抗篡改的藥物制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及對(duì)篡改（tampering)、濫用和/或酒精劑量?jī)A卸（dumping)具有抗性的 藥物劑型領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 藥品往往是濫用的對(duì)象。例如，與以相同劑量的口服給藥相比，阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑 的特定劑量以胃腸外給藥時(shí)可更有效。一些制劑可能被篡改以提供其中所含的阿片樣物質(zhì) 激動(dòng)劑供用于非法使用。供口服使用的阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑制劑往往被藥物濫用者壓碎或者 用溶劑（例如乙醇）提取以提供其中所含的阿片樣物質(zhì)供非處方的非法使用（例如，經(jīng)鼻 或胃腸外施用）。
[0003] 濫用者尋求控釋口服劑型，因?yàn)閯┬偷膲核榭舍尫乓欢康谋緫?yīng)延遲釋放（例 如，12至24小時(shí)）的活性劑，使得活性劑即刻可利用。壓碎后的即刻利用性也可由于意外 服用過(guò)量的可能性使得控釋劑型更危險(xiǎn)。
[0004] 此前已在本領(lǐng)域中嘗試控制與阿片樣物質(zhì)止痛劑有關(guān)的濫用可能性。例如，噴 他佐辛與納洛酮的組合已被用于在美國(guó)可購(gòu)得的片劑中，所述片劑為Talwin? Nx商購(gòu)于 Sanofi-Winthrop。Tahvin? Nx包含相當(dāng)于50mg喊的鹽酸噴他佐辛和相當(dāng)于0. 5mg喊的 鹽酸納洛酮。Tafedtvi)〕\x被指明用于中度至重度疼痛的緩解。存在于此組合中的納洛酮 的量在口服給藥時(shí)具有低活性，并且最低程度地干擾噴他佐辛的藥理作用。然而，以胃腸外 給予此量的納洛酮對(duì)麻醉性止痛劑具有明顯的拮抗作用。因此，當(dāng)劑型是溶解型和注射型 時(shí)，包含納洛酮是意圖控制口服噴他佐辛發(fā)生的濫用情況。所以，該劑量比之前的口服噴 他佐辛制劑具有更小的胃腸外濫用的可能性。自1978年起，在德國(guó)便已使用包含替利定 (50mg)和納洛酮（4mg)的固定組合療法用于重度疼痛的治療（Va丨oron? N，Goedecke)。這 些藥物的組合的基本原理在于通過(guò)在嗎啡受體處的納洛酮誘導(dǎo)的拮抗作用來(lái)有效緩解疼 痛和預(yù)防替利定成癮。在1991年，新西蘭使用丁丙諾啡與納洛酮的固定組合（Tcmgesic? Nx，Reckitt&Colman)用于疼痛的治療。
[0005] 共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)20090081290涉及防止企圖碾碎以釋放其中包 含的藥物用于不正當(dāng)用途的阿片樣物質(zhì)制劑。
[0006] 共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)20030068375涉及阿片樣物質(zhì)制劑，其在某些實(shí) 施方案中包含有效量的膠凝劑，從而向當(dāng)劑型被壓碎并與約〇. 5ml至約10ml水性液體混合 時(shí)，形成的溶解型混合物賦予不適于胃腸外和鼻施用的施用粘度。
[0007] 本領(lǐng)域中需要一種包含易被濫用的藥物的控釋劑型，其對(duì)篡改后提供藥物的即刻 釋放具有抗性。關(guān)于阿片樣物質(zhì)止痛劑，需要并非僅僅依賴在制劑中納入拮抗劑來(lái)阻止濫 用的抗篡改制劑。
[0008] 出于所有目的，本文所述的所有參考文獻(xiàn)都以引用的方式整體并入本文。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是提供一種包含易被濫用的藥物（例如阿片 樣物質(zhì)止痛劑）的固體口服劑型，所述劑型是抗篡改的。
[0010] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是提供一種包含易被濫用的藥物（例如阿片 樣物質(zhì)止痛劑）的固體口服劑型，所述劑型比其他劑型更不容易口服濫用。
[0011] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是提供一種包含易被濫用的藥物（例如阿片 樣物質(zhì)止痛劑）的固體口服劑型，所述劑型比其他劑型更不容易胃腸外濫用。
[0012] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是提供一種包含易被濫用的藥物（例如阿片 樣物質(zhì)止痛劑）的固體口服劑型，所述劑型比其他劑型更不容易鼻內(nèi)濫用。
[0013] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案的另外目的是提供一種包含易被濫用的藥物（例如阿片 樣物質(zhì)止痛劑）的固體口服劑型，所述劑型比其他劑型更不容易轉(zhuǎn)移。
[0014] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案的另外目的是提供一種使用包含阿片樣物質(zhì)止痛劑的固 體口服劑型治療人類患者疼痛的方法，同時(shí)所述方法減小了劑型的濫用可能性。
[0015] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案的另外的目的是提供一種包含易被濫用的藥物（例如阿 片樣物質(zhì)止痛劑）的固體口服劑型，所述劑型在酒精存在下對(duì)劑量?jī)A卸具有抗性。
[0016] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案的另一個(gè)目的是提供一種制造如本文所公開(kāi)的易被濫用 的藥物（例如阿片樣物質(zhì)止痛劑）的口服劑型的方法。
[0017] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案的另一個(gè)目的是提供一種藥劑（例如阿片樣物質(zhì)止痛劑） 在制造如本文所公開(kāi)的用于治療疾病狀態(tài)（例如疼痛、腹瀉或便秘）的抗篡改劑型中的用 途。
[0018] 在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備本文所公開(kāi)的固體口服劑型，例如片劑 或膠囊形式的方法。
[0019] 在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療疾病或病癥（例如疼痛、腹瀉或便秘） 的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本文所公開(kāi)的口服劑型。
[0020] 上述目的中的一個(gè)或多個(gè)，以及其他目的可以通過(guò)本發(fā)明實(shí)現(xiàn)，在某些實(shí)施方案 中本發(fā)明涉及包含多個(gè)粒子的固體口服劑型，每個(gè)粒子包含：包含易被濫用的活性劑和內(nèi) 部助粘劑的核心，其中所述核心分散在包含控釋材料的基質(zhì)中。在其他實(shí)施方案中，所述 固體口服劑型包含多個(gè)粒子，每個(gè)粒子包含（i)包含易被濫用的活性劑和內(nèi)部助粘劑的核 心，以及（ii)在核心上分層的包含控釋材料的控釋包衣。在每個(gè)實(shí)施方案中，所述內(nèi)部助 粘劑促進(jìn)活性劑與控釋材料的粘附。
[0021] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含多個(gè)粒子的固體口服劑型，每個(gè)粒子包含：包 含易被濫用的活性劑、溶出增強(qiáng)劑和內(nèi)部助粘劑的核心，其中所述核心分散在包含控釋材 料的基質(zhì)中。在其他實(shí)施方案中，所述固體口服劑型包含多個(gè)粒子，每個(gè)粒子包含（i)包含 易被濫用的活性劑、溶出增強(qiáng)劑和內(nèi)部助粘劑的核心，以及（ii)在核心上分層的包含控釋 材料的控釋包衣。
[0022] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包含多個(gè)粒子的固體口服劑型，每個(gè)粒子包 含：包含易被濫用的活性劑和內(nèi)部助粘劑的核心，其中核心分散在包含控釋材料和成孔劑 的基質(zhì)中。在其他實(shí)施方案中，所述固體口服劑型包含多個(gè)粒子，每個(gè)粒子包含（i)包含易 被濫用的活性劑、內(nèi)部助粘劑和溶出增強(qiáng)劑的核心，以及（ii)在核心上分層的包含控釋材 料和成孔劑的控釋包衣。
[0023] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包含多個(gè)粒子的固體口服劑型，每個(gè)粒子包 含：包含易被濫用的活性劑的核心、溶出增強(qiáng)劑和內(nèi)部助粘劑，其中所述核心分散在包含 控釋材料和耐酒精材料的基質(zhì)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，可首先將所述核心分散在控釋材料 (和任選的成孔劑）中，然后將所得分散體進(jìn)一步分散在耐酒精材料中，或反之亦然。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，所述核心可同時(shí)與控釋材料和耐酒精材料分散。在其他實(shí)施方案中，所述 固體口服劑型包含多個(gè)粒子，每個(gè)粒子包含（i)包含易被濫用的活性劑、內(nèi)部助粘劑和溶 出增強(qiáng)劑的核心，（ii)在核心上分層的包含控釋材料和成孔劑的控釋包衣，以及（iii)在 控釋包衣之上分層的包含耐酒精材料的耐酒精包衣。
[0024] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含多個(gè)粒子的固體口服劑型，每個(gè)粒子包含：包 含易被濫用的活性劑、溶出增強(qiáng)劑和內(nèi)部助粘劑的核心，其中所述核心被分散在包含控釋 材料、耐酒精材料和外部助粘劑的基質(zhì)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，可首先將所述核心分散在控 釋材料（和任選的成孔劑）中，然后將所得分散體進(jìn)一步分散在耐酒精材料和外部助粘劑 中（或反之亦然）。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述核心可以同時(shí)用控釋材料和耐酒精材料（和 任選的外部助粘劑）分散。在其他的實(shí)施方案中，所述固體口服劑型包括多個(gè)粒子，每個(gè)粒 子包含（I)包含易被濫用的活性劑、內(nèi)部助粘劑和溶出增強(qiáng)劑的核心，（ii)在核心上分層 的包含控釋材料和成孔劑的控釋包衣，以及（iii)在控釋包衣之上分層的包含耐酒精材料 和外部助粘劑的耐酒精包衣。
[0025] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包含多個(gè)粒子的固體口服劑型，每個(gè)粒子包 含：包含阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑和卡波姆的核心，其中所述核心分散在包含中性丙烯酸聚合物、 成孔劑、烷基纖維素及卡波姆的基質(zhì)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，可首先將所述核心分散在中性 丙烯酸聚合物（和任選的成孔劑）中，然后將所得分散體進(jìn)一步分散在烷基纖維素（和任 選的卡波姆）中，或反之亦然。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述核心可以同時(shí)用中性丙烯酸聚合 物和烷基纖維素分散。在其他實(shí)施方案中，所述固體口服劑型包含多個(gè)粒子，每個(gè)粒子包含 (i) 包含阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑和卡波姆的核心，（ii)包含中性丙烯酸聚合物和成孔劑的控釋 包衣；以及（iii)包含烷基纖維素和卡波姆的耐酒精包衣。
[0026] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備固體口服劑型的方法，所述方法包 括通過(guò)以下步驟制備多個(gè)粒子：（i)將阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑和卡波姆制粒，形成核心顆粒； (ii) 將核心顆粒與中性丙烯酸聚合物和成孔劑（例如乳糖）混合、制?；虬拢垣@得控釋 粒子（例如顆粒）；（iii)將控釋粒子與甲基纖維素和卡波姆混合、制?；虬拢垣@得耐酒 精的控釋粒子（例如顆粒）；以及（iv)將耐酒精的控釋粒子壓制成片劑，或者將粒子填裝 在膠囊中。
[0027] 在某些實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的固體口服劑型提供一種其中包含可控釋放的活 性劑，使得該劑型適合于以每天一次（Q. D.)或每天兩次（B. I. D.)為基礎(chǔ)的給藥。
[0028] 在描述本發(fā)明中，以下術(shù)語(yǔ)按以下所示使用。除非上下文另外明確指出，否則如在 本文中使用，單數(shù)形式"一（a)" "一（an)"和"所述（the)"包括復(fù)數(shù)形式。因此，例如，"一 易被濫用的藥物"包括單一的活性劑以及兩種或更多種不同活性劑的混合物，并且一"膠凝 劑"包括單一的膠凝劑以及兩種或更多種不同膠凝劑的混合物，等等。
[0029] 如本文中使用，術(shù)語(yǔ)"活性劑"、"活性成分"、"藥物劑"和"藥物"是指意圖產(chǎn)生治 療、預(yù)防或其他預(yù)期效果的任何材料，無(wú)論該目的是否得到政府機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。關(guān)于具體試劑 的這些術(shù)語(yǔ)包括產(chǎn)生預(yù)期效果的所有藥學(xué)上的活性劑、所有其藥學(xué)上可接受的鹽以及其所 有復(fù)合物、立體異構(gòu)體、晶體形式、無(wú)定形形式、共晶體、醚、酯、水合物和溶劑化物及其混合 物。
[0030] 如本文中使用，術(shù)語(yǔ)"治療有效的"是指產(chǎn)生希望的治療結(jié)果所需要的藥物的量或 給藥的速率。
[0031] 如本文中使用，術(shù)語(yǔ)"預(yù)防有效的"是指為了產(chǎn)生希望的預(yù)防結(jié)果所需要的藥物的 量或給藥的速率。
[0032] 如本文中使用，術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體"是僅在其原子的空間取向上有所區(qū)別的單個(gè)分 子的所有異構(gòu)體的統(tǒng)稱。所述立體異構(gòu)體包括對(duì)映體和具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的且相互 不為鏡像的化合物的異構(gòu)體（非對(duì)映異構(gòu)體）。
[0033] 術(shù)語(yǔ)"對(duì)映體"或"對(duì)映體的"是指不能與其鏡像重疊并因此具有光學(xué)活性的分子， 其中對(duì)映體使偏振光的平面以一定角度朝一個(gè)方向旋轉(zhuǎn)，而其鏡像使偏振光的平面以相 同角度朝相反方向旋轉(zhuǎn)。
[0034] 術(shù)語(yǔ)"手性中心"是指連接有四個(gè)不同基團(tuán)的碳原子。
[0035] 術(shù)語(yǔ)"患者"是指以下對(duì)象：呈現(xiàn)出一個(gè)或多個(gè)具體癥狀的臨床表現(xiàn)進(jìn)而表明有治 療需要的對(duì)象；是對(duì)其病癥進(jìn)行預(yù)防治療或預(yù)防性治療的對(duì)象，或者已被診斷出患有待治 療的病癥的對(duì)象。
[0036] "藥學(xué)上可接受的鹽"包括但不限于，無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸 鹽等；有機(jī)酸鹽諸如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽等；磺酸鹽諸如甲磺 酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽如精氨酸鹽、天冬酰胺鹽、谷氨酸鹽等；金屬鹽 如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬如鈣鹽、鎂鹽等；有機(jī)銨鹽如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶 鹽（picoline salt)、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N'-二芐基乙二胺鹽等等。
[0037] 術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"包括術(shù)語(yǔ)"患者"的定義并且不排除在所有方面或?qū)τ谔囟ǖ牟“Y完 全正常的個(gè)體。
[0038] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"ppm"是指"百萬(wàn)分率"。關(guān)于14-羥基可待因酮，"ppm"是指 14-羥基可待因酮在具體樣品中的百萬(wàn)分率。14-羥基可待因酮水平可以采用本領(lǐng)域中已 知的任一方法測(cè)定，優(yōu)選采用使用UV檢測(cè)的HPLC分析。
[0039] 術(shù)語(yǔ)"回收"是指在用27規(guī)格的針頭抽吸后，從已篡改劑型的所得溶液中獲得的 藥物的量（例如壓碎并在5或10mL溶劑中混合）。在其他實(shí)施方案中，所述針頭可以是不 同規(guī)格的，例如18規(guī)格、22規(guī)格或25規(guī)格。
[0040] 術(shù)語(yǔ)"篡改"是指為了獲得可用于非法使用的藥物溶液而使用的機(jī)械、熱和/或化 學(xué)方法的操作。所述篡改可例如借助壓碎然后將劑型與溶劑混合（加熱或不加熱），或完整 的劑型在溶劑中進(jìn)行溶出（加熱或不加熱）。
[0041] 術(shù)語(yǔ)"助粘劑"是指為了維持在兩種其他化合物之間相互作用（例如化學(xué)或物理 的），以保持相互作用的化合物的所需特性的化合物。例如，本發(fā)明的助粘劑（例如內(nèi)部或 外部的卡波姆）保持了活性劑與控釋材料之間的相互作用，從而即使在劑型被壓碎以試圖 釋放活性劑用于即刻釋放的情況下，還保持活性劑的可控釋放。在另一個(gè)例子中，本發(fā)明的 助粘劑（例如內(nèi)部或外部的卡波姆）保持控釋材料與耐酒精材料之間的相互作用，從而使 得所述劑型在酒精存在下不會(huì)劑量?jī)A卸。
[0042] 術(shù)語(yǔ)"內(nèi)部助粘劑"是指作為助粘劑包含在本文公開(kāi)的劑型的核心中的化合物。
[0043] 術(shù)語(yǔ)"外部助粘劑"是指作為助粘劑包含在本文公開(kāi)的劑型的核心外的化合物。
【附圖說(shuō)明】
[0044] 圖1A示出了沒(méi)有助粘劑的制劑的抗壓碎性的圖形表示；
[0045] 圖1B示出了用HPMC作為助粘劑的制劑的抗壓碎性的圖形表示；
[0046] 圖1C示出了用壬苯醇醚9作為助粘劑的制劑的抗壓碎性的圖形表示；
[0047] 圖1D示出了用Carbopor71G作為助粘劑的制劑的抗壓碎性的圖形表示；
[0048] 圖2示出了實(shí)施例1B制劑在SGF中溶出的圖形表示；
[0049] 圖3A示出了實(shí)施例1C具有顆粒> 600ym的制劑在SGF中溶出的圖形表示；
[0050] 圖3B示出了實(shí)施例1C具有顆粒< 600ym的制劑在SGF中溶出的圖形表示；
[0051] 圖4A示出了實(shí)施例1C使用€arb?po_ 71G的具有顆粒> 600ym的制劑在SGF 中溶出的圖形表示；
[0052] 圖4B示出了實(shí)施例1C使用Carbopo!3? 71G的具有顆粒< 600ym的制劑在SGF中 溶出的圖形表示；
[0053] 圖5示出了實(shí)施例1C使用Caftwpo:膽71G的制劑在40%EtOH/SGF中溶出的圖形 描繪；
[0054] 圖6示出了實(shí)施例1D制劑在40%EtOH/SGF中溶出的圖形描繪；
[0055] 圖7示出了實(shí)施例1E在外層中沒(méi)有Carbopcsl? 71G的制劑在40 %EtOH/SGF中溶 出的圖形描繪；
[0056] 圖8示出了實(shí)施例1E在外層中具有Carbopol? 71G的制劑在40 %EtOH/SGF中溶 出的圖形描繪；
[0057] 圖9示出了實(shí)施例1E在外層中有另外的Carbopo勵(lì)71G的制劑在40%EtOH/SGF 中溶出的圖形描繪；
[0058] 圖10示出了實(shí)施例1E制劑在SGF中溶出的圖形描繪；
[0059] 圖11示出了研磨后的實(shí)施例1E制劑在SGF中溶出的圖形描繪；
[0060] 圖12A示出了完整的、壓碎的和研磨的實(shí)施例2片劑制劑在SGF中溶出的圖形描 繪；
[0061] 圖12B示出了完整的、壓碎的和研磨的實(shí)施例2片劑制劑在酒精/SGF中溶出的圖 形描繪；
[0062] 圖13A示出了 10分鐘后來(lái)自實(shí)施例3的提取數(shù)據(jù)的圖形描繪；
[0063] 圖13B示出了 60分鐘后來(lái)自實(shí)施例3的提取數(shù)據(jù)的圖形描繪；
[0064] 圖14示出了來(lái)自實(shí)施例3的可注射性數(shù)據(jù)的圖形描繪；
[0065] 圖15A示出了實(shí)施例4A中研磨的和完整的片劑和顆粒制劑在SGF中溶出的圖形 描繪；
[0066] 圖15B示出了研磨的和完整的實(shí)施例4A片劑制劑在酒精/SGF中溶出的圖形描 繪；
[0067] 圖16示出了研磨的和完整的實(shí)施例4B片劑和顆粒制劑在SGF中溶出的圖形描 繪；
[0068] 圖17示出了研磨的和完整的實(shí)施例4C顆粒制劑在SGF中溶出的圖形描繪；
[0069] 圖18A示出了來(lái)自實(shí)施例5A的可注射性數(shù)據(jù)的圖形描繪；
[0070] 圖18B示出了來(lái)自實(shí)施例5A的小體積提取數(shù)據(jù)的圖形描繪；
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