備制劑。
制劑可以為液體、溶液、懸浮液、乳化液、酏劑、糖漿、片劑、錠劑、顆粒、粉末、膠囊、扁囊劑、藥丸、安瓿、栓劑、陰道栓劑、軟膏、凝膠劑、糊劑、乳、噴霧、霧、泡沫、洗液，油、大丸藥、干藥糖劑或氣霧劑的形式。
適于口服給藥(例如，吞咽)的制劑可以為不連續(xù)的單元，例如膠囊、藥包或片劑，每個(gè)單元含有預(yù)定量的活性化合物；所述活性化合物為粉末或顆粒；在含水液體或非水液體中的溶液或懸浮液；或者水包油型液體乳化液或油包水型液體乳化液；大丸劑；干藥糖劑；或糊劑。
片劑可以以常規(guī)方式，例如壓制或塑模方式制備，其任選結(jié)合一種或多種附加成分。壓制片劑可以通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中壓縮自由-流動(dòng)形式，例如粉末或顆粒狀的活性化合物來制備，其任選混合一種或多種粘結(jié)劑(例如，聚烯吡酮、凝膠、阿拉伯樹膠、山梨醇、黃芪膠、羥丙甲基纖維素)；填料或稀釋劑(例如，乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石、二氧化硅)；崩解劑(例如，淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚烯吡酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)；表面活性劑或分散或潤濕劑(例如，月桂硫酸鈉)；和防腐劑(例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)。塑模片劑可以通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中對(duì)經(jīng)惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物塑模而制得。片劑可以任選涂覆糖衣或者進(jìn)行修整，而且可以使用，例如各種比例的羥丙基甲基纖維素配制制劑以提供希望的釋放特點(diǎn)，從而緩慢或受控地釋放其中的活性化合物。片劑可以任選帶有腸溶衣，用以使藥物在腸道的一部分而非胃里釋放。
適于局部給藥的制劑(例如，皮下、鼻內(nèi)、眼睛、頰和舌下)可以制成油膏、乳、懸浮液、洗液、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧、氣霧劑或油?？蛇x地，制劑還可以包括小塊或敷料，例如繃帶或浸漬了活性化合物和任選的一種或多種賦形劑或稀釋劑的粘性薄貼。
適于由嘴局部給藥的制劑包括錠劑，其包括混在有味基質(zhì)中的活性化合物，所述基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠；軟錠劑，其包括混在惰性基質(zhì)，例如凝膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠中的活性化合物；和包括溶于適當(dāng)液體載體中的活性化合物的漱口液 適于眼睛局部給藥的制劑包括滴眼液，其中的活性化合物溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)妮d體，尤其是用于活性化合物的含水溶劑中。
其中的載體為固體的情況下，適于鼻部給藥的制劑包括粒度例如為約20-約500微米的粗粉末，其采用吸入方式給藥，即將裝有粉末的容器接近鼻部，將粉末從容器中迅速吸過鼻腔。當(dāng)其中的載體為液體時(shí)，作為例如鼻部噴霧、滴鼻液給藥或借助噴霧器以氣霧劑形式給藥的適當(dāng)制劑包括活性化合物的含水或油狀溶液。
適于吸入給藥的制劑包括那些使用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑而從壓力盒中噴出的氣霧劑制劑，所述推進(jìn)劑例如為二氯二氟甲烷、二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適當(dāng)?shù)臍怏w。
適于通過皮膚局部給藥的制劑包括油膏、乳和乳化液。當(dāng)制成油膏時(shí)，活性化合物可以任選與烴或者水溶液油膏基質(zhì)一起使用。可選地，活性化合物可以與水包油基質(zhì)一起制成乳制劑。如果希望，乳基質(zhì)的水相中可以包括，例如，至少約30％w/w的多元醇，即，具有兩個(gè)或多個(gè)羥基的醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制劑可以根據(jù)希望包括能夠提高活性化合物吸附性和透過皮膚或其它區(qū)域的滲透性的化合物。這種皮膚滲透增強(qiáng)劑的例子包括二甲基亞砜和相關(guān)的類似物。
當(dāng)配制成局部用乳液時(shí)，油相可以任選僅包括乳化劑(還已知為利泄藥)，或者其可以包括至少一種乳化劑與脂肪或油或者與脂肪和油二者的混合物。優(yōu)選，親水性乳化劑與用作穩(wěn)定劑的親脂性一起包括在內(nèi)。還優(yōu)選油和脂肪二者都包括?？偟膩碚f，帶有或者不帶有穩(wěn)定劑的乳化劑構(gòu)成所謂的乳化蠟，該蠟與油和/或脂肪一起構(gòu)成所謂的乳化油膏基質(zhì)，其形成乳膏制劑的油狀分散相。
適當(dāng)?shù)睦顾?乳化劑)(emulgent)和乳化穩(wěn)定劑包括Tween 60、Span 80、十六醇十八醇混合物、十四烷醇、甘油單硬脂酸酯和月桂硫酸鈉。由于活性化合物在大部分可能用于藥物乳化制劑的油中的溶解性非常低，因此對(duì)于用于制劑的適當(dāng)?shù)挠突蛑镜倪x擇要基于可以實(shí)現(xiàn)希望的潤膚性質(zhì)。因此，乳膏應(yīng)該優(yōu)選為非-脂性、非-著色和可洗滌的產(chǎn)品，并具有適當(dāng)?shù)臐舛纫员苊鈴墓芑蚱渌萜髦行孤??？梢允褂弥辨溁蛑ф?、?或二元烷基酯，例如二異己二酸酯、硬脂酸異辛酯、可可脂肪酸的丙二醇二酯、十四烷酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯，或者可以使用稱作Crodamol CAP的支鏈酯的混合物，最后三個(gè)物質(zhì)為優(yōu)選的酯。取決于要求的性質(zhì)，這些物質(zhì)可以單獨(dú)或者結(jié)合使用。可選地，可以使用高熔點(diǎn)的脂類，例如白色軟烴和/或液體烴或其它無機(jī)油。
適于直腸給藥的制劑可以為具有適當(dāng)基質(zhì)的栓劑，該基質(zhì)包括例如，可可油或水楊酸酯。
適于陰道給藥的制劑可以為陰道栓劑、止血墊、乳、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑，其除了含有活性化合物之外，還含有適當(dāng)?shù)谋绢I(lǐng)域已知的載體。
適于腸道外給藥(例如注射，包括經(jīng)皮膚、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))的制劑包括含水和非水的等滲、不含熱源的無菌注射液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑和溶質(zhì)，該溶質(zhì)使制劑與意圖用藥的受者的血液等滲；含水和非水的無菌懸浮液，其可以包括懸浮劑和增稠劑，和經(jīng)設(shè)計(jì)用以使化合物靶向于血液成分或者一種或多種器官的脂質(zhì)體或其它微粒體系。用于這種制劑中的適當(dāng)?shù)牡葷B載體的例子包括氯化鈉注射液、林格式溶液或乳酸鹽林格式注射液。通常，溶液中的活性化合物的濃度為約1ng/ml-約10μg/ml，例如約10ng/ml-約1μg/ml。制劑可以作為單位-劑量或多-劑量的密封容器形式提供，例如，安瓿和小瓶，并且可以保存在凍干(凍干)條件下，只需在即將使用之前加入注射用的無菌液體載體，例如水。臨時(shí)注射溶液和懸浮液可以由無菌粉末、顆粒和片劑制得。制劑可以為脂質(zhì)體形式或其它微粒體系，對(duì)其進(jìn)行設(shè)計(jì)使活性化合物靶向于血液組分或者一個(gè)或多個(gè)器官。
劑量 應(yīng)該理解，活性化合物和含有活性化合物的組合物的適當(dāng)劑量根據(jù)病人不同而不同。最佳劑量的確定通常包括平衡治療效果相對(duì)于任何風(fēng)險(xiǎn)或者相對(duì)于本發(fā)明的有害的治療副作用的水平。所選的劑量水平取決于各種因素，包括但不限于特定化合物的活性、給藥途徑、給藥時(shí)間、化合物的排泄速率、治療持續(xù)時(shí)間、其它藥物、化合物和/或結(jié)合使用的物質(zhì)，以及病人的年齡、性別、體重、癥狀、健康狀況和之前的醫(yī)療史?；衔锏牧亢徒o藥途徑最終將根據(jù)醫(yī)師的判斷，雖然通常的劑量是要達(dá)到作用位置處的局部濃度，該濃度可以獲得希望的效果但不會(huì)導(dǎo)致實(shí)質(zhì)上的傷害或者有毒的副作用。
在整個(gè)治療過程中，體內(nèi)給藥可以按照一劑、連續(xù)或間歇(例如，按照適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔給藥分開的藥劑)。確定最有效的給藥方式和劑量的方法對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言是公知的，而且其可以根據(jù)治療所用的制劑、治療目的、治療的靶向細(xì)胞和治療的受體而變化?？梢圆捎脝未位蚨啻谓o藥，劑量水平和形式由治療醫(yī)師選擇。
通常，活性化合物的適當(dāng)劑量為約100μg-約250mg/kg受體體重/天。其中活性化合物為鹽、酯、前體藥物等，給藥量基于母體化合物計(jì)算，因此所用的實(shí)際重量要按比例地增加。
實(shí)施例 一般試驗(yàn)方法 使用Merck Kieselgel 60 F254玻璃背板進(jìn)行薄層色譜分析。使用UV燈(254nm)觀察色譜板。將E.M.Merck提供的硅膠60(粒度40-63μm)用于閃蒸(flash)色譜(快速色譜)。在Bruker DPX-300儀上記錄300MHz下的1H NMR譜?；瘜W(xué)位移參考四甲基硅烷。
實(shí)驗(yàn)室試樣的純化和鑒定 在Gilson LC單元上純化試樣。流動(dòng)相A-0.1％的含水TFA，流動(dòng)相B-乙腈；流速6ml/min；梯度-通常開始于90％ A/10％B并保持1分鐘，15分鐘后升至97％，保持2分鐘，然后返回初始條件。柱Jones色譜Genesis4μm，C18柱，10mm×250mm?；赨V檢測法在254nm處檢測峰值。
在Finnegan LCQ儀上以正離子方式記錄質(zhì)譜。流動(dòng)相A-0.1％的含水甲酸。流動(dòng)相B-乙腈；流速2ml/min；梯度-開始于95％ A/5％B并保持1分鐘，5分鐘之后升至98％B并保持3分鐘，之后恢復(fù)到初始條件。柱變化的，但總是C18 50mm×4.6mm(目前的Genesis C18 4μm，Jones色譜柱)。PDA檢測Waters 996，掃描范圍210-400nm。
微波合成 使用帶有機(jī)械臂的Personal ChemistryTM Emrys Optimiser微波合成單元進(jìn)行反應(yīng)。功率范圍為0-300W，頻率2.45GHz。壓力范圍為0-20巴；溫升為2-5℃/秒；溫度范圍60-250℃。
實(shí)施例1a6-(N′-亞甲基-肼基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺衍生物(5)的制備
(i)4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基胺衍生物(2)的制備 向冷卻的(-60℃)、氰尿酰氯(1)(3.00g，16.26mmol)的乙二醇二甲醚(40ml)溶液中加入適當(dāng)?shù)陌?2.80ml，32.5mmol)溶于水(1.4ml)的溶液。經(jīng)10分鐘滴加胺溶液。從冷水浴中移去混合物并加入水(25ml)使反應(yīng)完全淬滅。將淬滅混合物攪拌5分鐘，之后過濾除去任何沉淀物。用水(250ml)洗滌濾餅并在真空干燥器中干燥，得到希望的4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基胺，然后對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步純化，通過使其從最小量的熱EtOAc中重結(jié)晶出來，從而得到產(chǎn)品。

(iia)6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺衍生物(3)的合成(其中胺基不同) 向冷卻的(-50℃)、適當(dāng)?shù)?，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基胺(2)(0.35mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入粉末狀K2CO3(1.14mmol)，之后向其中滴加適當(dāng)?shù)陌?0.35mmol)。在-50℃下攪拌混合物10分鐘，之后使其緩慢加熱至室溫。將醋酸乙酯(10ml)和水(10ml)加入到反應(yīng)混合物中。除去有機(jī)萃取物，用飽和食鹽溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，通常得到結(jié)晶固體，其為適當(dāng)純度的所需產(chǎn)品，無須進(jìn)一步純化就可以使用。

(iib)6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺衍生物(3)的合成(其中胺基相同) 向冷卻的(-60℃)、氰尿酰氯(1)(3g，16.3mmol)的丙酮(50ml)溶液中加入適當(dāng)?shù)陌?68.7mmol)溶于水(2.99ml)的溶液。由于立即形成了沉淀物而使溶液變成混濁的白色。在0℃下保持反應(yīng)80分鐘，過程中向混合物中加入水(100ml)并過濾除去固體。用冷水(50ml)洗滌濾餅并在真空干燥器中干燥，通常得到白色固體，其為適當(dāng)純度的所需產(chǎn)品，無須進(jìn)一步純化就可以使用。

(iii)6-肼基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺衍生物(4)的合成 (a)向適當(dāng)?shù)?-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)(20mmol)的乙醇(25ml)懸浮液中加入水合肼(5ml，100mmol)。然后將混合物加熱至回流并在此溫度下保持3小時(shí)。此后將混合物冷卻至室溫，過濾出固體并用乙醇(2×20ml)洗滌，得到為白色結(jié)晶固體的適當(dāng)純度的所需產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
(b)將適當(dāng)?shù)?-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)(3.5mmol)的甲基肼(5ml)懸浮液加熱至回流5小時(shí)。然后將混合物冷卻至0℃并加入水(10ml)。之后通過過濾從混合物中除去所得的沉淀物并水洗(2×10ml)，得到為無色固體的目標(biāo)化合物，其為適當(dāng)純度的產(chǎn)品，無需進(jìn)一步純化即可使用。

(iv)6-(N′-亞甲基-肼基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺衍生物(5)的合成 (a)向適當(dāng)?shù)?-肼基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺衍生物(4)(0.71mmol)的乙醇(4ml)混合物中加入適當(dāng)?shù)娜?0.71mmol)和催化的對(duì)甲苯磺酸(0.04mmol，4.3mg)。在微波輻射的影響下將混合物加熱至130℃并經(jīng)歷600秒(固定的保持時(shí)間，預(yù)攪拌20秒)。進(jìn)一步冷卻(0℃)后形成沉淀物，吸濾除去該沉淀物。然后用冰乙醇(5ml)洗滌濾餅，得到所需的產(chǎn)物。
(b)向適當(dāng)?shù)?-肼基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺衍生物(4)(0.50mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入適當(dāng)?shù)娜?0.50mmol)和催化的對(duì)甲苯磺酸(0.036mmol，6.1mg)。然后冷卻(0℃)該混合物，形成了沉淀物。吸濾除去固體并用冰乙醇(5ml)洗滌，得到所需的產(chǎn)物。



實(shí)施例1(b)4-[(4-氯-6-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-亞肼基甲基]-2，6-二甲氧基-苯酚(7)的合成
(i)(4-氯-6-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼(6) 使用實(shí)施例1a(iii)的方法，由(2a)合成該化合物，產(chǎn)率為99％。
M/Z(LC-MS，ESP)231[M+H]+，R/T＝2.93分鐘。
(ii)4-[(4氯-6-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-亞肼基甲基]-2，6-二甲氧基-苯酚(7) 使用實(shí)施例1a(iv)的方法，由(6)合成該化合物。
M/Z(LC-MS，ESP)純度97％，395[M+H]+，R/T＝4.08分鐘。
實(shí)施例26-(N′-亞甲基-肼基)-嘧啶-2，4-二胺衍生物(12)的合成
(i)2，6-二氯-嘧啶-4-基胺衍生物(9)的合成 向冷卻的(-5℃)、2，4，6-三氯-嘧啶(8)(2.73mmol)的乙醇(6ml)溶液中加入適當(dāng)?shù)陌?2.73mmol)，然后滴加Et3N(0.303ml，2.18mmol)。移去冷浴并使反應(yīng)升溫至室溫。然后向混合物中加入水，導(dǎo)致形成沉淀物。吸濾除去固體并用冰EtOH(6ml)洗滌，得到希望的產(chǎn)物，然后用閃蒸色譜對(duì)其進(jìn)行純化(洗脫液通常為100％己烷至4∶1-己烷∶EtOAc)
(iia)6-氯-嘧啶-2，4-二胺衍生物(10)的合成(其中胺基不同) 向適當(dāng)?shù)?，6-二氯-嘧啶-4-基胺衍生物(9)(0.85mmol)的THF/EtOH(2∶1，1.5ml)溶液中加入適當(dāng)?shù)陌?2.13mmol)的乙醇(1ml)溶液。室溫下將混合物攪拌過夜并冷卻至0℃，由此形成沉淀物。吸濾除去固體，用冰乙醇洗滌并在真空干燥器中干燥，得到希望的產(chǎn)物。

(iib)6-氯-嘧啶-2，4-二胺衍生物(10)的合成(其中胺基相同) 使用雙倍量的嗎啉，按照實(shí)施例2(iia)的方法制備化合物10e。
化合物10f以如下方式制備在惰性氣氛下向冷卻的(0℃)、2，4，6-三氯嘧啶(8)(1.23g，6.7mmol)的THF(40ml)溶液中加入哌啶(3.32ml，33.6mmol)，導(dǎo)致形成白色沉淀物，使攪拌難以進(jìn)行。將混合物加熱至50℃并保持24小時(shí)，之后將其冷卻至室溫并用水(40ml)稀釋。除去有機(jī)萃取物，使用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮得到無色固體。粗剩余物經(jīng)閃蒸色譜純化(SiO2)(洗脫液70∶30-60∶40-己烷∶EtOAc)，得到分析純形式的所需產(chǎn)物(1.62g，86％)。

(iii)6-肼基-嘧啶-2，4-二胺衍生物(11)的合成 向適當(dāng)?shù)?-氯-嘧啶-2，4-二胺衍生物(0.85mmol)的1-丁醇(1.0ml)懸浮液中加入水合肼(1.0ml)。將混合物加熱至回流并保持在此溫度下攪拌48小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮，通常得到紅色粘稠剩余物。在EtOH存在下研制該剩余物得到無色固體。

(iv)6-(N′-亞甲基-肼基)-嘧啶-2，4-二胺衍生物(12)的合成使用實(shí)施例1a(iv)的方法由11合成這些化合物。


實(shí)施例3a2，6-二甲氧基-苯酚-4-硼酸(15)的合成
(i)4-溴-2，6-二甲氧基-苯酚(14)的合成 經(jīng)20分鐘，向冷卻的(-78℃)2，6-二甲氧基苯酚(13)(15g，97.35mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中逐份加入N-溴代琥珀酰亞胺(17.4g，97.35mmol)。在惰性氣氛下，于-78℃下反應(yīng)攪拌混合物4小時(shí)，之后使其升溫至室溫，此時(shí)再進(jìn)一步攪拌16小時(shí)。然后真空除去溶劑得到漿液，其經(jīng)閃蒸色譜純化(SiO2)(7∶3-CH2Cl2∶己烷)，之后從CH3Cl/己烷中重結(jié)晶，得到為白色固體的分析純的目標(biāo)化合物(9.66g，42.57％)。m/z(LC-MS，ESP)231[M-H]-，R/T＝3.17分鐘。
(ii)2，6-二甲氧基-苯酚-4-硼酸(15)的合成 向4-溴-2，6-二甲氧基-苯酚(14)(9.32g，40mmol)的無水乙醚(100ml)溶液中加入三異丙基硼酸酯(11ml，48mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃并在惰性氣氛下加入正丁基鋰(溶于戊烷的1.7M溶液，56ml，96mmol)。在-78℃下再攪拌溶液5小時(shí)，之后使其升溫至室溫并保持在此溫度，同時(shí)再攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)冷卻至0℃，小心加入2M HCl直至pH為酸性。用EtOAc(7×60ml)萃取混合物并合并有機(jī)萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到黃色漿液。粗剩余物經(jīng)閃蒸色譜純化(SiO2)(7∶3-EtOAc∶己烷)得到為白色固體的目標(biāo)化合物(0.92g，11.62％)，m/z(LC-MS，ESP)197[M-H]-，R/T＝0.52分鐘。
實(shí)施例3b4-[1-(4，6-二-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3H-咪唑-4-基]-2，6-二甲氧基-苯酚(17a)的合成
(i)2-(4-溴-3H-咪唑-1-基)-4，6-二-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪(16) 向冷卻的4-溴-1H-咪唑(0.249g，2.0mmol)的無水二甲基甲酰胺(4ml)溶液中緩慢加入氫化鈉(60％在礦物油中的分散體)(0.088g，2.2mmol)。當(dāng)停止選出氣體時(shí)(30分鐘)，一次加入2-氯-4，6-二-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪(3b)(0.571g，2.00mmol)，在微波反應(yīng)器中在120℃下將所得混合物加熱恰好14分鐘(固定的溫度保持時(shí)間，高吸收設(shè)置)。用水(10ml)稀釋所得的棕色/黃色漿液并過濾。用冷水(2×10ml)洗滌濾餅，然后在真空干燥器中干燥，得到適當(dāng)純度的目標(biāo)化合物，其無需進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)396[M+H]+，R/T＝3.61分鐘。
(ii)4-[1-(4，6-二-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3H-咪唑-4-基]-2，6-二甲氧基-苯酚(17a) 向含有2-(4-溴-3H-咪唑-1-基)-4，6-二-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪(16)(0.317g，0.80mmol)的無水二烷(3ml)溶液的微波反應(yīng)瓶中加入磷酸三鉀(0.34g，1.6mmol)和2，6-二甲氧基-苯酚-4-硼酸(15)(0.317g，1.6mmol)。經(jīng)聲波處理使混合物脫氣5分鐘并將氮?dú)夤倪^溶液，之后加入雙(三丁基膦)合鈀(0)。將瓶封口并在微波輻射的影響下在170℃下加熱11分鐘(固定的保持時(shí)間)。然后過濾粗反應(yīng)混合物并用甲醇(10ml)洗滌濾餅。真空除去溶劑并將粗混合物送至制備性HPLC進(jìn)行純化，得到所需的產(chǎn)物，m/z(LC-MS，ESP)470[M-H]-，R/T＝3.23分鐘。
(iii)以類似于化合物17a的方式，由化合物16制備下列兩個(gè)化合物

實(shí)施例3c4-[1-(4，6-二-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2，6-二甲氧基-苯酚(19)的合成
(i)2-(4-溴-吡唑-1-基)-4，6-二-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪(18) 經(jīng)10分鐘向冷卻的(0℃)、4-溴吡唑(0.29g，2.0mmol)的無水DMF(4ml)溶液中分批加入NaH(60％于礦物油中的分散體，0.088g，2.2mmol)。使混合物升溫至室溫，同時(shí)攪拌30分鐘，之后加入2-氯-4，6-二-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪(3b)(0.571g，2.00mmol)。然后在微波的影響下對(duì)混合物進(jìn)行加熱(120℃，14分鐘)。冷卻過程中用水(10ml)稀釋反應(yīng)并過濾。濾餅用更多的冷水(10ml)洗滌，收集并干燥，得到適當(dāng)純度的目標(biāo)化合物(92.4％，0.73g)，其無需進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)396[M+H]+，RT＝3.56分鐘。
(ii)4-[1-(4，6-二-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2，6-二甲氧基-苯酚(19) 根據(jù)實(shí)施例3b(ii)的方法，通過偶聯(lián)(15)和(18)合成該化合物。m/z(LC-MS，ESP)470[M-H]-，RT＝3.23分鐘。
實(shí)施例3d2，6-二甲氧基-4-[1-(4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-苯酚
(i)4-(2-氯-嘧啶-4-基)-嗎啉(21) 在惰性氣氛下攪拌冷卻的(0℃)2，4-二氯嘧啶(20)(1.0g，6.7mmol)的乙醇(20ml)懸浮液，并向其中加入三乙胺(1.4ml，10.1mmol)以及隨后的嗎啉(0.59ml，6.7mmol)。將混合物在此溫度下保持3小時(shí)，此后真空濃縮，用NaOH(20ml，1M)稀釋并用EtOAc(3×20ml)萃取。合并有機(jī)萃取物，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮，得到無色固體。使用EtOAc/己烷重結(jié)晶粗剩余物，得到為無色固體的目標(biāo)化合物(1.21g，90％)，其無需進(jìn)一步純化，m/z(LC-MS，ESP)200[M+H]+，R/T＝3.26分鐘。
(ii)4-[2-(4-溴-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-嗎啉(22) 經(jīng)10分鐘向冷卻的(0℃)、4-溴-1H-吡唑(0.74g，5.0mmol)的無水DMF(7ml)溶液中分批加入NaH(60％于礦物油中的分散體，0.22g，5.5mmol)。在此條件下攪拌混合物30分鐘，之后加入4-(2-氯-嘧啶-4-基)-嗎啉(21)(1.0g，5.00mmol)。然后在微波輻射的影響下加熱反應(yīng)(120℃，14分鐘，固定的保持時(shí)間，高吸收設(shè)置)。然后將反應(yīng)冷卻至室溫并加入水(14ml)，導(dǎo)致形成沉淀物。過濾收集固體，用水洗滌并在干燥器中干燥，得到足夠純的目標(biāo)化合物(1.44g，93％)，其無需進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)310[M+H]+，R/T＝3.08分鐘 (iii)2，6-二甲氧基-4-[1-(4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-苯酚(23) 根據(jù)實(shí)施例3b(ii)的方法，通過偶聯(lián)(15)和(18)合成該化合物，得到的粗剩余物送至制備性HPLC進(jìn)行純化，得到希望的產(chǎn)物，m/z(LC-MS，ESP)470.4[M+H]+，R/T＝3.23分鐘。
實(shí)施例3e2，6-二甲氧基-4-[2-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯酚(27)的合成
(i)4-(4-溴-噻唑-2-基)-2-氯-嘧啶(25) 經(jīng)注射器向冷卻的(-78℃)、2，4-二溴噻唑(24)(0.73g，3.0mmol)的無水乙醚(7ml)溶液中滴加正丁基鋰(己烷中2.5M，1.5ml，3.28mmol)。在-78℃下攪拌黃色溶液15分鐘，之后加入2-氯嘧啶(20)(2.73mmol，0.313g)的無水乙醚(8ml)溶液。使混合物升溫至室溫并保持該狀態(tài)，攪拌16小時(shí)。通過滴加混于THF(0.7ml)中的水(0.061ml，3.41mmol)小心地淬滅反應(yīng)，然后加入DDQ(0.681g，3.0mmol)以進(jìn)行芳香化反應(yīng)。將混合物冷卻至0℃并加入3M NaOH(aq)(2.28ml，6.83mmol)，生成粘稠固體，其粘附在反應(yīng)釜底面。收集溶劑，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到適當(dāng)純度的目標(biāo)化合物(0.58g，69.8％)，其無需進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)327[M+H]+，R/T＝3.73分鐘。
(ii)4-[4-(4-溴-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-嗎啉(26) 向4-(4-溴-噻唑-2-基)-2-氯-嘧啶(25)(0.498g，1.8mmol)的EtOH(8ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(0.274g，1.98mmol)和嗎啉(0.17ml，1.98mmol)。在微波輻射(10分鐘，90℃，高吸收設(shè)置)的影響下加熱混合物。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并經(jīng)薄二氧化硅墊過濾，之后真空濃縮。使用己烷∶EtOAc-(9∶1)為洗脫液用閃蒸色譜(SiO2)純化粗剩余物，得到分析純的目標(biāo)化合物(0.18g，30.5％)，m/z(LC-MS，ESP)327[M+H]+，RT＝3.92分鐘。
(iii)2，6-二甲氧基-4-[2-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯酚(27) 根據(jù)實(shí)施例3b(ii)的方法，通過偶聯(lián)(15)和(26)合成該化合物，得到的粗剩余物送至閃蒸色譜(SiO2)(洗脫液-9∶1-MeOH∶CH2Cl2)純化，得到分析純的橙色固體(30.0％)，m/z(LC-MS，ESP)401.3[M+H]+，R/T＝3.66分鐘。
實(shí)施例3f2，6-二甲氧基-4-[1-(4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-苯酚(29)的合成
(i)4-[2-(4-溴-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-嗎啉(28) 經(jīng)10分鐘向冷卻的(0℃)、4-溴-1-H-咪唑(0.8g，4.0mmol)的無水DMF(5.0mmol)溶液中分批加入NaH(60％于礦物油中的分散體，0.176g，4.4mmol)。當(dāng)停止逸出氣體時(shí)加入4-(2-氯-嘧啶-4-基)-嗎啉(21)(0.79g，4.00mmol)，并在微波輻射的影響下加熱混合物(120℃，14分鐘，固定的保持時(shí)間，預(yù)攪拌10秒，高吸收設(shè)置)。將水(14ml)加至反應(yīng)混合物中，導(dǎo)致生成沉淀物。過濾除去沉淀物，水洗(10ml)并在干燥器中干燥，得到適當(dāng)純度的目標(biāo)化合物(1.17g，94.4％)，其無需進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)310[M+H]+，R/T＝3.79分鐘。
(ii)2，6-二甲氧基-4-[1-(4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-苯酚(29) 根據(jù)實(shí)施例3b(ii)的方法，通過偶聯(lián)(15)和(28)合成該化合物，得到的粗剩余物送至制備性HPLC進(jìn)行純化，得到希望的產(chǎn)物，m/z(LC-MS，ESP)384.4[M+H]+，R/T＝2.80分鐘。
實(shí)施例4N-亞甲基-N′-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-肼衍生物
(i)吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮(31) 將辛可部酸(30)(50g，300mmol)的醋酸酐(123.5g，1200mmol)懸浮液加熱至回流(140-150℃)，直至所有的固體物質(zhì)溶解而且混合物成為均相。然后冷卻混合物并真空濃縮。之后加入乙酰胺(50g，846mmol)，將混合物加熱至140℃并保持3小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。將冷卻形成的固體剩余物粉碎并與水(100ml)一起研磨，過濾并用更多的水洗滌，在干燥器中干燥得到適當(dāng)純度的目標(biāo)化合物(42.26g，95.1％)，其無需進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)149[M+H]+，R/T＝0.44分鐘。
(ii)3-氨基-異煙酸(32) 將NaOH(10％的水溶液，640ml)冷卻至7℃并滴加溴(15ml，286.82mmol)。然后向反應(yīng)混合物中加入吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮(41.711g，281.6mmol)，之后將其加熱至80℃并保持30分鐘。此后使反應(yīng)升溫至37℃并加入醋酸(70ml)將pH調(diào)節(jié)至5.5。過濾除去形成的懸浮物并用20ml冰甲醇洗滌，得到適當(dāng)純度的目標(biāo)化合物(26.58g，68.33％)，其無需進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)139[M+H]+，R/T＝0.72分鐘。
(iii)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇(33) 攪拌3-氨基-異煙酸(32)(26.24g，190.0mmol)和醋酸甲脒(39.56g，380mmol)的二甲基乙酰胺(100ml)的混合物并將其加熱至150℃。將反應(yīng)保持在該溫度下并攪拌12小時(shí)，之后使其冷卻至25℃，然后用碳酸氫鈉溶液(5％水溶液)堿化，直至pH達(dá)到7-8。過濾除去得到的淺棕色固體，水洗(20ml)并在干燥器中干燥，得到希望的化合物(24.50g，87.63％)，其無需進(jìn)一步純化，m/z(LC-MS，ESP)148[M+H]+，R/T＝1.09分鐘。
(iv)4-氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶(34) 將吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇(33)(1.47g，10mmol)在亞硫酰二氯(30ml)和二甲基甲酰胺(50μl，cat.)中的懸浮液加熱至回流(90℃)1小時(shí)。然后冷卻混合物并真空濃縮，之后用CH2Cl2(50ml)稀釋，形成懸浮液。過濾除去固體，用冷CH2Cl2(10ml)洗滌，得到足夠純的目標(biāo)化合物(1.65g，99.4％)，其無需進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)166[M+H]+，R/T＝2.82分鐘。
(v)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-肼(35) 向4-氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶(34)(1.65g，10mmol)的無水THF(10ml)懸浮液中加入肼(1M，在THF中，30ml，30mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，從而形成黃色沉淀物。過濾除去固體，用冷THF(10ml)洗滌并干燥，得到為單一產(chǎn)物的目標(biāo)化合物(1.56g，96.9％)，其無需進(jìn)一步純化，m/z(LC-MS，ESP)162[M+H]，R/T＝0.85分鐘。
(vi)N-亞甲基-N′-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-肼衍生物(36) 使用實(shí)施例1a(iv)的方法由35合成這些化合物。

實(shí)施例5N-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-N′-亞甲基-肼衍生物
(i)6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-醇(38) 將2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸(37)(5g，25.30mmol)和醋酸甲脒(5.2g，50.00mmol)溶解在2-甲氧基乙醇(80ml)中并將混合物加熱至回流16小時(shí)。冷卻混合物并真空濃縮，將其懸浮在少量水中。小心地加入碳酸氫鈉(5％水溶液)(產(chǎn)生氣體)直至pH達(dá)到7。過濾懸浮液并水洗濾餅，得到為棕色粉末的目標(biāo)化合物(4.50g，86.2％)，其無需進(jìn)一步純化，m/z(LC-MS，ESP)207[M+H]+，R/T＝3.16分鐘。
(ii)4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(39) 向6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-醇(1.65g，8.0mmol)和氧氯化磷(phosporousoxychloride)(1.52ml，16.4mmol)的1，2-二氯乙烷(16ml)懸浮液中滴加二異丙基胺(3.48ml，20mmol)。然后在惰性氣氛下將混合物加熱至80℃保持16小時(shí)。之后將反應(yīng)冷卻至室溫并真空濃縮至干，將其溶解在CH2Cl2(50ml)中并用碳酸氫鈉溶液(5％水溶液，2×25ml)洗滌。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮得到棕色剩余物，其經(jīng)閃蒸色譜(SiO2)純化，洗脫液為CH2Cl2∶EtOAc-2∶98以及之后的5∶95，得到為黃色固體的目標(biāo)化合物(1.6g，88.9％)，m/z(LC-MS，ESP)207[M+H]+，R/T＝3.51分鐘。
(iii)(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-肼(40) 向4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(0.20g，0.89mmol)的無水THF(0.5ml)懸浮液中加入肼(THF中的1M溶液，2.0ml，2.0mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時(shí)，期間形成沉淀物，過濾除去沉淀物并用冷THF洗滌，得到為粘稠白色固體的希望的產(chǎn)物(177mg，91％)，其足夠純而無需進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)221[M+H]+，R/T＝2.48分鐘。
(iv)N-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-N′-亞甲基-肼衍生物(41) 使用實(shí)施例1a(iv)的方法由40合成這些化合物。

實(shí)施例64-[(3-嗎啉-4-基-苯基)-亞肼基甲基]-苯酚衍生物
(i)4-(3-硝基-苯基)-嗎啉(43) 向3-硝基苯胺(42)(5.52g，40.00mmol)的無水二甲基乙酰胺(15ml)溶液中加入2-溴乙醚(7.52ml，60.00mmol)和N，N-二異丙基乙胺(13.94ml，80.0mmol)。然后將混合物加熱至120℃保持6小時(shí)。此后將反應(yīng)冷卻至室溫，觀察到混合物成為漿液形式。將漿液溶解在CH2Cl2(80ml)中并用0.2M HCI(3×30ml)洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到棕色的半-固體剩余物，其與Et2O一起研磨得到適當(dāng)純度的希望的產(chǎn)物(8.33g，79.7％)，其無需進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)209[M+H]+，R/T＝3.46分鐘。
(ii)3-嗎啉-4-基-苯胺(44) 向冷卻的(0℃)4-(3-硝基-苯基)-嗎啉(43)(4.16g，20mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入Pd/C(載荷10％，460mg)。在H2(1atm)中于室溫下攪拌混合物16小時(shí)。然后經(jīng)CeliteTM墊過濾混合物，使用MgSO4干燥濾出液，過濾并真空濃縮，得到為橙色固體的目標(biāo)化合物(3.39g，95.2％)，其為適當(dāng)濃度，無須進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)179[M+H]+，R/T＝1.69分鐘。
(iii)(3-嗎啉-4-基-苯基)-肼(45) 向冷卻的(-5℃)、3-嗎啉-4-基-苯胺(44)(0.18g，1.00mmol)在2M HCI(aq)中的溶液中滴加硝酸鈉(69mg，在1ml水中的1.00mmol)。在-5℃下將該紅色溶液攪拌10分鐘，之后加入氯化錫(II)二水合物(1.13g，5.0mmol)。劇烈攪拌混合物并使其經(jīng)1小時(shí)升溫至室溫。加入2M NaOH(aq)直至溶液為堿性(pH＝8)，然后用EtOAc(2×20ml)萃取。使用MgSO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并真空濃縮，得到希望的產(chǎn)物(0.15g，79.0％)(3-嗎啉-4-基-苯基)-肼。m/z(LC-MS，ESP)194.4[M+H]+，R/T＝1.00分鐘。
(iv)4-[(3-嗎啉-4-基-苯基)-亞肼基甲基]-苯酚衍生物(46) 使用實(shí)施例1a(iv)的方法由45合成這些化合物。

實(shí)施例75-[(4，6-二-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-亞肼基甲基]衍生物(47)
向(4，6-二-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼(4a)(0.02g，0.070mmol)與溶于無水DMA(0.5ml)的適當(dāng)?shù)姆枷闼?47)(0.012g，0.070mmol)的混合物中加入二異丙基乙胺(15μl，0.085mmol)，之后再加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鹽(0.03g，0.08mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時(shí)，然后將其送至制備性HPLC純化，得到希望的產(chǎn)物。

實(shí)施例82，6-二甲氧基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-苯酚(50)
(i)4-(5-溴-咪唑-1-基)-2-氯-嘧啶(48) 向2，4-二氯嘧啶(0.447g，3mmol)的無水DMF(4ml)溶液中加入碳酸鉀(0.415g，3mmol)。在惰性氣氛下冷卻反應(yīng)混合物(0℃)，之后以DMF(2ml)溶液的形式加入5-溴-1H-咪唑(0.441g，3mmol)。然后在該溫度下再攪拌該反應(yīng)3小時(shí)，之后加入水(3ml)。經(jīng)過濾從混合物中除去所得的白色沉淀物并水洗，之后干燥，得到為白色固體的適當(dāng)純度的目標(biāo)化合物(0.18g，23％)，其無需進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MSW，ESP)259.2，261.2(溴同位素)[M+H]+，R/T＝3.47分鐘。
(ii)4-[4-(5-溴-咪唑-1-基)-嘧啶-2-基]-嗎啉(49) 向冷卻的(0℃)、嗎啉(0.256g，2.94mmol)的無水DMF(5ml)溶液中加入NaH(0.117g，2.94mmol，在礦物油中的60％分散體)。在此溫度下攪拌混合物30分鐘，之后加入4-(4-溴-咪唑-1-基)-2-氯-嘧啶(0.64g，2.45mmol)。密封反應(yīng)器并在微波輻射(120℃，高吸收設(shè)置)的影響下加熱7分鐘?；旌衔锢鋮s后用水(7ml)稀釋，過濾除去所得的黃色沉淀物并用閃蒸色譜純化(SiO2)(4∶1-己烷∶EtOAc)，得到分析純的為白色固體的目標(biāo)化合物(0.76g，38.6％)，m/z(LC-MSW，ESP)310.2[M+H]+，R/T＝3.21分鐘。
(iii)2，6-二甲氧基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-苯酚(50) 向4-[4-(4-溴-咪唑-1-基)-嘧啶-2-基]-嗎啉(0.20g，0.65mmol)在無水二烷(6ml)和無水DMA(0.6m)中的溶液中加入磷酸三鉀(0.28g，1.3mmol)和2，6-二甲氧基-苯酚-硼酸(0.18g，0.91mmol)。經(jīng)聲波處理10分鐘使混合物脫氣，之后加入雙(三-丁基膦)合鈀(0.017g，0.033mmol)，再脫氣5分鐘。密封反應(yīng)器并在微波輻射(170℃，11min，低吸收設(shè)置)的影響下加熱反應(yīng)器。結(jié)束后，經(jīng)薄二氧化硅塞過濾該反應(yīng)，之后用10％甲醇/CH2Cl2洗滌。真空濃縮濾出液，粗剩余物經(jīng)閃蒸色譜純化(SiO2)(1∶1-EtOAc∶己烷)，得到分析純的為白色結(jié)晶固體的目標(biāo)化合物(0.24g，96％)，m/z(LC-MSW，ESP)384.4[M+H]+，R/T＝2.90分鐘。
實(shí)施例92，6-二甲氧基-4-[1-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-苯(53)的合成
(i)4-(4-溴-咪唑-1-基)-2-氯-嘧啶(51) 向2，4-二氯嘧啶(0.447g，3mmol)的無水DMF(4ml)溶液中加入碳酸鉀(0.415g，3mmol)。在惰性氣氛下冷卻反應(yīng)混合物(0℃)，之后以DMF(2ml)溶液的形式加入4-溴-1H-咪唑(0.441g，3mmol)。然后在該溫度下再攪拌該反應(yīng)3小時(shí)，之后加入水(3ml)。經(jīng)過濾從混合物中除去所得的白色沉淀物并水洗，之后干燥，得到為白色固體的適當(dāng)純度的目標(biāo)化合物(0.18g，23％)，其無需進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MSW，ESP)259.2，261.2(溴同位素)[M+H]+，R/T＝3.47分鐘。
(ii)4-[4-(4-溴-咪唑-1-基)-嘧啶-2-基]-嗎啉(52) 向冷卻的(0℃)、嗎啉(0.256g，2.94mmol)的無水DMF(5ml)溶液中加入NaH(0.117g，2.94mmol，在礦物油中的60％分散體)。在此溫度下攪拌混合物30分鐘，之后加入4-(4-溴-咪唑-1-基)-2-氯-嘧啶(0.64g，2.45mmol)。密封反應(yīng)器并在微波輻射的影響下加熱7分鐘(120℃，高吸收設(shè)置)?；旌衔锢鋮s后用水(7ml)稀釋，過濾除去所得的黃色沉淀物并用閃蒸色譜純化(SiO2)(4∶1-己烷∶EtOAc)，得到分析純的為白色固體的目標(biāo)化合物(0.76g，38.6％)，m/z(LC-MSW，ESP)310.3[M+H]+，R/T＝3.26分鐘。
(iii)2，6-二甲氧基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-苯酚(53) 向4-[4-(4-溴-咪唑-1-基)-嘧啶-2-基]-嗎啉(0.20g，0.65mmol)在無水二烷(6ml)和無水DMA(0.6m)中的溶液中加入磷酸三鉀(0.28g，1.3mmol)和2，6-二甲氧基-苯酚-硼酸(0.18g，0.91mmol)。經(jīng)聲波處理10分鐘使混合物脫氣，之后加入雙(三-丁基膦)合鈀(0.017g，0.033mmol)，再脫氣5分鐘。密封反應(yīng)器并在微波輻射(170℃，11min，低吸收設(shè)置)的影響下加熱反應(yīng)器。反應(yīng)完全后，經(jīng)薄二氧化硅塞過濾該反應(yīng)，之后用10％甲醇/CH2Cl2洗滌。真空濃縮濾出液，粗剩余物經(jīng)閃蒸色譜純化(SiO2)(1∶1-EtOAc∶己烷)，得到分析純的為白色結(jié)晶固體的目標(biāo)化合物(0.24g，96％)，m/z(LC-MSW，ESP)384.4[M+H]+，R/T＝2.72分鐘。
實(shí)施例102-[N′-亞乙基-肼基]-嘧啶-4-基胺衍生物(56)
(i)2-氯-嘧啶-4-基胺衍生物(54) 經(jīng)30分鐘向冷卻的(0℃)、2，4-二氯嘧啶(10g，67.6mmol)和碳酸鉀(9.3g，67.6mmol)的無水DMA(45ml)懸浮液中滴加適當(dāng)?shù)陌?1當(dāng)量，67.6mmol)。然后再將混合物保持在該溫度下3小時(shí)，隨后小心地將其傾倒在碎冰上。過濾除去所得的白色沉淀物并水洗，得到希望的產(chǎn)物。
54aNRR′＝嗎啉代m/z(LC-MSW1 ESP)200.4[M+H]+，R/T＝3.98分鐘。
(ii)2-肼基-嘧啶-4-基胺衍生物(55) 向適當(dāng)?shù)?-氯-嘧啶-4-基胺衍生物(1當(dāng)量，46.1mmol)的乙醇(45ml)溶液中加入肼水合物(7.2ml，231mmol)。在惰性氣氛下將混合物加熱至90℃保持4小時(shí)。之后將反應(yīng)冷卻至0℃并過濾收集所得的沉淀物。用冷水洗滌收集的產(chǎn)物并從最小量的熱乙醇中重結(jié)晶，得到適當(dāng)純度的希望的產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
55aNRR′＝嗎啉代m/z(LC-MSW，ESP)195.4[M+H]+，R/T＝0.37分鐘。
(iii)2-[N′-亞芳基(arylylidene)-肼基]-嘧啶-4-基胺衍生物(56) 向適當(dāng)?shù)?-肼基-嘧啶-4-基胺衍生物(1當(dāng)量，0.26mmol)的乙醇溶液中加入對(duì)甲苯磺酸(0.05當(dāng)量，0.013mmol)和適當(dāng)?shù)娜?1.2當(dāng)量，0.30mmol)。密封反應(yīng)器并在微波輻射的影響下加熱反應(yīng)器(10min，170℃，高吸收設(shè)置)。冷卻反應(yīng)并過濾。用冷乙醇洗滌濾出物，得到白色固體，其為希望的產(chǎn)物。

實(shí)施例114-(4-芳基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(59)
(i)4-(4-溴-噻唑-2-基)-2-氯-嘧啶(57) 向冷卻的(-78℃)、2，4-二溴噻唑(1.22g，5.0mmol)的無水乙醚(15ml)溶液中滴加正丁基鋰(2.2ml，2.5M的己烷溶液，5.5mmol)。攪拌下在此溫度下保持1小時(shí)，之后緩慢加入2-氯嘧啶(0.85g，7.5mmol)的無水乙醚(15ml)溶液，使所得溶液緩慢升溫至室溫。然后在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，之后用THF(1.25ml)中的水(0.113ml，5.0mmol)淬滅反應(yīng)并用溶于THF(6.25ml)中的DDQ(1.25g，5.4mmol)處理。然后在25℃下攪拌混合物15分鐘，冷卻至0℃，用己烷(4.16ml)然后用冷的2M NaOH(6.25ml，12.5mmol)處理。除去有機(jī)萃取物，剩余的含水部分再用CH2Cl2(3×20ml)萃取。合并有機(jī)萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到粘稠的棕色剩余物，其經(jīng)閃蒸色譜純化(SiO2)(1∶1-CH2Cl2∶己烷-7∶3-CH2Cl2∶己烷)得到白色固體(1.38g，47.1％)，對(duì)應(yīng)于分析純形式的目標(biāo)化合物，m/z(LC-MSW，ESP)278.0[M+H]+，R/T＝3.90分鐘。
(ii)2-氯-4-(4-芳基-噻唑-2-基)-嘧啶衍生物(58) 向4-(4-溴-噻唑-2-基)-2-氯-嘧啶(0.2g，1當(dāng)量)的無水二烷(8ml)溶液中加入適當(dāng)?shù)呐鹚峄蝓?3.2當(dāng)量)和磷酸三鉀(4當(dāng)量)。經(jīng)聲波處理10分鐘使混合物脫氣，之后加入雙(三丁基膦)合鈀(0.05當(dāng)量)。再經(jīng)聲波處理10分鐘使所得溶液脫氣。然后密封反應(yīng)器并在微波輻射(130℃，1小時(shí)，中等吸收設(shè)置)的影響下加熱反應(yīng)器。冷卻后，真空濃縮反應(yīng)混合物得到粘稠的油，其再經(jīng)閃蒸色譜純化(SiO2)(7∶3-CH2Cl2∶己烷-99∶1-CH2Cl2∶MeOH)，得到分析純形式的希望的化合物。
(iii)4-(4-芳基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(59) 向適當(dāng)?shù)穆却奏ぱ苌?1當(dāng)量，0.14mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入碳酸鉀(2.1當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)陌?1.1當(dāng)量)。密封反應(yīng)器并在微波輻射(90℃，10分鐘，高吸收設(shè)置)的影響下加熱反應(yīng)器。然后經(jīng)二氧化硅墊過濾粗反應(yīng)物，之后用制備性HPLC純化，得到希望的產(chǎn)物。

實(shí)施例124-(5-芳基-呋喃-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(62)
(i)4-(5-溴-呋喃-2-基)-2-氯-嘧啶(60) 向冷卻的(-78℃)2，5-二溴呋喃(3.06g，8.88mmol)的無水乙醚(50ml)溶液中加入正丁基鋰(3.9ml，2.5M的己烷溶液，9.77mmol)。在此溫度下攪拌混合物90分鐘，之后加入2-氯嘧啶。再攪拌混合物30分鐘，之后將其升溫至室溫并再攪拌2小時(shí)。然后向溶液中加入DDQ(2g，8.88mmol)，攪拌30分鐘，之后真空濃縮得到粘稠的棕色漿液(syrup)。將該漿液溶解在EtOAc中并用飽和碳酸鈉溶液洗滌。除去有機(jī)萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到粗剩余物，其經(jīng)閃蒸色譜純化(SiO2)(100％己烷-7∶2-己烷∶EtOAc)，得到純的目標(biāo)化合物(3.06g，40.20％)，m/z(LC-MSW，ESP)346[M+H]+，R/T＝4.41分鐘。
(ii)4-(5-溴-呋喃-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(61) 向4-(5-溴-呋喃-2-基)-2-氯-嘧啶(1.23g，4.74mmol)的乙醇(60ml)溶液中加入適當(dāng)?shù)陌?2.5當(dāng)量)。將混合物加熱至70℃保持10小時(shí)，之后冷卻并真空濃縮，得到漿液。將剩余物溶解在EtOAc(100ml)中并水洗(100ml)。分離有機(jī)萃取物，干燥(MgSO4)，之后過濾并真空濃縮，得到適當(dāng)純度的希望的產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
61aNRR′＝嗎啉代m/z(LC-MSW，ESP)310[M+H]+，R/T＝3.33分鐘。
(iii)4-(5-芳基-呋喃-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(62) 向適當(dāng)?shù)?-(5-溴-呋喃-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(1當(dāng)量，0.081mmol)在用10％DMF(總計(jì)1.5ml)改性的無水二烷中所形成的溶液中加入磷酸三鉀(2當(dāng)量)。經(jīng)聲波處理10分鐘使溶液脫氣，之后加入雙(三-丁基膦)合鈀(0.06當(dāng)量)并用聲波再脫氣5分鐘。然后密封反應(yīng)器并在微波輻射(26分鐘，170℃，中等吸收設(shè)置)的影響下加熱反應(yīng)器。冷卻混合物，經(jīng)二氧化硅塞過濾，真空濃縮并經(jīng)制備性HPLC純化，得到希望的產(chǎn)物。

實(shí)施例134-(5-芳基-呋喃-2-基)-2，6-二嗎啉代-嘧啶衍生物(66)
(i)2，4-二氯-6-呋喃-2-基-嘧啶(63) 向2，4，6-三氯嘧啶(0.5g，2.73mmol)、2-呋喃硼酸(0.152g，1.36mmol)、碳酸鉀(0.377g，1.36mmol)的甲苯(2.5ml)溶液中加入四(三苯基膦)合鈀(0.08g，0.068mmol)。密封反應(yīng)器并在微波輻射(130℃，600秒，低吸收設(shè)置)的影響下加熱反應(yīng)器。真空濃縮粗反應(yīng)物得到橙色油，其經(jīng)閃蒸色譜純化(SiO2)(19∶1-己烷∶EtOAc)得到適當(dāng)純度的目標(biāo)化合物(342mg，58％)，其無需進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MSW，ESP)215.1[M+H]+，R/T＝4.68分鐘。
(ii)4-(5-溴-呋喃-2-基)-2，6-二氯-嘧啶(64) 向攪拌條件下的2，4-二氯-6-呋喃-2-基-嘧啶(1.44g，6.71mmol)的DMF(20ml)溶液中逐份加入N-溴琥珀酰亞胺(1.31g，7.38mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2.5小時(shí)，之后用EtOAc(50ml)稀釋并水洗(2×50ml)。干燥有機(jī)萃取物(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到橙色、半-結(jié)晶態(tài)的漿液。用醚洗滌粗剩余物并過濾得到為白色結(jié)晶固體的希望的產(chǎn)物(1.29g，99％)，其為適當(dāng)純度，無需進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MSW，ESP)294[M+H]+，R/T＝5.09分鐘。
(iii)4-(5-溴-呋喃-2-基)-2，6-二嗎啉代-嘧啶(65) 向4-(5-溴-呋喃-2-基)-2，6-二氯-嘧啶(1.93g，6.51mmol)的DMA(35ml)溶液中加入嗎啉(2.83g，32.54mmol)和N，N-二異丙基乙胺(4.21g，32.54mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至70℃保持7小時(shí)，隨后冷卻并用EtOAc(100ml)稀釋，之后水洗(2×50ml)，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到深色的油。粗剩余物經(jīng)閃蒸色譜純化(SiO2)(1∶3-EtOAc∶己烷)得到為白色結(jié)晶固體的目標(biāo)化合物(0.95g，37％)。m/z(LC-MSW，ESP)396[M+H]+，R/T＝4.38分鐘。
(iv)4-(5-芳基-呋喃-2-基)-2，6-二嗎啉代-嘧啶衍生物(66) 向4-(5-溴-呋喃-2-基)-2，6-二嗎啉代-嘧啶(0.03g，0.076mmol)的二烷(2ml)溶液中加入2滴水、適當(dāng)?shù)呐鹚?1.2當(dāng)量)、磷酸三鉀(1.2當(dāng)量)和雙(三叔丁基膦)合鈀(0.05當(dāng)量)。密封反應(yīng)器并在微波輻射(150℃，600秒，中等吸收設(shè)置)的影響下加熱反應(yīng)器。然后用EtOAc(5ml)稀釋反應(yīng)物，用水(2ml)、然后用鹽水(2ml)洗滌，除去有機(jī)萃取物，經(jīng)二氧化硅塞過濾，真空濃縮并經(jīng)制備性HPLC純化，得到希望的化合物。


實(shí)施例144-(4-芳基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(69)
(i)4-(4-溴-噻吩-2-基)-2-氯-嘧啶(67) 向冷卻的(～78℃)2，4-二溴噻吩(1g，4.13mmol)的乙醚(30ml)溶液中加入正丁基鋰(己烷中的2.5M溶液，4.55mmol，1.82ml)。將溶液在此溫度下保持1小時(shí)，之后一次性加入2-氯嘧啶(0.47g，4.13mmol)。將混合物在-78℃下再保持1.5小時(shí)，之后使其升溫至室溫。加入DDQ(0.94g，4.13mmol)，之后加入醋酸乙酯(20ml)。再攪拌該反應(yīng)30分鐘，之后真空濃縮。經(jīng)閃蒸色譜(SiO2)(7∶3-己烷∶EtOAc)純化粗剩余物，得到為淺黃色固體的希望的產(chǎn)物，其對(duì)應(yīng)于目標(biāo)化合物，m/z(LC-MSW，ESP)275[M+H]+，R/T＝4.72分鐘。
(ii)4-(4-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(68) 在室溫下攪拌4-(4-溴-噻吩-2-基)-2-氯-嘧啶(1當(dāng)量，1.20mmol)的乙醇(30ml)溶液，并向該溶液中加入適當(dāng)?shù)陌?5當(dāng)量)。將混合物加熱至70℃保持16小時(shí)。冷卻后真空濃縮反應(yīng)物得到漿液，將其溶解在EtOAc(150ml)中并用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌。分離有機(jī)萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到適當(dāng)純度的希望的產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
68aNRR′＝嗎啉代m/z(LC-MSW，ESP)326[M+H]+，R/T＝4.93分鐘。
(iii)4-(4-芳基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(69) 向適當(dāng)?shù)?-(4-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(1當(dāng)量，0.08mmol)在1∶1-甲苯∶乙醇(5ml)中形成的溶液中加入四(三苯基膦)合鈀(0.05當(dāng)量)、碳酸鈉(2當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)呐鹚?1當(dāng)量)。在微波輻射(140℃，30分鐘，中等吸收設(shè)置)的影響下加熱反應(yīng)混合物，冷卻，經(jīng)薄二氧化硅塞過濾，真空濃縮并用制備性HPLC純化，得到希望的化合物。

實(shí)施例152-{N-甲基-N′-[1-芳基-亞甲基]-肼基}-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基胺衍生物(75)的合成
(i)1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(71) 將溶于水(80ml)中的2-氨基煙酸(10g，72.5mmol)、氯化銨(39g，725mmol)和氰酸鉀(30g，362mmol)漿液加熱至80℃，在攪拌條件下在此溫度下保持30分鐘，之后加熱至200℃。在此升高的溫度下攪拌混合物2小時(shí)，然后放置冷卻。之后加入水(200ml)并過濾所得的混合物。用熱水(2×100ml)洗滌固體，得到黃色固體，其對(duì)應(yīng)于適當(dāng)純度的目標(biāo)化合物(11.79g，99％)，其無需進(jìn)一步純化即可使用，m/z(LC-MSW，ESP)164[M+H]+，R/T＝2.11分鐘。
(ii)2，4-二氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶(72) 在惰性氣氛下，向1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(5.0g，30.65mmol)的甲苯(50ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(19.81g，153.2mmol)。然后向混合物中滴加氧氯化磷(23.50g，153.2mmol)，之后將反應(yīng)加熱至100℃保持3小時(shí)。隨后真空濃縮混合物并用CH2Cl2(200ml)稀釋，之后再將其小心地傾注到冰水(300ml)中。經(jīng)薄CeliteTM墊過濾兩相混合物，中和并分離。水相用CH2Cl2(2×100ml)進(jìn)一步萃取，對(duì)合并起來的有機(jī)萃取物進(jìn)行干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到粘稠的漿液，其以粗產(chǎn)物形式用于下一步驟中。
(iii)2-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基胺衍生物(73) 在惰性氣氛下用無水THF(50ml)稀釋粗2，4-二氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶(6.66g，33.47mol)。向該物質(zhì)中緩慢加入適當(dāng)?shù)陌?0.8當(dāng)量)并在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)物，加入飽和碳酸氫鈉溶液。然后過濾固體并用更多的飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌，得到適當(dāng)純度的希望的化合物，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
73aNRR′＝嗎啉代m/z(LC-MSW，ESP)251[M+H]+，R/T＝2.75分鐘。
(iv)2-(N-甲基-肼基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基胺衍生物(74) 向裝有異丙醇(10ml)的燒瓶中加入適當(dāng)?shù)?-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基胺衍生物(1當(dāng)量，0.4mmol)和甲基肼(2當(dāng)量，0.8mmol)。連接回流冷凝器并將混合物加熱至50℃保持16小時(shí)。然后冷卻混合物(0℃)，過濾除去所得的沉淀物，得到適當(dāng)純度的希望的產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
73aNRR′＝嗎啉代om/z(LC-MSW，ESP)261[M+H]+，R/T＝2.31分鐘。
(v)2-{N-甲基-N′-[1-芳基-亞甲基]-肼基}-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基胺衍生物(75) 向適當(dāng)?shù)?-(N-甲基-肼基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基胺衍生物(1當(dāng)量，0.20mmol)的異丙醇(5ml)溶液中加入適當(dāng)?shù)娜?2當(dāng)量)。然后加入醋酸直至pH達(dá)4。將反應(yīng)加熱至80℃保持1小時(shí)，之后冷卻并收集所得的沉淀物。用冷異丙醇洗滌固體，其表明為希望的產(chǎn)物。

實(shí)施例16生物試驗(yàn) 為了進(jìn)行mTOR酶活性試驗(yàn)，經(jīng)免疫沉積從HeLa細(xì)胞胞漿中分離mTOR蛋白，使用重組細(xì)胞PHAS-1作為底物基本按照之前的描述確定活性(參考文獻(xiàn)21)。
所有測試化合物均顯示出小于15μM的IC50值。下列化合物顯示出小于1.5μM的IC50值5a，5b，5I，5n，5r，5t，12a，12b，12h，171-17c，27，29，36a-36c，41a，47a，50，53，59a，59d-59f，59i，59j，62a，66a-66h，69a，75a，75b。
參考文獻(xiàn)
下列文獻(xiàn)引入本文作為參考。
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權(quán)利要求
1.式I化合物
A-B-C(I)
及其異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、化學(xué)保護(hù)形式和前體藥物，其中
B選自
其中RN為H或Me；
或者B為含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雜原子的二價(jià)C5雜環(huán)殘基；
A為
RA3和RA5獨(dú)立選自鹵素、OR0和RAC，其中，R0為H或Me，RAC為H或C1-4烷基；
XA選自N和CRA4，其中RA4選自H、OR0、CH2OH、CO2H、NHSO2Me和NHCOMe；
RA2和RA6獨(dú)立地選自H、鹵素和OR0；
或者RA3和RA4與其相連的碳原子一起，或RA2和RA3與其相連的碳原子一起可以形成含有至少一個(gè)氮環(huán)原子的C5-6雜環(huán)或者雜芳環(huán)；
其中如果X不為N，則1、2或3個(gè)RA2-RA6不為H；
C為
其中X選自N和CH，Y選自N和CH，Z選自N和CRC6；
RC3選自H、鹵素和任選取代的含N的C5-7雜環(huán)基團(tuán)；
RC5為選自下列基團(tuán)
所述基團(tuán)可以被一個(gè)或者兩個(gè)C1-4烷基或者羧基選擇；
RC6為H；
或者，當(dāng)X和Y為N時(shí)，RC5和RC6(當(dāng)Z為CRC6)可以與其相連的碳原子一起形成選自下組的稠合C6芳環(huán)
條件是當(dāng)X和Y為N，Z為N或CH，RC3和RC5均為嗎啉代時(shí)，B不為
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A為
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中RAC為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中RA2和RA6選自H和OR0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中RA4為OR0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中B選自
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)RN為H時(shí)，B不為
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中X、Y和Z中的至少兩個(gè)為N。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中全部X、Y和Z均為N。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中RC3選自嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吡咯烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中式RC5為嗎啉代。
12.一種藥物組合物，其包括式I化合物
A-B-C(I)
和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑，其中
B選自基團(tuán)
其中，RN為H或Me；
或者B為含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雜原子的二價(jià)C5雜環(huán)殘基；
A為
RA3和RA5獨(dú)立選自鹵素、OR0和RAC，其中R0為H或Me，RAC為H或C1-4烷基；
XA選自N和CRA4，其中RA4選自H、OR0、CH2OH、CO2H、NHSO2Me和NHCOMe；
RA2和RA6獨(dú)立地選自H、鹵素和OR0；
或者RA3和RA4與其相連的碳原子一起，或RA2和RA3與其相連的碳原子一起可以形成含有至少一個(gè)氮環(huán)原子的C5-6雜環(huán)或者雜芳環(huán)；
其中如果X不為N，則1、2或3個(gè)RA2-RA6不為H；
C為
其中X選自N和CH，Y選自N和CH，Z選自N和CRC6；
RC3選自H、鹵素和任選取代的含N的C5-7雜環(huán)基團(tuán)；
RC5為選自下列的基團(tuán)
所述基團(tuán)可以被一個(gè)或者兩個(gè)C1-4烷基或者羧基選擇；
RC6為H；
或者，當(dāng)X和Y為N時(shí)，RC5和RC6(當(dāng)Z為CRC6)與其相連的碳原子一起可以形成選自下組的稠合C6芳環(huán)
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中A為
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的組合物，其中RAC為甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)的組合物，其中RA2和RA6選自H和OR0。
16.根據(jù)權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)的組合物，其中RA4為OR0。
17.根據(jù)權(quán)利要求12-16中任一項(xiàng)的組合物，其中B選自
18.根據(jù)權(quán)利要求12-17中任一項(xiàng)的組合物，其中當(dāng)RN為H時(shí)，B不為
19.根據(jù)權(quán)利要求12-18中任一項(xiàng)的組合物，其中X、Y和Z中的至少兩個(gè)為N。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中全部X、Y和Z均為N。
21.根據(jù)權(quán)利要求12-20中任一項(xiàng)的組合物，其中RC3選自嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吡咯烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求12-21中任一項(xiàng)的組合物，其中式RC5為嗎啉代。
23.如權(quán)利要求12-22中任一項(xiàng)所定義的化合物或其藥物可接受的鹽，其用在治療人體或動(dòng)物體的方法中。
24.如權(quán)利要求12-22中任一項(xiàng)所定義的化合物或其藥物可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療通過抑制mTOR可以得到改善的疾病。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中通過抑制mTOR可以得到改善的疾病選自癌癥、免疫-抑制、免疫耐受、自身免疫疾病、炎癥、骨損失、腸紊亂、肝纖維化、肝壞死、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、再狹窄、心臟同種移植血管病變、牛皮癬、β-地中海貧血和眼部病癥。
26.如權(quán)利要求12-22中任一項(xiàng)所定義的化合物或其藥物可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用作癌癥治療中的輔助劑或者用于增強(qiáng)離子輻射或化療試劑對(duì)癌細(xì)胞的治療作用。
全文摘要
式I化合物A-B-C(I)及其異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、化學(xué)保護(hù)形式和前體藥物，其中B選自式(i)，其中RN為H或Me；或者B為含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雜原子的二價(jià)C5雜環(huán)殘基；A為式(ii)，RA3和RA5獨(dú)立選自鹵素、OR0和RAC，其中，R0為H或Me，RAC為H或C1-4烷基；XA選自N和CRA4，其中RA4選自H、OR0、CH2OH、CO2H、NHSO2Me和NHCOMe；RA2和RA6獨(dú)立地選自H、鹵素和OR0；或者RA3和RA4與其相連的碳原子一起，或RA2和RA3與其相連的碳原子一起可以形成含有至少一個(gè)氮環(huán)原子的C5-6雜環(huán)或者雜芳環(huán)；其中如果X不為N，則1、2或3個(gè)RA2-RA6不為H；C為式(iii)，其中X選自N和CH，Y選自N和CH，Z選自N和CRC6；RC3選自H、鹵素和任選取代的含N的C5-7雜環(huán)基團(tuán)；RC5為選自式(iv)的基團(tuán)，該基團(tuán)可以被一個(gè)或者兩個(gè)C1-4烷基或者羧基選擇；RC6為H；或者，當(dāng)X和Y為N時(shí)，RC5和RC6(當(dāng)Z為CRC6)可以與其相連的碳原子一起形成稠合的、選自式(v)的C6芳環(huán)。
文檔編號(hào)C07D403/04GK101128440SQ200680006125
公開日2008年2月20日 申請(qǐng)日期2006年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月25日
發(fā)明者M·G·胡默索恩, S·戈梅茨, K·A·梅尼爾, X·-L·F·科克羅夫特, G·C·M·史密思 申請(qǐng)人:庫多斯藥物有限公司