專利名稱：穩(wěn)定的藥物制劑的制作方法
穩(wěn)定的藥物制劑背景技術
本公開總的來說涉及藥物制劑。更具體來說，本公開涉及穩(wěn)定的藥物制劑，以 及制造穩(wěn)定的藥物制劑的方法。
在藥劑保存中使用冷凍是已知的。冷凍的藥劑的一個實例是頭孢曲松鈉，其如 果儲存在-20°C或以下，能夠穩(wěn)定至少18個月。冷凍藥物與用于復溶的凍干或粉末藥物 相比，優(yōu)點在于其易于使用。冷凍制劑可以被融化并就此施用于患者，不需要進一步稀 釋。這也減少了由于臨床醫(yī)師的操作引起的藥物出錯和污染的可能性。然而，對于某些 非常不穩(wěn)定的藥物來說，藥物溶液的冷凍可能導致藥物的降解。對于內酰胺類抗生 素例如氨芐青霉素和阿莫西林、碳青霉烯類例如亞胺培南和美羅培南、以及大分子生物 物質例如某些單克隆抗體和血液因子來說，情況尤為如此。在許多情況下，這種不穩(wěn)定 性源自于在冰晶之間殘留的未凍結液體中的藥物高濃度，以及這種未凍結液體的ρΗ、離 子強度、介電強度和其他物理性質的改變。
發(fā)明概述
本公開涉及穩(wěn)定的藥物制劑和制造穩(wěn)定的藥物制劑的方法。在通用實施方案 中，本公開提供了使藥劑穩(wěn)定的方法。方法包括將治療有效量的藥劑與水和一種或多種 玻璃化添加劑組合以形成水性藥物溶液，優(yōu)選提供0.1到lOOmg/mL的藥物濃度。玻璃 化添加劑的存在量(例如約1到約30% )在水性藥物溶液被冷卻到低于水性藥物溶液的玻 璃化轉變溫度的溫度時，將有效促進水性藥物溶液形成無定形固體。方法還包含將水性 藥物溶液冷卻到約-50°C到約-10°C的溫度以形成無定形固體，其是作為穩(wěn)定的藥物制劑 的藥劑。
在實施方案中，方法還包括將水性藥物溶液在冷卻前無菌充填在容器中。冷卻 的水性藥物溶液可以在約-10°C到約-50°c的溫度下儲存至少約3個月的時間。
在實施方案中，水性藥物溶液在儲存后表現(xiàn)出低于約10%的降解。方法還可以 包括融化水性藥物溶液，并將融化的水性藥物溶液施用于患者。
在實施方案中，玻璃化添加劑是一種或多種多元醇、多糖、單糖、二糖、三 糖、氨基糖、糖的氨基衍生物或其組合。多元醇可以是但不限于聚乙二醇、泊洛沙姆、 甘露醇、山梨醇或其組合。二糖可以是但不限于蔗糖、海藻糖、乳糖或其組合。三糖可 以是但不限于棉子糖。
在實施方案中，多糖可以是葡聚糖、環(huán)糊精或其組合。例如，玻璃化添加劑可 以是2-羥基丙基-β-環(huán)糊精。玻璃化添加劑也可以是平均分子量約為1,000到70,000、 例如約40,000的葡聚糖。
在實施方案中，藥劑是一種或多種抗生素、抗真菌劑、單克隆抗體、血漿蛋白 或其組合。藥劑也可以是在室溫下在水性溶液中不穩(wěn)定的藥劑?？股乜梢允且环N或多 種甲氧芐氨嘧啶類、硫酸多粘菌素B、β-內酰胺類、單環(huán)內酰胺類、噁唑烷酮類、大環(huán) 內酯類、酮內酯類、四環(huán)素類、鏈陽性菌素類，上述任何的一種或多種鹽，或其組合。 β-內酰胺類可以是頭孢菌素類、青霉素類、硫霉素類、碳青霉烯類、青霉烯類、頭孢烯類、三環(huán)碳青霉烯類(trinems)，上述任何的一種或多種鹽，或其組合。抗真菌劑可以是 棘白菌素類抗真菌劑、卡泊芬凈或其鹽。
在另一個實施方案中，本公開提供了制造儲存穩(wěn)定的藥劑的方法。方法包括將 藥劑與水和至少一種玻璃化添加劑組合，以形成水性藥物溶液。玻璃化添加劑的存在量 能夠有效賦予藥劑至少3個月、例如至少6個月的儲存期限。然后將水性藥物溶液冷卻 到約-50°C到約-10°C的溫度，以形成水性藥物溶液的無定形固體。
在實施方案中，儲存穩(wěn)定的藥劑具有至少3個月的儲存期限。在另一個實施方 案中，儲存穩(wěn)定的藥劑具有至少6個月的儲存期限。
在備選實施方案中，本公開提供了包含水性藥物溶液的藥物制劑，所述水性藥 物溶液包含水和在室溫下(15-30°C )或冷藏下(0-15°C )在水性溶液中不穩(wěn)定的藥劑，以 及一種或多種玻璃化添加劑。玻璃化添加劑的存在量在水性藥物溶液被冷卻到低于水性 藥物溶液的玻璃化轉變溫度的溫度時，有效促進水性藥物溶液的無定形固體的形成。藥 物制劑可以被冷凍。
本公開的優(yōu)點是提供改進的穩(wěn)定的藥物制劑。
本公開的另一個優(yōu)點是改進的冷凍藥物制劑。
本公開的另一個優(yōu)點是提供用于制造穩(wěn)定的藥物制劑的改進方法。
本公開的另一個優(yōu)點是提供用于制造具有長儲存期限的藥物制劑的改進方法。
其他特點和優(yōu)點將在本文中描述，并將可以從下面的詳細描述和圖中明顯看 出ο


圖1顯示了葡聚糖的結構。虛線表示聚合物鏈的延續(xù)。
圖2顯示了 β-環(huán)糊精及其一些衍生物(參見R基團)的結構。
圖3顯示了碳青霉烯的結構(參見R基團，用于鑒別不同的碳青霉烯)。
圖4的圖顯示了美羅培南制劑在_25°C下，每隔一段直至長達6個月的濃度。
圖5A的圖顯示了美羅培南在pH 7.9的10%葡聚糖40中與不含10%葡聚糖40 的對照相比，在_25°C下20周后的濃度。
圖5B的圖顯示了美羅培南在pH 7.3的10%葡聚糖40中與不含10%葡聚糖40的 對照相比，在_25°C下20周后的濃度。
圖6A是顯示了含有13.3% 2_羥基丙基β -環(huán)糊精的起始藥物的百分率對_25°C 下的儲存時間(周)的圖。
圖6B是顯示了含有13.3% 2_羥基丙基β -環(huán)糊精的起始藥物的百分率對_20°C 下的儲存時間(周)的圖。
圖7A是顯示了含有9% 2-羥基丙基β -環(huán)糊精和海藻糖的起始藥物的百分率 對-25°C下的儲存時間(周)的圖。
圖7B是顯示了含有9% 2-羥基丙基β -環(huán)糊精和海藻糖的起始藥物的百分率 對-20°C下的儲存時間(周)的圖。
圖8A是顯示了含有9% 2-羥基丙基β -環(huán)糊精和甘露醇的起始藥物的百分率 對-25°C下的儲存時間(周)的圖。
圖8B是顯示了含有9% 2-羥基丙基β -環(huán)糊精和甘露醇的起始藥物的百分率 對-20°C下的儲存時間(周)的圖。
圖9A是顯示了含有9% 2-羥基丙基β-環(huán)糊精和蔗糖的起始藥物的百分率 對下的儲存時間(周)的圖。
圖9B是顯示了含有9% 2-羥基丙基β-環(huán)糊精和蔗糖的起始藥物的百分率 對-20°C下的儲存時間(周)的圖。
詳細描述
本公開涉及穩(wěn)定的藥物制劑以及制造穩(wěn)定的藥物制劑的方法。在通用實施方案 中，向水性藥物溶液添加一種或多種玻璃化添加劑。水性藥物溶液可以被冷卻到約-50°C 到約-10°C的溫度。包含一種或多種玻璃化或“玻璃形成”添加劑，增加了藥劑在例如 冷凍形式下的穩(wěn)定性。
適合用于本公開實施方案的藥劑的非限制性實例包括小分子藥物例如β -內酰 胺類抗生素、大環(huán)抗生素、大環(huán)抗真菌劑和生物物質例如單克隆抗體和血液因子例如抗 血友病因子VIII。優(yōu)選的β-內酰胺類包括高度不穩(wěn)定的藥物例如氨芐青霉素和碳青 霉烯類例如亞胺培南、美羅培南、厄他培南、多尼培南和帕尼培南。優(yōu)選的大分子抗 生素包括紅霉素、阿奇霉素、達福普汀和奎奴普汀。后兩者的組合提供在商業(yè)化產品 SYNERCID 中(Monarch Hiarmaceuticals)。優(yōu)選的大分子抗生素包括棘白菌素類，包 括但不限于卡泊芬凈(C ANCID AS ，Merck)、米卡芬凈(MYC AMINE , Astellas)和 阿尼芬凈(ERAXIS ，Pfizer)。這些藥劑將在下面更詳細地討論。
意外地發(fā)現(xiàn)，可以通過將藥劑的液體溶液冷凍以形成藥劑的固體玻璃或無定形 固體，來增加藥劑的穩(wěn)定性。這可以通過將液體藥物溶液與至少一種玻璃化添加劑相組 合來實現(xiàn)，所述玻璃化添加劑的量能夠升高液體藥物溶液的玻璃化轉變溫度，或以其它 方式增加低溫(_50°C到-10°C )下玻璃或無定形固體的形成。所產生的冷凍藥物溶液可 以融化成液體形式并施用于哺乳動物對象。包含一種或多種玻璃化添加劑使藥劑的穩(wěn)定 性增加，超過了在同樣儲存條件下沒有添加劑時所能達到的穩(wěn)定性。
能夠將玻璃化轉變溫度升高到超過標準藥劑儲存溫度的玻璃化添加劑，可以增 加藥劑的化學穩(wěn)定性。糖類例如海藻糖、蔗糖、或棉子糖、或者高分子量多糖例如葡聚 糖，可用作有效升高玻璃化轉變溫度的玻璃化劑。
本文中使用的術語“儲存期限”被定義為從制造時算起到其中發(fā)生10%藥物損 失的時間長度。包含一種或多種玻璃化添加劑使藥物制劑的儲存期限增加，超過了在同 樣儲存條件下不含添加劑的藥物制劑所能達到的儲存期限。例如，這些玻璃化添加劑可 以與從約-50°C到約-10°C的儲存溫度組合使用，以獲得處于冷凍狀態(tài)的藥劑的理想儲存 期限。
在實施方案中，玻璃化添加劑是多元醇、單糖、二糖、多糖、氨基糖、氨基多 糖或其組合。多元醇的非限制性的實例包括聚乙二醇、甘露醇和山梨醇。葡萄糖和果糖 是單糖的實例。二糖的非限制性的實例是蔗糖、海藻糖和乳糖。多糖的非限制性的實 例包括棉子糖(一種三糖)、麥芽四糖、葡聚糖和環(huán)糊精例如α-或β-環(huán)糊精，及其衍 生物。藥品級葡聚糖包括葡聚糖40 (MW = 40,000)、葡聚糖1 (MW = 1,000)和葡聚糖 70 (MW = 70,000)。葡聚糖溶液被用作血漿擴容劑。藥物應用普遍的環(huán)糊精包括α -環(huán)糊精、磺丁基醚(7)-3-環(huán)糊精(0八？11801^，由〔7(^，he.制造)和2-羥基丙基-β-環(huán) 糊精。磺丁基醚(7)-β-環(huán)糊精用在幾種藥物產品中，例如伏立康唑(VFEND ，Pfizer) 和鹽酸齊拉西酮(GEODON ，Pfize)。2-羥基丙基-β -環(huán)糊精用在靜脈注射用伊曲康 唑中(SPORANOX IV，Janssen Pharmacetica)。氨基糖的實例是N-甲基葡萄糖胺。
葡聚糖是通過α-1，6糖苷鍵交聯(lián)并在C-3羥基處交聯(lián)的高分子量多糖。圖1顯 示了葡聚糖的結構。葡聚糖40具有40,000的平均分子量(在10,000到90,000范圍內)， 并在制藥上用作血漿容量擴充劑。治療性實例包括(1)輔助治療由于出血、燒傷、手術 或其他創(chuàng)傷引起的休克或瀕臨休克，( 在體外循環(huán)期間在泵氧合器中用作預充液，可以 作為唯一的預充物或作為添加劑，(3)治療深靜脈血栓形成(“DVT”)，以及(4)在經 歷過伴有血栓栓塞并發(fā)癥高發(fā)病率的手術例如髖部手術的患者中預防肺栓塞(“PE” )和 DVT。
高于冷凍點在溶液中通常不穩(wěn)定的藥劑，如果它們不被冷凍過程損壞，可以被 凍干(即冷凍干燥)。通過凍干作用保護生物分子是相當具有實際意義的主題，特別是在 制藥工業(yè)中。在使用多種多樣化合物作為這些工藝類型的低溫保護劑上，已經進行了大 量工作。糖類通常具有這樣的能力，并已被發(fā)現(xiàn)在凍干脅迫中能夠保護蛋白。它們還已 經顯示出在凍干過程中防止細胞損傷。已經發(fā)現(xiàn)海藻糖，一種葡萄糖的二糖，是高度有 效的。簡單的凍干一般存在三個階段(a)冷卻階段，(b)升華(初次干燥)，(c)解吸 附(最終干燥或二次干燥)。通常，到冷卻階段結束時在通過升華除去水之前，希望獲得 低于玻璃化轉變的玻璃。典型地，達到的最終溫度明顯低于_20°C，更經常低于-35°C。 本公開的實施方案提供了不干燥材料的保存方法，因此不需要降低環(huán)境壓力以除去水和 不需要附帶使用復雜的凍干裝置。
本公開的實施方案不要求不穩(wěn)定藥劑的部分或完全脫水和凍干，而是將這樣的 藥劑在水性基質中、冷凍在遠低于零下的溫度(例如_20°C)下長期儲存，這使得能夠儲 存在通常在醫(yī)院環(huán)境中找得到的商業(yè)化冷柜中。典型地，生物組織被冷凍到極低溫例如 液氮的溫度(_70°C )。本公開的某些冷凍的水性藥物制劑的優(yōu)點在于它們可以融化成液 體狀態(tài)，并就這樣用于治療性藥物方案中。在備選實施方案中，本公開的某些冷凍制劑 含有濃縮的藥物溶液，其在融化后可以用可藥用稀釋劑稀釋。
環(huán)糊精是其中的糖亞單元串接在環(huán)中的多糖。圖2顯示了 β-環(huán)糊精及其一些衍 生物(參見R基團)的結構。環(huán)糊精幾乎總是使用在制藥領域等中以增加溶解性。它們 用于穩(wěn)定溶液中的藥物則少見得多。溶解性和穩(wěn)定性的增加是由于包合配合物的形成， 在包合配合物中溶解性差的疏水藥物在分子水平上被具有疏水空腔的環(huán)糊精分子部分囊 封。因為環(huán)糊精的外表面能夠與水分子相互作用，因此水溶性通常增加。通過類似的囊 封機制，可以阻礙藥物分子與水的反應，盡管由于水分子仍然可以擴散到開放的環(huán)糊精 空腔中與藥物相互作用，使得這種穩(wěn)定作用通常不顯著。
已經意外地發(fā)現(xiàn)，葡聚糖40和2-羥基丙基-β -環(huán)糊精對于增加冷凍狀態(tài)的藥 物在-25到_20°C下的化學穩(wěn)定性來說是出色的玻璃化劑。2-羥基丙基β -環(huán)糊精的高 度穩(wěn)定作用是沒有預料到的，因為一般來說多糖的玻璃化轉變溫度(“Tg” )與其分子 量成正比，而2-羥基丙基β-環(huán)糊精相對于高分子量葡聚糖例如葡聚糖40來說，具有低 分子量(約1400)。
本公開的實施方案中，穩(wěn)定的藥物制劑可以允許在臨床環(huán)境下使用常規(guī)的零下 溫度(-20到-25°C )冷柜，而不是使用超冷(-80到-50°C )或低溫(-180到_80°C )儲 存。在較高溫度下儲存與更低的低溫相比，節(jié)約了能量和成本。許多醫(yī)院的冷柜設定 在-20到_25°C以便容納可商購的藥物制品，例如冷凍的預混的輸注產品，因此可以繼續(xù) 使用現(xiàn)有的醫(yī)院基礎設施和流程。穩(wěn)定的藥物制劑可以被融化并就此直接使用。相反， 在凍干制品的情況下，粉末必須用注射可接受的水性稀釋劑復溶。這種復溶程序必須在 無菌條件下、通常在層流凈化罩下進行。
正如前面討論的，有許多藥劑在溶液中非常不穩(wěn)定，并如本公開的實施方案 所涵蓋的，將從添加玻璃化轉變改性劑中獲益。這樣的藥劑包括但不限于內酰胺 類例如碳青霉烯類、一些青霉素類例如氨芐青霉素、其他抗生素例如SYNERCID (奎奴普汀-達福普汀)、抗真菌劑例如卡泊芬凈(CANCIDAS ，Merck)、米卡芬凈 (MYCAMINE , Astellas)和阿尼芬凈(ERAXIS ，Pfizer)，以及生物物質例如單克隆 抗體和血液因子例如抗血友病因子VIII。
具有下面顯示的結構的碳青霉烯類的不穩(wěn)定性，來自于由5員環(huán)環(huán)內的碳-碳雙 鍵產生的環(huán)張力(圖3顯示了各種不同的R基團)。
這種環(huán)系統(tǒng)比其他內酰胺類例如各種青霉素類和頭孢菌素類的更具張 力。由此增加了碳青霉烯的β -內酰胺環(huán)的水解分裂速率。美羅培南(MERREM , AstraZeneca,參見圖幻是碳青霉烯類的β _內酰胺抗生素的一個實例。其他碳青霉烯類 包括亞胺培南、厄他培南、帕尼培南和多尼培南。
已經研究了美羅培南的穩(wěn)定性和降解動力學。美羅培南預計在0°C下具有約0.5 天的儲存期限(t90)。外推到_25°C，預計儲存期限少于1個月。美羅培南還在較高藥物 濃度下通過二階機理進行聚合。如果人們需要即用的美羅培南制劑，能夠使這些化合物 在冷凍的水性介質中穩(wěn)定將是有價值的。
在本公開的實施方案中使用的另一類藥物是棘白菌素類抗真菌劑，其代表為卡 泊芬凈(CANCIDAS , Merck)、米卡芬凈(MYCAMINE ，Astellas)和阿尼芬凈 (ERAXIS ，Pfizer)。乙酸卡泊芬凈(CANCIDAS ，Merck)顯示如下
權利要求
1.一種使藥劑穩(wěn)定的方法，所述方法包括將藥劑與水和至少一種玻璃化添加劑組合以形成水性藥物溶液，所述玻璃化添加劑 的存在量在水性藥物溶液被冷卻到低于水性藥物溶液的玻璃化轉變溫度的溫度時，有效 增強水性藥物溶液的無定形固體的形成；以及將水性藥物溶液冷卻到約-50°C到約-10°C的溫度以形成水性藥物溶液的無定形固體。
2.權利要求1的方法，其還包括將水性藥物溶液在冷卻前無菌充填在容器中。
3.權利要求1或2的方法，其還包括將冷卻的水性藥物溶液在約-10°C到約_50°C的 溫度下儲存至少約3個月的期限。
4.權利要求3的方法，其中儲存期限是至少約6個月。
5.前述權利要求任一項的方法，其中水性藥物溶液在儲存后表現(xiàn)出低于約10%的降解。
6.前述權利要求任一項的方法，其還包括融化水性藥物溶液并向患者施用融化的水 性藥物溶液。
7.權利要求6的方法，其還包括在向患者施用融化的水性藥物溶液之前對所述溶液進 行稀釋的步驟。
8.前述權利要求任一項的方法，其中藥劑在室溫下在水性溶液中不穩(wěn)定。
9.權利要求1到8的方法，其中玻璃化添加劑選自多元醇、多糖、單糖、二糖、三 糖、氨基糖、糖的氨基衍生物及其組合。
10.權利要求1到8的方法，其中玻璃化添加劑是選自聚乙二醇、甘露醇、山梨醇及 其組合的多元醇。
11.權利要求1到8的方法，其中玻璃化添加劑是選自蔗糖、海藻糖、乳糖及其組合的二糖。
12.權利要求1到8的方法，其中玻璃化添加劑是棉子糖。
13.權利要求9的方法，其中多糖選自葡聚糖、環(huán)糊精及其組合。
14.權利要求1到8的方法，其中玻璃化添加劑是2-羥基丙基-β-環(huán)糊精。
15.權利要求1到8的方法，其中玻璃化添加劑是平均分子量約為40,000的葡聚糖。
16.權利要求1到15的方法，其中藥劑選自抗生素、抗真菌劑、單克隆抗體、血漿蛋 白及其組合。
17.權利要求1到15的方法，其中藥劑是抗生素，其選自甲氧芐氨嘧啶類、硫酸多 粘菌素B、內酰胺類、單環(huán)內酰胺類、噁唑烷酮類、大環(huán)內酯類、酮內酯類、四環(huán)素 類、鏈陽菌素類、其鹽及其組合。
18.權利要求16的方法，其中抗生素是內酰胺類，其選自頭孢菌素類、青霉素 類、硫霉素類、碳青霉烯類、青霉烯類、頭孢烯類、三環(huán)碳青霉烯類及其組合。
19.權利要求1到15的方法，其中藥劑是碳青霉烯類抗生素。
20.權利要求1到15的方法，其中藥劑是棘白菌素類抗真菌劑。
21.權利要求16的方法，其中抗真菌劑包括卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈或其鹽。
22.前述權利要求任一項的方法，其中溶液在融化后即可使用。
23.前述權利要求任一項的方法，其中溶液是濃縮液。
24.權利要求23的方法，其還包括對濃縮液進行稀釋以提供適合輸注到患者中的溶液 的步驟。
25.一種制造儲存穩(wěn)定的藥劑的方法，所述方法包括將藥劑與水和至少一種玻璃化添加劑組合以形成水性藥物溶液，所述玻璃化添加劑 的存在量有效賦予藥劑至少1個月的儲存期限；以及將水性藥物溶液冷卻到約-50°C到約-10°C的溫度，以形成水性藥物溶液的無定形固體。
26.權利要求25的方法，其中儲存穩(wěn)定的藥劑具有至少3個月的儲存期限。
27.權利要求25的方法，其中儲存穩(wěn)定的藥劑具有至少6個月的儲存期限。
28.—種藥物制劑，其包含水性藥物溶液，其包含水和在室溫下在水性溶液中不穩(wěn)定的藥劑，以及 至少一種玻璃化添加劑，所述玻璃化添加劑的存在量在水性藥物溶液被冷卻到低 于水性藥物溶液的玻璃化轉變溫度的溫度時，有效增強水性藥物溶液的無定形固體的形 成。
29.權利要求28的藥物制劑，其中玻璃化添加劑選自多元醇、多糖、單糖、二糖、三 糖、氨基糖、糖的氨基衍生物及其組合。
30.權利要求28的藥物制劑，其中玻璃化添加劑包含選自聚乙二醇、甘露醇、山梨醇 及其組合的多元醇。
31.權利要求28的藥物制劑，其中玻璃化添加劑包含選自葡萄糖、果糖及其組合的單糖。
32.權利要求28的藥物制劑，其中玻璃化添加劑包含選自蔗糖、海藻糖、乳糖及其組合的二糖。
33.權利要求28的藥物制劑，其中玻璃化添加劑包含棉子糖。
34.權利要求28的藥物制劑，其中玻璃化添加劑是選自葡聚糖、環(huán)糊精及其組合的多糖。
35.權利要求28的藥物制劑，其中玻璃化添加劑是2-羥基丙基-β -環(huán)糊精。
36.權利要求28的藥物制劑，其中玻璃化添加劑是平均分子量約為40,000的葡聚糖。
37.權利要求28到36的藥物制劑，其中藥劑選自抗生素、抗真菌劑、單克隆抗體、 血漿蛋白及其組合。
38.權利要求28到36的藥物制劑，其中藥劑是抗生素，其選自甲氧芐氨嘧啶類、硫 酸多粘菌素B、內酰胺類、單環(huán)內酰胺類、噁唑烷酮類、大環(huán)內酯類、酮內酯類、四 環(huán)素類、鏈陽菌素類及其組合。
39.權利要求37的藥物制劑，其中抗生素是內酰胺類抗生素，其選自頭孢菌素 類、青霉素類、硫霉素類、碳青霉烯類、青霉烯類、頭孢烯類、三環(huán)碳青霉烯類及其組合
40.權利要求28到36的藥物制劑，其中藥劑是碳青霉烯類抗生素。
41.權利要求28到36的藥物制劑，其中藥劑是棘白菌素類抗真菌劑。
42.權利要求37的藥物制劑，其中抗真菌劑包含卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈或其
43. —種藥物制劑，其包含水性藥物溶液，其包含水和在室溫下在水性溶液中不穩(wěn)定的藥劑，所述藥劑選自抗 生素、抗真菌劑、單克隆抗體、血漿蛋白及其組合，以及至少一種玻璃化添加劑，其選自多元醇、多糖、單糖、二糖、三糖、氨基糖、糖的 氨基衍生物及其組合，所述玻璃化添加劑的存在量在水性藥物溶液被冷卻到低于水性藥 物溶液的玻璃化轉變溫度的溫度時，有效增強水性藥物溶液的無定形固體的形成。
全文摘要
本發(fā)明提供了穩(wěn)定的藥物制劑及其制造方法。在通用實施方案中，本公開提供了制造穩(wěn)定的藥物制劑的方法，所述方法包括向水性藥物溶液添加一種或多種玻璃化添加劑以提高水性藥物溶液的玻璃化轉變溫度?？梢詫⑺运幬锶芤豪鋮s到約-50℃到約-10℃的溫度。玻璃化添加劑增強了水性藥物溶液在低溫下(-50到-10℃)的玻璃化或無定形固體的形成，并且藥物制劑可以融化成液體形式并施用于哺乳動物對象。
文檔編號A61K9/00GK102026621SQ200980117358
公開日2011年4月20日 申請日期2009年5月8日 優(yōu)先權日2008年5月15日
發(fā)明者巴萊特·E·拉比諾, 拉卡什米·奈爾, 約瑟夫·C·T·旺, 詹姆斯·E·奇普, 里甘·米勒 申請人:巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司, 巴克斯特國際公司