專利名稱：吲唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性等的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
背景技術(shù)：
作為吲唑衍生物，已知有各種各樣的化合物[特開平2-32059；WO01/53268；WO02/10137；Khimiya GeterotsiklicheskikhSoedinenii，第7卷，957-959頁(1978年)]。
特開平2-32059中，公開了以式(II) {式中，R3A表示氫原子、硝基、NR3A1R3A2[式中，R3A1及R3A2相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基(該低級烷基的碳原子數(shù)為1～6)，低級烷?；?該低級烷酰基的碳原子數(shù)為1～6)等]，R4A表示氫原子等，Ar表示吡啶基、取代或非取代的2-氧代Chromenyl[2-氧代Chromenyl在其苯環(huán)上與乙烯基(-CH＝CH-)結(jié)合，2-氧代Chromenyl上的取代基為碳原子數(shù)1～6的低級烷基或碳原子數(shù)1～6的低級烷氧基]或是取代或非取代的苯基[該取代苯基上的取代基Q5A1、Q5A2及Q5A3相同或不同，表示氫原子、鹵素、硝基、亞硝基、羥基、羧基、碳原子數(shù)1～6的低級烷基、碳原子數(shù)1～6的低級烷氧基、碳原子數(shù)1～6的低級烷氧羰基、NR5A1R5A2(式中，R5A1及R5A2與上述的R3A1及R3A2意義相同)或O(CH2)ndNR5A3R5A4(式中，nd表示1～6的整數(shù)，R5A3及R5A4與上述的R3A1及R3A2意義相同)，或Q5A1～Q5A3的任意2個一起表示-O(CR5A5R5A6)O-(式中，末端的2個氧原子分別在苯基上相鄰的碳原子上與苯基結(jié)合，R5A5及R5A6相同或不同，表示氫原子或碳原子數(shù)1～6的低級烷基，或R5A5和R5A6一起形成碳原子數(shù)4或5的亞烷基)。但是，該取代苯基的取代基Q5A1、Q5A2及Q5A3，不是同時都為氫原子]}所表示的化合物。
WO01/53268中公開了具有細(xì)胞分化抑制作用，以式(III) [式中，R5B表示CH＝CH-R5B1(式中，R5B1表示取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜環(huán)基等)，R3B表示烷基、芳基、CH＝CH-R5B2(式中，R5B2表示取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基等)]所表示的化合物。
WO02/10137中公開了具有c-jun N末端激酶(c-jun N-terminalKinase，JNK)阻礙活性，以式(IV) [式中，R5C表示CH＝CH-R5C1(式中，R5C1表示取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基等)，R3C表示鹵素、羥基、氨基等]所表示的化合物。
另外，文獻[Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii，第7卷，957-959頁(1978年)]中公開了以式(V)
(式中，R1D表示甲氧基或硝基)所表示的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供作為抗腫瘤劑有用的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
本發(fā)明涉及以下的(1)～(24)。
(1)以式(I) [式中R1表示CONR1aR1b(式中R1a及R1b相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基或取代或非取代的雜環(huán)基，或R1a及R1b和鄰接的氮原子一起形成取代或非取代的雜環(huán)基)或NR1cR1d(式中，R1c表示取代或非取代的低級烷基磺?；蛉〈蚍侨〈姆蓟酋；?，R1d表示氫原子或取代或非取代的低級烷基)，R2表示氫原子、鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、低級烷氧羰基、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級烷氧基、取代或非取代的低級烷?；ONR2aR2b(式中，R2a及R2b相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基或取代或非取代的雜環(huán)基，或R2a及R2b和鄰接的氮原子一起形成取代或非取代的雜環(huán)基)或NR2cR2d(式中，R2c及R2d表示相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級烷酰基、取代或非取代的芳?；?、取代或非取代的雜芳酰基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的低級烷基磺酰基或取代或非取代的芳基磺?；?]所表示的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
(2)上述(1)所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽，其中R1為CONR1aR1b(式中，R1a及R1b分別與上述意義相同)，R2為氫原子或取代或非取代的低級烷氧基。
(3)上述(1)所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽，其中R1為NR1cR1d(式中，R1c及R1d分別與上述意義相同)，R2為取代或非取代的低級烷氧基。
(4)上述(1)所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽，其中R1為CONR1sR1b(式中，R1a及R1b分別與上述意義相同)，R2為鹵素或取代或非取代的低級烷基。
(5)上述(1)所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽，其中R1為NR1cR1d(式中，R1c及R1d分別與上述意義相同)，R2為氫原子。
(6)一種醫(yī)藥，含有作為有效成分的上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
(7)一種抗腫瘤劑，含有作為有效成分的上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
(8)一種造血系統(tǒng)腫瘤治療劑，含有作為有效成分的上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
(9)一種白血病治療劑，含有作為有效成分的上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
(10)一種骨髓瘤或淋巴瘤治療劑，含有作為有效成分的上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
(11)一種實體癌治療劑，含有作為有效成分的上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
(12)一種乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、膽道癌、大腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、咽喉癌、骨肉瘤、黑素瘤或腦腫瘤的治療劑，含有作為有效成分的上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
(13)上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽在用于制造抗腫瘤劑中的使用。
(14)上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽在用于制造造血腫瘤治療劑中的使用。
(15)上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽在用于制造白血病治療劑中的使用。
(16)上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽在用于制造骨髓瘤或淋巴瘤治療劑中的使用。
(17)上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽在用于制造實體癌治療劑中的使用。
(18)上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽在用于制造乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、膽道癌、大腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、咽喉癌、骨肉瘤、黑素瘤或腦腫瘤的治療劑中的使用。
(19)一種腫瘤的治療方法，其特征為包括給與有效量的上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽的工序。
(20)一種造血系統(tǒng)腫瘤的治療方法，其特征為包括給與有效量的上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽的工序。
(21)一種白血病的治療方法，其特征為包括給與有效量的上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽的工序。
(22)一種骨髓瘤或淋巴瘤的治療方法，其特征為包括給與有效量的上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽的工序。
(23)一種實體癌的治療方法，其特征為包括給與有效量的上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽的工序。
(24)一種乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、膽道癌、大腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、咽喉癌、骨肉瘤、黑素瘤或腦腫瘤的治療方法，其特征為包括給與有效量的上述(1)～(5)任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽的工序。
以下，將用通式(I)表示的化合物稱為化合物(I)。關(guān)于其他式編號的化合物也是同樣。
式(I)的各基團的定義中，(i)作為鹵素，可舉出氟、氯、溴、碘的各原子。
(ii)作為低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基及低級烷基磺?；牡图壨榛糠?，可舉出，例如，碳原子數(shù)為1到10的直鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀或這些組合形成的烷基，更具體而言，可舉出，(ii-a)作為直鏈或支鏈狀的低級烷基，可舉出例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等，(ii-b)作為環(huán)狀的低級烷基，可舉出例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、降金剛烷基(noradamantyl)、金剛烷基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.3.0]辛基、二環(huán)[3.3.1]壬基等，(ii-c)作為直鏈或支鏈狀和環(huán)狀的組合形成的低級烷基，可舉出，例如環(huán)丙甲基、環(huán)戊甲基、環(huán)辛甲基等，(iii)芳烷基的烷撐部分，在上述低級烷基的定義中，和從(ii-a)的直鏈或支鏈狀的低級烷基中除去一個氫原子的基團意義相同。
(iv)作為芳基、芳?；?、芳基磺?；胺纪榛姆蓟糠?，可舉出例如單環(huán)性或2個或更多個環(huán)稠合的稠環(huán)性的芳基，更具體而言，構(gòu)成環(huán)的碳原子數(shù)為6到14的芳基，例如，苯基、萘基、茚基、蒽基等。
(v)作為低級烷?；膳e出例如碳原子數(shù)為1～8的直鏈、支鏈狀、環(huán)狀或這些組合形成的低級烷?；?，更具體而言，甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊?；?、異戊酰基、三甲基乙?；?、己酰基、庚酰基、辛?；h(huán)丙羰基、環(huán)丁羰基、環(huán)丙甲羰基、環(huán)戊羰基、環(huán)己羰基、1-甲基環(huán)丙羰基、環(huán)庚羰基等。
(vi)作為雜環(huán)基，可舉出例如芳香族雜環(huán)基、脂環(huán)式雜環(huán)基等，作為芳香族雜環(huán)基，可舉出例如單環(huán)性或2個或更多個環(huán)稠合的稠環(huán)性芳香族雜環(huán)基等，芳香族雜環(huán)基中所含有的雜原子的種類及數(shù)目沒有特別的限定，例如含有1個、2個或更多個選自氮原子、硫原子及氧原子的雜原子都可以，更具體而言，構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)為5～14個的芳香族雜環(huán)基，可舉出例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、嘌呤基(purinyl)、香豆素基(coumarinyl)等，作為脂環(huán)式雜環(huán)基，可舉出例如單環(huán)性或2個或更多個環(huán)稠合的稠環(huán)性脂環(huán)式雜環(huán)基等，脂環(huán)式雜環(huán)基中所含有的雜原子的種類及數(shù)目沒有特別的限定，例如含有1個、2個或更多個選自氮原子、硫原子及氧原子的雜原子都可以，更具體而言，例如吡咯烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、1，2-二氫吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、二氧戊環(huán)基(dioxolanyl)、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基、八氫喹啉基、吲哚滿基、異二氫氮雜茚基等。
(vii)作為和鄰接的氮原子一起形成的雜環(huán)基，可舉出例如至少含有1個氮原子的5員或6員的單環(huán)性脂環(huán)式雜環(huán)基(該單環(huán)性脂環(huán)式雜環(huán)基，可以含有其他的氮原子、氧原子或硫原子)，3～8員的環(huán)稠合的二環(huán)或三環(huán)性的至少含有1個氮原子的稠環(huán)性雜環(huán)基(該稠環(huán)性雜環(huán)基可以含有其他的氮原子、氧原子或硫原子)等，更具體而言，可舉出吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、1-哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、高哌啶基(homopiperidino)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、四氫吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基、異二氫氮雜茚基等。
(viii)雜芳?；碾s芳基部分與上述雜環(huán)基(vi)中的芳香族雜環(huán)基意義相同。
(ix)作為取代低級烷基、取代低級烷氧基、取代低級烷基磺酰基及取代低級烷?；械娜〈?，同一個或不同，可舉出例如取代數(shù)1～3的(ix-a)羥基、(ix-b)氧(代)、(ix-c)羧基、(ix-d)低級烷氧基、(ix-e)低級烷氧羰基、(ix-f)芳基磺?；?ix-g)雜芳?；?ix-h)取代或非取代的芳基(該取代芳基中的取代基為，例如取代數(shù)1～3的羧基、低級烷氧羰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基等)、(ix-i)取代或非取代的雜環(huán)基[該取代雜環(huán)基中的取代基(ix-ia)為，例如取代數(shù)1～3的低級烷基、低級烷氧基、低級烷?；?，該取代雜環(huán)基為取代脂環(huán)式雜環(huán)基的場合，該取代基也可以是氧(代)]，(ix-j)NR6aR6b[式中，R6a及R6b相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、(該低級取代烷基中的取代基為，例如取代數(shù)1～3的鹵素、羥基、低級烷氧基等)或取代或非取代的低級烷酰基(該取代低級烷?；械娜〈鶠椋缛〈鷶?shù)1～3的鹵素、羥基、低級烷氧基、芳基等)，或者R6a及R6b和鄰接的氮原子一起形成雜環(huán)基，(ix-k)CONR7aR7b(式中，R7a及R7b分別與上述的R6a及R6b的意義相同)，(ix-l)低級烷氧基低級烷氧基等。
在取代低級烷基、取代低級烷氧基、取代低級烷基磺?；叭〈图壨轷；械娜〈亩x(ix)中，鹵素與上述的(i)意義相同，低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基及低級烷氧基低級烷氧基的低級烷基部分與上述的(ii)意義相同，低級烷氧基低級烷氧基的烷撐部分與上述低級烷基的定義中，從(ii-a)直鏈或支鏈狀的低級烷基中除去一個氫原子的基團意義相同，芳基及芳基磺酰基的芳基部分與上述的(iv)意義相同，低級烷?；c上述(v)意義相同，雜環(huán)基與上述(vi)意義相同，和鄰接氮原子一起形成的雜環(huán)基與上述的(vii)意義相同，雜芳?；c上述的(viii)意義相同。
(x)作為取代芳基、取代芳?；?、取代芳烷基、取代芳基磺?；⑷〈s芳?；⑷〈s環(huán)基及和鄰接氮原子一起形成的雜環(huán)基中的取代基，同一或不同，可舉出例如取代數(shù)1～3的，(x-a)鹵素、(x-b)羥基、(x-c)硝基、(x-d)氰基、(x-e)甲?；?、(x-f)羧基、(x-g)低級烷氧羰基、(x-h)取代或非取代的低級烷基[該取代低級烷基中的取代基與上述的(ix)意義相同]，(x-i)取代或非取代的低級烷氧基[該取代低級烷氧基中的取代基與上述的(ix)意義相同]，(x-j)取代或非取代的低級烷酰基[該取代低級烷?；械娜〈c上述的(ix)意義相同]，(x-k)取代或非取代的低級烷基磺酰基[該取代低級烷基磺?；械娜〈c上述的(ix)意義相同]，(x-l)取代或非取代的芳?；鵞該取代芳?；械娜〈?x-la)為，例如取代數(shù)1～3的鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、低級烷?；?、低級烷氧羰基、芳烷基、芳?；⑷〈蚍侨〈牡图壨榛?該取代低級烷基中的取代基為，例如取代數(shù)1～3的羥基等)，取代或非取代的低級烷氧基(該取代低級烷氧基中的取代基為，例如取代數(shù)1～3的羥基等)等]，(x-m)取代或非取代的雜芳?；鵞該取代雜芳?；械娜〈c上述的(x-la)意義相同]，(x-n)取代或非取代的芳基[該取代芳基中的取代基與上述的(x-la)意義相同]，(x-o)取代或非取代的雜環(huán)基[該取代雜環(huán)基中的取代基與上述的(ix-ia)意義相同]，(x-p)NR8aR8b{式中，R8a及R8b相同或不同，表示氫原子、單或二低級烷基氨基羰基、取代或非取代的低級烷基[該取代低級烷基中的取代基與上述(ix)意義相同]，取代或非取代的低級烷?；鵞該取代低級烷酰基中的取代基與上述(ix)意義相同]，取代或非取代的低級烷氧羰基[該取代低級烷氧羰基中的取代基與上述(ix)意義相同]，取代或非取代的芳基[該取代芳基中的取代基與上述(x-la)意義相同]，取代或非取代的芳酰基[該取代芳?；械娜〈c上述(x-la)意義相同]或取代或非取代的脂環(huán)式雜環(huán)羰基[該取代脂環(huán)式雜環(huán)羰基中的取代基為，例如取代數(shù)1～3的鹵素、羥基、氧(代)、氨基、硝基、氰基、羧基、低級烷?；⒌图壨檠豸驶?、芳烷基、芳?；⑷〈蚍侨〈牡图壨榛?該取代低級烷基中的取代基為，例如取代數(shù)1～3的羥基等)，取代或非取代的低級烷氧基(該取代低級烷氧基中的取代基為，例如取代數(shù)1～3的羥基等)等]，或R8a及R8b和鄰接的氮原子一起形成取代或非取代的雜環(huán)基[和該鄰接的氮原子一起形成的取代雜環(huán)基中的取代基為，例如取代數(shù)1～3的鹵素、羥基、氧(代)、氨基、硝基、氰基、羧基、低級烷酰基、低級烷氧羰基、芳烷基、芳酰基、取代或非取代的低級烷基(該取代低級烷基中的取代基為，例如取代數(shù)1～3的羥基等)，取代或非取代的低級烷氧基(該取代低級烷氧基中的取代基為，例如取代數(shù)1～3的羥基等)等]}，(x-q)CONR9aR9b(式中，R9a及R9b分別與上述的R8a及R8b意義相同)，(x-r)取代或非取代的芳基磺?；鵞該取代芳基磺酰基中的取代基與上述的(x-la)意義相同]，(x-s)取代或非取代的低級環(huán)烯基{該取代環(huán)烯基中的取代基可舉出，例如取代數(shù)1～3的氨基、氧(代)、單或二低級烷基氨基、取代或非取代的雜環(huán)基[該取代雜環(huán)基中的取代基與上述的(x-la)意義相同]等}，(x-t)取代或非取代的脂環(huán)式雜環(huán)羰基[該取代脂環(huán)式羰基中的取代基為，例如取代數(shù)1～3的鹵素、羥基、氧(代)、氨基、硝基、氰基、羧基、低級烷?；⒌图壨檠豸驶?、芳烷基、芳?；⑷〈蚍侨〈牡图壨榛?該取代低級烷基中的取代基為，例如取代數(shù)1～3的羥基等)，取代或非取代的低級烷氧基(該取代低級烷氧基中的取代基為，例如取代數(shù)1～3的羥基等)等]等。
取代雜環(huán)基為取代脂環(huán)式雜環(huán)基的場合的該取代基，以及與和鄰接的氮原子一起形成的取代雜環(huán)基中的取代基除了上述的(x-a)～(x-t)外，還可以是下面的(x-u)或(x-v)。
(x-u)氧(代)(x-v)-O(CR10aR10b)nO-(式中，R10a及R10b相同或不同，表示氫原子、低級烷基等，n表示2或3，末端的2個氧原子在和鄰接的氮原子一起形成的取代雜環(huán)基上的同一個碳原子上結(jié)合)，取代芳基、取代芳?；⑷〈纪榛?、取代芳基磺?；?、取代雜芳?；?、取代雜環(huán)基及和鄰接的氮原子一起形成的取代雜環(huán)基中的取代基的定義(x)中，鹵素與上述(i)意義相同，低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷基磺酰基、單或二低級烷基氨基及單或二低級烷基氨基羰基的低級烷基部分與上述(ii)意義相同，二低級烷基氨基及二低級烷基氨基羰基的2個低級烷基部分可以是相同的也可以是不同的，芳烷基的烷撐部分與上述的(iii)意義相同，芳基，芳烷基、芳酰基及芳基磺?；姆蓟糠峙c上述的(iv)意義相同，低級烷?；c上述的(v)意義相同，雜環(huán)基與上述的(vi)意義相同，和鄰接的氮原子一起形成的雜環(huán)基與上述的(vii)意義相同，雜芳?；械碾s芳基部分與上述的(viii)意義相同，脂環(huán)式雜環(huán)羰基中的脂環(huán)式雜環(huán)基部分與上述的雜環(huán)基(vi)中的脂環(huán)式雜環(huán)基意義相同，作為低級環(huán)烯基，可舉出例如碳原子數(shù)4到8的環(huán)烯基，更具體而言，環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等。
作為化合物(I)的藥理學(xué)所容許的鹽，可舉出藥理學(xué)所容許的酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、氨基酸加成鹽等。作為酸加成鹽，可舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等的無機酸鹽，乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等的有機酸鹽；作為金屬鹽，可舉出鈉鹽、鉀鹽等的堿金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等的堿土金屬鹽，鋁鹽、鋅鹽等；作為銨鹽，可舉出銨、四甲基銨等的鹽；作為有機胺加成鹽，可舉出嗎啉、哌啶等的加成鹽；作為氨基酸加成鹽，可舉出賴氨酸、甘氨酸、苯基丙氨酸等的加成鹽。
造血系統(tǒng)腫瘤，指例如血細(xì)胞等中的腫瘤，作為基于這些的病態(tài)，具體而言可舉出慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病等的白血病、多發(fā)性骨髓瘤等的骨髓瘤、淋巴瘤等。
下面，就化合物(I)的制造方法進行說明。
再有，以下所記載的反應(yīng)工序、構(gòu)造式、表等中的Me、Et、Pr、iPr、iBu、tBu、Ph分別表示甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、苯基。另外，以下所記載的反應(yīng)工序中的各基團的定義，只要沒有特別指出，與上述的各個基團的定義相同。
再有，在以下所示的制造法中，已經(jīng)定義的基團在實施方法的條件下變化，或在實施方法中不適合的場合，根據(jù)使用在有機化學(xué)中常用的保護基的導(dǎo)入及脫離方法(例如，Protective Group in OrganicSynthesis，第3版，T.W.Greene著，John Wiley & Sons Inc.，1999年)等，可以得到目的化合物。再有，也可以根據(jù)需要變化取代基的導(dǎo)入等反應(yīng)工序的順序。
化合物(I)可按照以下的反應(yīng)工序制造。
制造法1化合物(I)可從根據(jù)已知的方法[例如，J.Org.Chem.第52卷，19頁(1987年)；Can.J.Chem.，第51卷，792頁(1973年)]得到的化合物(A)，按照下面的工序制造。
(式中，X表示氯、溴、碘的各原子，R1及R2分別與上述的意義相同)工序1通過使化合物(A)在甲醇、乙醇、四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等的溶劑中或其混合溶劑中，在堿存在下，和化合物(B)反應(yīng)，可獲得化合物(I)。
作為堿，可用碳酸鉀、叔丁氧鉀、氫化鈉等。相對于化合物(A)，化合物(B)及堿分別優(yōu)選用1～10當(dāng)量。反應(yīng)通常在0～100℃之間進行，1～72小時結(jié)束。
制造法2化合物(I)中，在R1或R2部分有特定官能團的化合物(Ia)，可從按照制造法1或已知的方法(例如，參照特開平2-32059)可得到的在R1或R2部分有其他的官能團的化合物(C)，通過下面的工序制造。
另外，下面工序中與化合物(Ia)等所示的全部的化合物不都包含在化合物(I)的范圍內(nèi)，為方便用化合物(Ia)表示。再有，下面的工序2-1～2-5中盡管有用化合物(C)表示的化合物，但也有包含在化合物(I)中的化合物。
(式中，R1e、R1f、R2e及R2f，分別表示下面的各工序2-1～2-5中所定義的基團。但是，在下面的各工序2-1～2-5中沒有特別定義的場合，R1e及R1f和R1、R2e及R2f和R2意義相同)工序2-1(工序2-1中R1e、R2e中至少有1個為低級烷氧羰基，R1f、R2f中至少有一個為羧基)通過使化合物(C)在水中，或水和甲醇、乙醇、THF等的混合溶液中，在氫氧化鈉等堿或鹽酸等酸的存在下，進行水解，可得到化合物(Ia)。
相對于化合物(C)，優(yōu)選使用0.1～10當(dāng)量的酸或堿。反應(yīng)通常在20～100℃進行，1～24小時結(jié)束。
工序2-2(工序2-2中R1e、R2e中至少有1個為硝基，R1f、R2f中至少有一個為氨基)通過使化合物(C)在水中，乙醇等溶劑中，或其混合溶劑中或無溶劑，在濃鹽酸、乙酸等酸的存在下，用錫、鐵等還原劑處理，或在水、甲醇、乙醇、THF、DMF等溶劑中或其混合溶劑中，在鈀-碳、二氧化鉑、阮內(nèi)鎳等催化劑存在下，在氫氣氣氛或水合肼、甲酸銨等氫供給體存在下，進行還原反應(yīng)，可得到化合物(Ia)。
相對于化合物(C)，優(yōu)選使用1～100當(dāng)量的濃鹽酸、乙酸等酸，優(yōu)選使用1～20當(dāng)量的錫、鐵等還原劑。對于化合物(C)，優(yōu)選使用0.5～100重量％的催化劑、1～100當(dāng)量的氫供給體。反應(yīng)通常在0～100℃下進行，1～72小時結(jié)束。
工序2-3[工序2-3中R1e、R2e中至少有1個為羧基，R1f、R2f中至少有一個為CONR10R11(式中，R10及R11分別與上述的R1a及R1b意義相同)]通過使化合物(C)在二氯甲烷、THF、1，4-二噁烷、DMF、N-甲基哌啶酮等的溶劑中或其混合溶劑中，在二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、聚合物結(jié)合1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺、三苯膦/三氟甲烷磺酸酐等縮合劑、及1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺等活化劑的存在下，和以HNR10R11(式中，R10及R11分別與上述的意義相同)所表示的化合物(V)反應(yīng)，可得到化合物(Ia)。
相對于化合物(C)，優(yōu)選分別使用1～20當(dāng)量的縮合劑、活化劑及化合物(V)。反應(yīng)通常在-20～80℃下進行，30分鐘到24小時結(jié)束。再有根據(jù)化合物(V)的種類不同，可以通過和活化劑混合調(diào)制成鹽再用于反應(yīng)。
工序2-4[工序2-4中R1e、R2e中至少有1個表示氨基，R1f、R2f中至少有一個表示NHSO2R12(式中，R12表示取代或非取代的低級烷基或取代或非取代的芳基)]在R12的定義中，低級烷基及芳基分別與上述的(ii)及(iv)意義相同。在取代低級烷基中的取代基及取代芳基中的取代基，分別與上述的(ix)及(x)意義相同。
通過使化合物(C)在二氯甲烷、THF、1，4-二噁烷、DMF、N-甲基哌啶酮等的溶劑中或其混合溶劑中，在三乙胺、吡啶、p-二甲氨基吡啶、聚乙烯吡啶、4-嗎啉代甲基聚苯乙烯、4-哌啶基聚苯乙烯等堿存在下，和以R12SO2Cl(式中，R12與上述的意義相同)表示的化合物(VI)或以(R12SO2)2O(式中，R12與上述的意義相同)表示的化合物(VII)反應(yīng)，可得到化合物(Ia)。
對于化合物(C)，優(yōu)選分別使用1～20當(dāng)量的堿、化合物(VI)或化合物(VII)。反應(yīng)通常在-20～80℃下進行，30分鐘到24小時結(jié)束。
工序2-5[工序2-5中R1e、R2e中至少有1個表示含有鹵素的取代基，R1f、R2f中至少有一個表示含有羧基的取代基。這里鹵素與上述(i)意義相同]通過使化合物(C)在THF等溶劑中，用氫化鈉、正丁基鋰等強堿處理后，與氣體或固體的二氧化碳等反應(yīng)，可得到化合物(Ia)。
相對于化合物(C)，優(yōu)選使用1～10當(dāng)量的強堿、1～200當(dāng)量的二氧化碳。反應(yīng)通常在-80～30℃下進行，1到24小時結(jié)束。
化合物(I)及原料化合物中的R1或R2中含有的官能團的變換，除上述工序以外，也可用已知的其他方法[例如，Comprehensive OrganicTransformation，R.C.larock著，(1989年)]進行。
通過將上述方法適當(dāng)?shù)亟M合實施，可得到在所希望的位置具有所希望的官能團的化合物(I)。
上述制造法中的生成物的分離和提純，可將通常的有機合成中所用的方法，例如過濾、萃取、洗滌、干燥、濃縮、結(jié)晶化、各種色譜法等適當(dāng)組合進行。另外，至于中間產(chǎn)物，也可以不進行特別提純供給下一反應(yīng)。
在化合物(I)中，雖然可存在立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體這樣的異構(gòu)體，可能的異構(gòu)體及該異構(gòu)體的任意比例的混合物也可用于本發(fā)明或包括在本發(fā)明中。
在想取得化合物(I)的鹽的場合，當(dāng)化合物(I)可以鹽的形式得到時可直接提純，另外，在以游離的形式可以得到時將化合物(I)溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，可加入酸或堿等以形成鹽。
再有，化合物(I)或其藥理學(xué)所容許的鹽，雖有時以和水或各種溶劑的加成物的形式存在，但這些加成物也包含在本發(fā)明中。
以下，第1表中給出了本發(fā)明的化合物的具體的例子，但本發(fā)明的范圍并不限定于這些化合物。

表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù)) 下面，用試驗例對化合物(I)的藥理作用進行說明。
試驗例對白血病細(xì)胞株及實體癌細(xì)胞株細(xì)胞增殖抑制活性用以下的方法實施了試驗化合物對人急性骨髓性白血病細(xì)胞株MV-4-11、ML-1、人慢性骨髓性白血病細(xì)胞株K562的細(xì)胞增殖抑制率(％)的測定。
在各細(xì)胞的培養(yǎng)中，使用了含10％牛胎兒血清(Gibco公司，產(chǎn)品目錄編號10437-028)及1％青霉素/鏈霉素(1∶1)(Gibco公司，產(chǎn)品目錄編號15140-122)的Roswell Park Memorial Institute′sMedium(RPMI)1640培養(yǎng)基(Gibco公司，產(chǎn)品目錄編號11875-093)。將調(diào)制成7.5×104個/mL的MV-4-11細(xì)胞(ML-1細(xì)胞，K562細(xì)胞為2.5×104個/mL)每80μL播種于96個微孔的板(TC MICROWELL 96Uplate)(Nalge Nunc公司，產(chǎn)品目錄163320)，在37℃置于5％二氧化碳培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)4小時。作為空白，也準(zhǔn)備了只添加80μL RPMI培養(yǎng)基的孔。對于MV-4-11細(xì)胞、ML-1細(xì)胞及K562細(xì)胞，分別添加20μL最終濃度調(diào)整為10μmol/L的試驗化合物的二甲亞砜(DMSO)溶液。對照物和空白的孔中分別添加20μL的DMSO使最終濃度為0.1％。試驗化合物添加后，在37℃置于5％二氧化碳培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)72小時。在加入用RPMI培養(yǎng)基稀釋到50％的WST-1試藥{4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑并]-1，3-苯二磺酸鈉鹽}(RocheDiagnostics K.K.，產(chǎn)品目錄1644807)20μL，在37℃培養(yǎng)2小時后，用微孔板分光光度儀SPECTRA max 340PC(Molecular Devices公司)測定450nm(對照波長690nm)的吸光度。以沒有添加試驗化合物只添加DMSO的孔(對照)的值作為100％，以只有RPMI培養(yǎng)基的孔的值作為0％，算出加入試驗化合物的孔的相對增殖率(％)，從減去100該值的值作為試驗化合物的細(xì)胞增殖抑制率(％)。此值越大，顯示對于細(xì)胞的增殖抑制活性越強。
試驗化合物對人大腸癌細(xì)胞株Colo205的細(xì)胞增殖抑制率(％)的測定按以下的方法實施。
在細(xì)胞的培養(yǎng)中，使用了含10％牛胎兒血清(Gibco公司，產(chǎn)品目錄編號10437-028)及1％青霉素/鏈霉素(1∶1)(Gibco公司，產(chǎn)品目錄編號15140-122)的Roswell Park Memorial Institute′s Medium(RPMI)1640培養(yǎng)基(Gibco公司，產(chǎn)品目錄編號11875-093)。將調(diào)制成1.25×104個/mL的Colo205細(xì)胞每80μL播種于96微孔板(TCMICROWELL 96F plate)(Nalge Nunc公司，產(chǎn)品目錄167008)，在37℃置于5％二氧化碳培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)24小時。作為空白，也準(zhǔn)備了只添加80μL RPMI培養(yǎng)基的孔。相對于Colo205細(xì)胞，添加20μL使最終濃度調(diào)整為10μmol/L的試驗化合物的二甲亞砜(DMSO)溶液。對照物和空白的孔中分別添加20μL的DMSO使最終濃度為0.1％。試驗化合物添加后，在37℃置于5％二氧化碳培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)72小時。以下，用和上述的白血病細(xì)胞株同樣的方法求出細(xì)胞增殖抑制率(％)。
各細(xì)胞增殖抑制率(％)的結(jié)果如第2表所示。
表2

表2(續(xù))

表2(續(xù))

根據(jù)第2表的結(jié)果，化合物(I)顯示了對人急性骨髓性白血病細(xì)胞株MV-4-11、ML-1、人慢性骨髓性白血病細(xì)胞株K562及人大腸癌細(xì)胞株Colo205的細(xì)胞增殖抑制活性。
化合物(I)或其藥理學(xué)所容許的鹽，根據(jù)其藥理作用、給藥目的等需要，可以直接或以各種制藥形態(tài)使用。本發(fā)明的制藥組合物，可以作為活性成分將有效量的化合物(I)或其藥理學(xué)所容許的鹽和藥理學(xué)所容許的擔(dān)載體均勻混合制造。根據(jù)對于給藥所希望的制劑形態(tài)的需要，這些擔(dān)載體可取廣泛范圍的形態(tài)。希望這些制藥組合物對于口服的或注射等非口服的給藥處于一個適合的單位服用形態(tài)。
在調(diào)制片劑時，可根據(jù)常用方法使用例如乳糖、甘露糖醇等賦形劑，淀粉等崩解劑，硬脂酸鎂等潤滑劑，聚乙烯醇、羥丙基纖維素等粘結(jié)劑，蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯等表面活性劑等。每片含有1～200mg的活性成分的片劑是合適的。
在調(diào)制注射劑時，可根據(jù)常用方法使用水、生理鹽水、橄欖油、花生油等植物油，油酸乙酯、丙二醇等溶劑，苯甲酸鈉、水楊酸鈉、氨基甲酸乙酯等溶解劑，食鹽、葡萄糖等等張劑，苯酚、甲酚、p-羥基苯甲酸酯、氯丁醇等保存劑，抗壞血酸、焦亞硫酸鈉等抗氧化劑等。
化合物(I)或其藥理學(xué)所容許的鹽，可口服或作為注射劑等非口服給藥，其有效量及給藥次數(shù)根據(jù)患者的年齡、體重、癥狀等有所不同，通常優(yōu)選每天給藥0.01～100mg/kg。
具體實施例方式
以下，根據(jù)實施例對本發(fā)明進行更詳細(xì)地說明，但本發(fā)明并不限于這些。
實施例中所用的質(zhì)子核磁共振譜(1H-NMR)，由于化合物及測定條件可交換氫有時不能清楚地觀測到。再有，作為信號的多重度的標(biāo)記，使用了通常所用的符號，br從目測上判斷表示為寬幅信號。
實施例1(E)-N，N-二甲基-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物1)工序11H-吲唑-3-羧酸(45.2g，279mmol)懸浮于THF(500mL)中，加入根據(jù)已知的方法[例如，Synthesis，285頁(1992年)]得到的1-羥基苯并三唑的二甲基銨鹽(55.7g，308mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(58.9g，307mmol)，在室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，在飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水中依次洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。殘渣通過丙酮/水混合溶液重結(jié)晶，得到N，N-二甲基-1H-吲唑-3-氨甲酰(37.7g，71％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ3.22(s，3H)，3.40(s，3H)，7.24(ddd，J＝1.3，6.9，8.1Hz，1H)，7.40(ddd，J＝1.0，6.9，8.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)，8.15(dd，J＝1.0，8.1Hz，1H)，10.7(brs，1H).
TOF-MS(m/z)；190[M+1]+工序2使氫化鋁鋰(13.7g，36.1mmol)懸浮于THF(500mL)中，在氮氣流及室溫下，加入工序1得到的N，N-二甲基-1H-吲唑-3-氨甲酰(34.2g，181mmol)的THF(250mL)溶液，攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入十水硫酸鈉再攪拌1小時，用C鹽(celite)過濾后，減壓下蒸發(fā)掉溶劑，得到3-二甲氨基甲基-1-H-吲唑(24.2g，76％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.33(s，6H)，3.85(s，2H)，7.16(ddd，J＝1.3，6.6，7.9Hz，1H)，7.38(ddd，J＝1.0，6.6，8.3Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.0，7.9Hz，1H)，10.0(brs，1H).
工序3將工序2得到的3-二甲氨基甲基-1-H-吲唑(25.6g，146mmol)溶解在乙酸乙酯(350mL)中，加入甲基碘(33.3mL，535mmol)，在室溫下攪拌一夜。過濾提取生成的沉淀，得到碘化(1H-吲唑-3-基甲基)三甲胺(45.0g，97％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.12(s，9H)，4.91(s，2H)，7.27(dd，J＝7.3，8.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.3，8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，13.7(brs，1H).
TOF-MS(m/z)；190[M-127]+工序4將工序3得到的碘化(1H-吲唑-3-基甲基)三甲胺(45.0g，142mmol)溶解在DMF(220mL)中，加入三苯膦(44.7g，170mmol)，進行2.5小時回流加熱。冷卻到室溫后，加入二乙基醚攪拌一夜，過濾提取生成的沉淀，得到碘化(1H-吲唑-3-基甲基)三苯鏻(68.3g，92％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ5.58(d，J＝15.2Hz，2H)，6.98(ddd，J＝1.0，7.3，8.3Hz，1H)，7.29(ddd，J＝1.0，7.3，8.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64-7.85(m，15H)，13.1(brs，1H).
TOF-MS(m/z)；393[M-127]+工序5將工序4得到的碘化(1H-吲唑-3-基甲基)三苯鏻(3.20g，6.15mmol)溶解在甲醇(60mL)中，加入p-甲酰基苯甲酸甲酯(methylp-formylbenzoate)(1.00g，6.09mmol)及碳酸鉀(2.55g，18.5mmol)，在室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，在飽和食鹽水中洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。殘渣用薄層色譜法(氯仿/甲醇＝15/1)提純，進一步用乙酸乙酯/二異丙醚混合溶劑研制，得到(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.87g，51％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，7.21(dd，J＝7.1，8.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.1，8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝16.5Hz，1H)，7.70(d，J＝16.5Hz，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，2H)，7.95(d，J＝8.1Hz，2H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H).
TOF-MS(m/z)；279[M+1]+工序6將工序5得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.71g，2.54mmol)溶解于甲醇(2.6mL)中，加入氫氧化鈉水溶液(1mol/L，5.00mL)進行1.5小時的回流加熱。在減壓下蒸發(fā)掉甲醇，殘渣在冰冷下用6mol/L的鹽酸將pH調(diào)整為3以下，過濾提取生成的沉淀，得到(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.70g，定量的)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ7.21(dd，J＝7.1，7.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.1，8.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(d，J＝16.5Hz，1H)，7.70(d，J＝16.5Hz，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，8.21(d，J＝7.9Hz，1H)，13.2(brs，1H).
TOF-MS(m/z)；265[M+1]+工序7將工序6得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸-THF溶液(0.125mol/L，0.40mL，0.05mmol)、二甲胺-THF溶液(1mol/L，0.08mL，0.08mmol)、1-羥基苯并三唑-THF溶液(0.33mol/L，0.20mL，0.07mmol)及聚合物結(jié)合-1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(1mol/g，0.07g，0.07mmol)的混合物在室溫下振蕩一夜。反應(yīng)混合物過濾后，向濾液中吹入空氣蒸發(fā)掉溶劑，在殘渣中加入THF(0.6mL)、聚乙烯吡啶(0.03g，0.29mol)及4-氯甲酰聚苯乙烯(3.5mol/g，0.03g，0.11mmol)，在室溫下振蕩一夜。反應(yīng)混合物過濾后，向濾液中吹入空氣蒸發(fā)掉溶劑，在殘渣中加入乙醇(0.5mL)及離子交換樹脂[Bio-Rad AG(注冊商標(biāo))1X-80H form，0.15g]振蕩10分鐘后，過濾混合物，用乙醇將樹脂洗滌后，用4mol/L的氯化氫-乙酸乙酯溶液將吸附物溶出。向溶出液中吹入空氣蒸發(fā)掉溶劑，殘渣用薄層色譜法(氯仿/甲醇)＝9/1)，得到化合物1(0.4mg，3％)。
TOF-MS(m/z)；292[M+1]+實施例2(E)-N-(3-甲丁基)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物2)按照實施例1的工序7，從實施例1的工序6得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸的THF溶液(0.125mol/L，0.40mL，0.05mmol)及異戊胺-THF溶液(1mol/L，0.08mL，0.08mmol)，得到化合物2(1.2mg，7％)。
TOF-MS(m/z)；334[M+1]+實施例3(E)-N-芐基-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物3)按照實施例1的工序7，從實施例1的工序6得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸的THF溶液(0.125mol/L，0.40mL，0.05mmol)及芐胺-THF溶液(1mol/L，0.08mL，0.08mmol)，得到化合物3(1.3mg，7％)。
TOF-MS(m/z)；354[M+1]+實施例4(E)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物4)按照實施例1的工序7，從實施例1的工序6得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸-THF溶液(0.125mol/L，0.40mL，0.05mmol)及2-甲氧基乙胺-THF溶液(1mol/L，0.08mL，0.08mmol)，得到化合物4(0.5mg，3％)。
TOF-MS(m/z)；322[M+1]+實施例5(E)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物5)
將從實施例1的工序6得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.18g，0.67mmol)在THF(4mL)中溶解，加入N-(2-甲氧基乙基)甲胺(0.11mL，1.00mmol)，1-羥基苯并三唑一水合物(0.12g，0.85mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.18g，0.92mmol)，在室溫下進行2小時攪拌。在反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝25/l)提純，得到化合物5(0.22g，99％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.97(s，3H)，3.20(brm，2H)，3.31(s，3H)，3.50(brm，2H)，7.20(dd，J＝7.3，7.9Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝16.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(d，J＝16.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，8.19(d，J＝7.9Hz，1H)，13.2(brs，1H).
TOF-MS(m/z)；336[M+1]+實施例6(E)-N-(2-二甲氨基乙基)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物6)按照實施例5，從實施例1的工序6得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.12g，0.40mmol)、N，N-二甲基乙二胺(0.07mL，0.60mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.07g，0.52mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.11g，0.57mmol)，得到化合物6(0.06g，42％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(2.18(s，6H)，2.40(t，J＝6.6Hz，2H)，3.31(m，2H)，7.21(dd，J＝7.3，7.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.3，7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝16.8Hz，1H)，7.65(d，J＝16.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.85(d，J＝8.3Hz，2H)，8.20(d，J＝7.9Hz，1H)，8.38(brm，1H)，13.2(brs，1H).
TOF-MS(m/z)；335[M+1]+實施例7(E)-N-{5-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-2-(2-嗎啉代乙氧基)苯基}甲磺酸酰胺(化合物7)工序1在4-羥基-3-硝基苯甲醛(6.37g，38.1mmol)的DMF(10.0mL)溶液中，加入碳酸鉀(15.8g，114mmol)及2-(N-嗎啉代)乙基氯鹽酸鹽(7.09g，38.1mmol)，在80℃下攪拌7小時。冷卻到室溫后，向反應(yīng)液中加入水(40mL)，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，用無水硫酸鈉干燥，接著，用4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液處理，得到4-(2-嗎啉代乙氧基)-3-硝基苯甲醛鹽酸鹽(6.07g，50％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.24-4.00(m，10H)，4.78(t，J＝4.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，9.97(s，1H)，11.6(brs，1H).
APCI-MS(m/z)；281[M+H]+工序2在工序1中得到的4-(2-嗎啉代乙氧基)-3-硝基苯甲醛鹽酸鹽(2.97g，9.38mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中，加入原甲酸三甲酯(15.0mL，13.7mmol)及10％的氯化氫-甲醇溶液(5.00mL)，在室溫下攪拌4小時。在反應(yīng)溶液中加入碳酸鉀(10.0g，72.4mmol)，在室溫下攪拌5小時，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。加入水(50mL)后，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，得到4-二甲氧基甲基-1-(2-嗎啉代乙氧基)-2-硝基苯(2.98g，97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.60(brt，J＝4.7Hz，4H)，2.85(t，J＝5.6Hz，2H)，3.32(s，6H)，3.71(brt，J＝4.7Hz，4H)，4.25(t，J＝5.6Hz，2H)，5.39(s，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；327[M+H]+工序3在工序2中得到的4-二甲氧基甲基-1-(2-嗎啉代乙氧基)-2-硝基苯(2.97g，9.10mmol)的乙醇(30.0mL)溶液中加入氧化鉑(0.02g，0.10mmol)，在氫氣氣氛下，在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合液過濾，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，得到的粗生成物通過乙酸乙酯/己烷＝1/1結(jié)晶化，得到5-二甲氧基-2-(2-嗎啉代乙氧基)苯胺(0.70，26％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.57(brt，J＝4.7Hz，4H)，2.78(t，J＝5.7Hz，2H)，3.30(s，6H)，3.72(brt，J＝4.7Hz，4H)，3.91(brs，2H)，4.12(t，J＝5.7Hz，2H)，5.25(s，1H)，6.76-6.81(m，3H).
ESI-MS(m/z)；297[M+H]+工序4在工序3中得到的5-二甲氧基甲基-2-(2-嗎啉代乙氧基)苯胺(0.27g，0.91mmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中，加入甲磺酰氯(0.11mL，1.42mmol)及吡啶(0.50mL，6.18mmol)，在室溫下攪拌10小時。在反應(yīng)溶液中加入鹽酸(3mol/L，3.00mL)，在室溫下攪拌20分鐘后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中和，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，將得到粗生成物用硅膠柱色譜法(氯仿，接著用甲醇/氯仿＝1/6)提純，得到3-甲磺酰氨基-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醛(0.28g，95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.56(brt，J＝4.6Hz，4H)，2.70(t，J＝5.5Hz，2H)，2.99(s，3H)，3.80(brt，J＝4.6Hz，4H)，4.28(t，J＝5.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，9.91(s，1H).
ESI-MS(m/z)；327[M-H]-工序5在工序4得到的3-甲磺酰氨基-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醛(0.27g，0.83mmol)的DMF(5.0mL)溶液中，加入實施例1的工序4中得到的碘化(1H-吲唑-3-基甲基)三苯鏻(0.40g，0.77mmol)及碳酸鉀(0.23g，1.66mmol)，在室溫下攪拌2小時，接著，在60℃下攪拌11小時。冷卻到室溫后，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，將得到的粗生成物用硅膠柱色譜法[氨基修飾化學(xué)結(jié)合型硅膠Chromatorex(注冊商標(biāo))NH，富士Silysia制造；乙酸乙酯，接著用甲醇/乙酸乙酯＝1/19]提純，進一步，通過乙酸乙酯進行結(jié)晶化，得到化合物7(0.05g，14％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.58-2.61(m，6H)，2.94(s，3H)，3.87(brt，J＝4.7Hz，4H)，4.23(t，J＝5.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.39(d，J＝16.5Hz，1H)，7.48(d，J＝16.5Hz，1H)，7.40-7.51(m，3H)，7.77(d，J＝2.2Hz，1H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；443[M+H]+實施例8(E)-5-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-2-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲酰胺(化合物8)工序1在4-羥基苯甲醛(10.0g，81.9mmol)的氯仿(100mL)溶液中，加入溴(4.30mL，83.5mmol)，在室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)溶液中加入水(100mL)，在減壓下蒸發(fā)掉有機層的溶劑，得到作為淡黃色固體(定量)的3-溴代-4-羥基苯甲醛。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.27(s，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝1.9Hz，1H)，9.83(s，1H).
ESI-MS(m/z)；199，201[M-H]-工序2按照實施例7的工序1，從工序1得到的3-溴-4-羥基苯甲醛、(14.3g，71.0mmol)、碳酸鉀(20.0g，145mmol)及2-(N-嗎啉代)乙基氯鹽酸鹽(13.5g，72.6mmol)，得到3-溴-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醛鹽酸鹽(10.9g，49％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.65(brt，J＝4.7Hz，4H)，2.91(t，J＝5.6Hz，2H)，3.73(brt，J＝4.7Hz，4H)，4.26(t，J＝5.6Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，9.84(s，1H).
ESI-MS(m/z)；314，316[M+H]+
工序3按照實施例7的工序2，從工序2中得到的3-溴-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醛鹽酸鹽(4.08g，13.0mmol)、原甲酸三甲酯(20.0mL，18.3mmol)及10％的氯化氫-甲醇溶液(10mL)，得到1-溴-5-二甲氧基甲基-2-(2-嗎啉代乙氧基)苯(4.57g，98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.60(brt，J＝4.7Hz，4H)，2.85(t，J＝5.6Hz，2H)，3.32(s，6H)，3.71(brt，J＝4.7Hz，4H)，4.25(t，J＝5.6Hz，2H)，5.39(s，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；327[M+H]+工序4將工序3中得到的1-溴-5-二甲氧基甲基-2-(2-嗎啉代乙氧基)苯(3.11g，8.63mmol)的THF(40.0mL)溶液冷卻到-78℃，3分鐘內(nèi)滴入正丁基鋰(1.60mol/L，20.0mL，32.0mmol)，在-78℃攪拌5分鐘。在反應(yīng)溶液中加入干冰一邊升溫到室溫一邊攪拌3小時，在減壓下蒸發(fā)掉反應(yīng)溶液的溶劑。在得到的殘渣中加入1mol/L的乙酸銨水溶液(30mL)，用HP-20柱色譜法(水，接著用乙腈/水＝2/1)提純，通過乙酸乙酯/己烷＝1/1結(jié)晶化，得到5-二甲氧基甲基-2-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲酸(0.58g，21％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ2.64(brt，J＝4.8Hz，4H)，2.83(t，J＝5.6Hz，2H)，3.28(s，6H)，3.70(brt，J＝4.8Hz，4H)，4.19(t，J＝5.6Hz，2H)，5.31(s，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝2.2Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；362[M+H]+工序5在工序4中得到的5-二甲氧基甲基-2-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲酸(0.40g，1.23mmol)的DMF(5.00mL)溶液中加入1-羥基苯并三唑的銨鹽(0.30g，1.97mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.35g，1.84mmol)，在室溫下攪拌35小時。進一步，在減壓下將反應(yīng)溶液的溶劑蒸發(fā)掉，加入鹽酸(3mol/L，3.00mL)，在室溫下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中和，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，得到5-甲?；?2-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲酰胺(0.25g，73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)(2.55(brt，J＝4.7Hz，4H)，2.87(t，J＝5.4Hz，2H)，3.71(brt，J＝4.7Hz，4H)，4.32(t，J＝5.4Hz，2H)，5.80(brs，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，8.50(brs，1H)，8.71(d，J＝2.2Hz，1H)，9.98(s，1H).
ESI-MS(m/z)；279[M+H]+工序6按照實施例7的工序5，從工序5中得到的5-甲酰基-2-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲酰胺(0.20g，0.72mmol)、實施例1的工序4中得到的碘化(1H-吲唑-3-基甲基)三苯鏻(0.38g，0.72mmol)及碳酸鉀(0.20g，1.45mmol)，得到化合物8(0.13g，46％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)(2.55(brt，J＝4.6Hz，4H)，2.84(t，J＝5.4Hz，2H)，3.71(brt，J＝4.6Hz，4H)，4.27(t，J＝5.4Hz，2H)，5.71(brs，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.40-7.51(m，2H)，7.44(d，J＝16.5Hz，1H)，7.53(d，J＝16.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.62(brs，1H)，10.1(brs，1H).
ESI-MS(m/z)；393[M+H]+實施例9(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰}嗎啉(化合物9)按照實施例5，從實施例1的工序6得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(2.50g，9.47mmol)、嗎啉(1.24mL，14.2mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(1.70g，11.2mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(2.54g，13.3mmol)，得到化合物9(2.65g，84％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ3.50-3.80(brm，8H)，6.91(d，J＝3.3Hz，1H)，7.45-7.54(m，6H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，10.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；334[M+H]+實施例10(E)-N-(2-嗎啉代乙基)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物10)按照實施例5，從實施例1的工序6得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.30g，1.14mmol)、2-嗎啉代乙胺(0.22mL，1.71mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.20g，1.31mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.31g，1.62mmol)，得到化合物10(0.24g，55％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.54(br t，J＝4.6Hz，4H)，2.64(t，J＝6.0Hz，2H)，3.59(q，J＝5.5Hz，2H)，3.76(brt，J＝4.8Hz，4H)，6.92(brm，1H)，7.26(t，J＝6.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；377[M+H]+實施例11(E)-N-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物11)按照實施例5，從實施例1的工序6得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.35g，1.33mmol)、N-乙酰乙二胺(0.41mL，4.01mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.23g，1.51mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.36g，1.62mmol)，得到化合物11(0.30g，64％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.81(s，3H)，3.19-3.31(m，4H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.3Hz，1H)，7.52-7.88(m，4H)，7.98(brm，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.51(brt，J＝8.1Hz，1H)，13.3(brs，1H).
ESI-MS(m/z)；349[M+H]+實施例12(E)-N-甲基-5-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-2-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲酰胺(化合物12)工序1按照實施例5，從實施例8的工序4得到的5-二甲氧基甲基-2-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲酸(0.19g，0.59mmol)、甲胺鹽酸鹽(0.08g，1.18mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.13g，0.85mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.18g，1.17mmol)，得到N-甲基-5-二甲氧基甲基-2-(2-嗎啉代乙基)苯甲酰胺(0.16g，94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)(2.56(brt，J＝4.6Hz，4H)，2.88(t，J＝5.4Hz，2H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，3.75(brt，J＝4.6Hz，4H)，4.32(t，J＝5.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，8.43(brs，1H)，8.71(d，J＝2.2Hz，1H)，9.97(s，1H).
APCI-MS(m/z)；293[M+H]+工序2按照實施例7的工序5，從工序1中得到的N-甲基-5-二甲氧基甲基-2-(2-嗎啉代乙基)苯甲酰胺(0.16g，0.54mmol)、實施例1的工序4中得到的碘化(1H-吲唑-3-基甲基)三苯鏻(0.13g，0.85mmol)及碳酸鉀(0.08g，1.18mmol)，得到化合物12(0.06g，25％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)(2.56(brt，J ＝4.6Hz，4H)，2.85(t，J＝5.4Hz，2H)，3.07(d，J＝4.8Hz，3H)，3.76(brt，J＝4.6Hz，4H)，4.26(t，J＝5.4Hz，2H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.42(d，J＝16.5Hz，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.53(d，J＝16.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.53(brs，1H)，9.99(brs，1H).
APCI-MS(m/z)；407[M+H]+
實施例13(E)-4-乙?；?1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物13)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.50g，1.89mmol)、4-乙?；哙?0.73g，5.67mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.33g，2.17mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.51g，2.66mmol)，得到化合物13(0.69g，98％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.81(s，3H)，3.42-3.63(brm，8H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52-7.68(m，3H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(brs，1H).
ESI-MS(m/z)；375[M+H]+實施例14(E)-N-甲基-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物14)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.20g，0.76mmo1)、甲胺鹽酸鹽(0.08g，1.19mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.20g，1.06mmol)，得到化合物14(0.12g，55％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.79(d，J＝4.4Hz，3H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，7.50-7.88(m，7H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.42(brm，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；278[M+H]+實施例15(E)-N，N-二乙基-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物15)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.50g，1.89mmol)、二乙胺(0.29mL，2.80mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.51g，2.67mmol)得到化合物15的游離堿，接著將化合物15的游離堿在乙酸(5mL)中溶解，加入4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(1.00mL)，在室溫下攪拌30分鐘。過濾生成的沉淀，得到化合物15(0.11g，18％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.10(brm，6H)，3.27-3.37(brm，4H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(t，J＝6.9Hz，1H)，7.49-7.64(m，3H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，10.9(br，1H).
ESI-MS(m/z)；320[M+H]+實施例16(E)-4-乙二氧基-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌啶鹽酸鹽(化合物16)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.50g，1.89mmol)、1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(0.36mL，2.81mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.51g，2.67mmol)，得到化合物16的游離堿，接著按照實施例15，通過用4mol/L的氯化氫-乙酸乙酯溶液處理，得到化合物16(0.56g，76％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.61-1.71(brm，4H)，4.17-4.39(brm，8H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，7.39(t，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47-7.64(m，3H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，11.0(br，1H).
ESI-MS(m/z)；390[M+H]+實施例17(E)-4-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(化合物17)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.50g，1.89mmol)、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪(0.53g，2.84mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.33g，2.17mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.51g，2.66mmol)，得到化合物17(0.27g，33％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，3.23-3.57(brm，8H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝16.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(d，J＝16.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(brs，1H).
ESI-MS(m/z)；431[M-H]-實施例18(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物18)工序1在化合物17(0.27g，0.62mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％氯化氫-甲醇溶液(2mL)，在60℃下攪拌30分鐘。冷卻到室溫后，蒸發(fā)掉甲醇，得到化合物18的2鹽酸鹽(0.21g，74％)。
工序2在工序1中得到的化合物18的2鹽酸鹽(0.10g)中加入氯仿(20mL)及飽和碳酸氫鈉水(20mL)，在室溫下攪拌1小時后，用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。得到的殘渣通過乙酸乙酯結(jié)晶化后，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)混合溶劑洗滌，得到化合物18(0.022g，27％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.78-3.02(m，4H)，3.32-3.89(m，4H)，7.20-7.52(m，7H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，10.8(brs，1H).
APCI-MS(m/z)；333[M+H]+實施例19(E)-4-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪-1-碳醛(carbaldehyde)(化合物19)按照實施例5，從化合物18(0.40g，0.95mmol)、甲酸(0.03mL)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.27g，1.96mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.17g，0.90mmol)，得到化合物19(0.34g，99％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.45-3.57(brm，8H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝16.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝16.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，8.06(s，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(brs，1H).
ESI-MS(m/z)；361[M+H]+實施例20(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-甲基哌啶(化合物20)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.50g，1.89mmol)、4-甲基哌啶(0.34mL，2.84mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(0.41mL，3.73mmol)，得到化合物20(160mg，25％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，1.02-1.16(m，2H)，1.58-1.64(m，3H)，2.82-2.94(brm，4H)，7.20(dt，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.36-7.42(m，3H)，7.49-7.54(m，2H)，7.61(d，J＝17.0Hz，1H)，7.76(brd，J＝8.3Hz，2H)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；346[M+H]+實施例21(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-甲基哌嗪(化合物21)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.50g，1.89mmol)、N-甲基哌嗪(0.315mL，2.84mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(0.41mL，3.73mmol)，得到化合物21(230mg，35％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，2.32-2.40(m，4H)，3.47-3.53(m，4H)，7.21(dt，J＝7.3，0.8Hz，1H)，7.38-7.45(m，3H)，7.50-7.66(m，2H)，7.68(d，J＝16.8Hz，1H)，7.77(brd，J＝8.1Hz，2H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；347[M+H]+實施例22(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(2-嘧啶基)哌嗪(化合物22)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.50g，1.89mmol)、N-(2-嘧啶基)哌嗪(674mg，2.84mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(0.41mL，3.73mmol)，得到化合物22(56.0mg，7％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.45-3.56(brm，4H)，3.75-3.84(brm，4H)，6.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(dt，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.40(dt，J＝7.3，0.8Hz，1H)，7.45-7.57(m，4H)，7.66(d，J＝16.7Hz，1H)，7.79(brd，J＝8.0Hz，2H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，2H)，13.2(brs，1H).
ESI-MS(m/z)；411[M+H]+實施例23(E)-4-(2-呋喃甲?；?-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物23)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、N-(2-呋喃甲酰基)哌嗪(512mg，2.84mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(0.42mL，3.82mmol)得到化合物23(436mg，53％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.48-3.81(brm，8H)，6.63(m，1H)，7.02(d，J＝3.5Hz，1H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.39(t，J＝7.1Hz，1H)，7.49-7.68(m，4H)，7.78-7.84(m，3H)，8.20(d，J＝8.1Hz，2H)，13.2(brs，1H).
ESI-MS(m/z)；427[M+H]+實施例24(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(化合物24)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.5g，1.89mmol)、4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽(555mg，2.84mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.66mmol)及N-甲基嗎啉(0.42mL，3.82mmol)，得到化合物24(98.9mg，12％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.57(br，2H)，3.30(br，2H)，4.01-4.03(m，2H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.58(m，10H)，7.64(d，J＝16.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；406[M+H]+實施例25(E)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物25)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、2-(2-氨乙基)吡啶(0.34mL，2.84mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(0.42mL，3.82mmol)，得到化合物25(238mg，34％)。
1H-NMR(270MHz，DMSOd6)δ3.01(t，J＝7.2Hz，2H)，3.62(q，J＝6.8Hz，2H)，7.18-7.30(m，3H)，7.40(t，J＝7.1Hz，1H)，7.51-7.86(m，8H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(brd，J＝4.0Hz，1H)，8.57(brt，J＝5.5Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；369[M+H]+實施例26(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物26)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、1-(3-氨丙基)-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(0.27mL，1.93mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(0.42mL，3.82mmol)，得到化合物26的游離堿，接著將化和物26的游離堿溶解于乙酸(5.00mL)，加入4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(1.00mL)在室溫下攪拌30分鐘。過濾從反應(yīng)溶液中析出的沉淀，得到化合物26(124mg，15％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.70(quin，J＝6.9Hz，2H)，1.93(quin，J＝7.6Hz，2H)，2.22(t，J＝8.1Hz，2H)，3.23(brt，J＝7.0Hz，4H)，3.35(t，J＝7.0Hz，2H)，7.21(dt，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.39(dt，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.51-7.57(m，3H)，7.67(d，J＝16.7Hz，1H)，7.71-7.88(m，4H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，8.50(br，1H).
ESI-MS(m/z)；389[M+H]+實施例27(E)-N-{3-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基}甲磺酰胺(化合物27)按照實施例1的工序5，從碘化(1H-吲唑-3-甲基)三苯鏻(880mg，3.01mmol)、N-(3-甲酰苯基)甲磺酰胺(880mg，3.01mmol)及碳酸鉀(694mg，5.02mmol)，得到化合物27(50.0mg，6％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.42-7.53(m，9H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；314[M+H]+實施例28(E)-N-{3-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基}苯磺酰胺(化合物28)按照實施例1的工序5，從碘化(1H-吲唑-3-基甲基)三苯鏻(672mg，2.3mmol)、N-(3-甲酰苯基)苯磺酰胺(500mg，1.91mmol)及碳酸鉀(528mg，3.82mmol)，得到化合物28的游離堿，接著，按照實施例15，用4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液處理，得到化合物28(85.3mg，12％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.85-7.10(m，2H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36-7.55(m，7H)，7.23-7.64(m，4H)，7.84-7.90(m，2H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；376[M+H]+實施例29(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(乙氧羰基甲基)哌嗪(化合物29)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、1-(乙氧羰基甲基)哌嗪(490mg，2.84mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(0.42mL，3.82mmol)，得到化合物29(86.7mg，11％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，2.48-2.55(m，4H)，3.30(s，2H)，3.51-3.68(m，4H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，6.81(d，J＝12.9Hz，1H)，6.92-6.99(m，2H)，7.24-7.33(m，4H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(brd，J＝8.2Hz，2H)，13.2(br，1H).
APCI-MS(m/z)；419[M+H]+實施例30(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}-4-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)哌嗪(化合物30)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、1-(乙氧羰基甲基)哌嗪(606mg，2.84mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(0.42mL，3.82mmol)，得到化合物30(363mg，42％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.49-2.54(m，4H)，3.21(s，2H)，3.35-3.58(m，10H)，7.21(t，J＝7.1Hz，1H)，7.35-7.43(m，3H)，7.50-7.66(m，4H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，8.19(brd，J＝8.1Hz，2H)，13.2(br，1H).
APCI-MS(m/z)；460[M+H]+實施例31(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基哌嗪(化合物31)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.5g，1.89mmol)、4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基哌嗪(626mg，2.85mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.66mmol)及N-甲基嗎啉(0.42mL，3.82mmol)，得到化合物31(246mg，28％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.48-2.49(m，4H)，3.41(br，6H)，5.98(s，2H)，6.82-6.86(m，2H)，7.22(d，J＝7.4Hz，1H)，7.36-7.41(m，4H)，7.54(d，J＝6.8Hz，1H)，7.56(d，J＝16.8Hz，1H)，7.62(d，J＝16.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(d，J＝7.4Hz，1H)，13.2(br，1H).
APCI-MS(m/z)；467[M+H]+實施例32；(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-乙氧羰基哌嗪(化合物32)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、1-哌嗪羧酸乙酯(0.42mL，2.84mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(0.42mL，3.82mmol)，得到化合物32(346mg，45％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，3.27-3.43(m，8H)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，7.21(t，J＝7.1Hz，1H)，7.37-7.45(m，3H)，7.53-7.67(m，3H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，8.19(brd，J＝8.2Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；405[M+H]+實施例33(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(化合物33)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.30g，1.14mmol)、4-甲氧基哌啶(200mg，1.71mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(305mg，1.60mmol)及N-甲基嗎啉(0.3mL，32.28mmol)，得到化合物33的游離堿，接著，將化合物33的游離堿溶解于乙酸乙酯(5.00mL)中，加入4mol/L氯化氫-二噁烷溶液(1.00mL)在室溫下攪拌30分鐘。過濾從反應(yīng)溶液中析出的沉淀，得到化合物33(45.7mg，10％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.43(br，2H)，1.83-1.90(m，2H)，3.26(s，3H)，3.40-3.47(m，1H)，4.64(br，4H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52(d，J＝16.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝16.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；362[M+H]+實施例34(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-甲磺酰哌啶鹽酸鹽(化合物34)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.40g，1.52mmol)、4-甲磺酰哌啶(469mg，2.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(410mg，2.13mmol)及N-甲基嗎啉(0.34mL，3.03mmol)，得到化合物34的游離堿，接著，將化合物34的游離堿溶解于乙酸乙酯(5.00mL)中，加入4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(1.00mL)在室溫下攪拌30分鐘。過濾從反應(yīng)溶液中析出的沉淀，得到化合物34(8.2mg，1.2％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.16(br，2H)，3.37(br，6H)，3.82(s，3H)，3.91(br，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31-7.43(m，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57(d，J＝16.6Hz，1H)，7.71(d，J＝16.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；410[M+H]+實施例35(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(2-吡啶基)哌嗪鹽酸鹽(化合物35)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(0.50g，1.89mmol)、2-吡啶基哌嗪(671mg，2.84mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(0.84mL，7.64mmol)，得到化合物35的游離堿，接著，將化合物35的游離堿溶解于乙酸(5.00mL)中，加入4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(1.00mL)在室溫下攪拌30分鐘。過濾從反應(yīng)溶液中析出的沉淀，得到化合物35(190mg，23％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.60-3.81(m，8H)，6.96(brt，J＝7.1，0.9Hz，1H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，7.29-7.40(m，2H)，7.47-7.62(m，4H)，7.65(d，J＝16.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.95-8.06(m，2H)，8.19(brd，J＝8.1Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；410[M+H]+實施例36(E)-4-乙?；?1-{3-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪鹽酸鹽(化合物36)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、N-乙酰基哌嗪(490mg，3.82mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.66mmol)及N-甲基嗎啉(0.42mL，3.82mmol)，得到化合物36的游離堿，接著，將化合物36的游離堿溶解于乙酸乙酯(5.00mL)中，加入4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(1.00mL)在室溫下攪拌30分鐘。過濾從反應(yīng)溶液中析出的沉淀，得到化合物36(491mg，69％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.02(s，3H)，3.51-3.61(brm，8H)，7.19(t，1H，J＝7.9Hz)，7.30(brd，J＝7.7Hz，1H)，7.39(brd，J＝5.8Hz，1H)，7.44-7.66(m，4H)，7.75(brm，1H)，7.80(brd，J＝7.6Hz，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；375[M+H]+實施例37(E)-4-{3-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀嗎啉鹽酸鹽(化合物37)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-3-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、嗎啉(0.33mL，3.82mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.66mmol)及N-甲基嗎啉(0.42mL，3.82mmol)，得到化合物37的游離堿，接著，將化合物37的游離堿溶解于乙酸乙酯(5.00mL)中，加入4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(1.00mL)在室溫下攪拌30分鐘。過濾從反應(yīng)溶液中析出的沉淀，得到化合物37(240mg，34％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.50-3.90(brm，8H)，7.20(brt，J＝7.8Hz，1H)，7.27(brd，J＝7.6Hz，1H)，7.39(brd，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.66(m，4H)，7.73(m，1H)，7.80(brd，J＝7.9Hz，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；334[M+H]+實施例38(E)-N-[2-(乙酰氨基)乙基]-3-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物38)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-3-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、N-乙酰胺基乙二胺(290mg，3.82mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.66mmol)及N-甲基嗎啉(420μL，3.82mmol)，得到化合物38(240mg，36％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.82(s，3H)，3.22-3.35(m，4H)，7.21(dt，J＝7.9，0.7Hz，1H)，7.37-7.99(m，7H)，8.19(brs，1H)，8.20(brt，J＝8.4Hz，1H)，13.3(brs，1H).
ESI-MS(m/z)；349[M+H]+實施例39(E)-N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物39)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、4-氨基-1-乙?；哙?507mg，2.84mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(650μL，5.73mmol)，得到化合物39(156mg，21％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.62(m，2H)，1.72-1.78(m，2H)，1.98-2.07(m，2H)，2.82(brd，J＝10.7Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.79(m，1H)，7.18-7.42(m，3H)，7.50-7.57(m，2H)，7.66(d，J＝16.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(brd，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；389[M+H]+實施例40(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}-4-(新戊?；?哌嗪(化合物40)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、N-新戊酰基哌嗪(587mg，2.84mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(1.04mL，9.55mmol)，得到化合物40(74.7mg，10％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.19(s，9H)，3.31-3.59(m，8H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(t，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.67(m，3H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，8.19(brd，J＝8.3Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；417[M+H]+實施例41(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(嗎啉代羰基)哌嗪(化合物41)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、N-嗎啉代羰基哌嗪鹽酸鹽(223mg，0.947mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(333mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(1.00mL，9.55mmol)，得到化合物41(491mg，58％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.15-3.28(m，8H)，3.54-3.57(m，8H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.69(m，3H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(brd，J＝8.2Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；446[M+H]+實施例42(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(化合物42)
按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(538mg，2.84mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(0.420mL，3.82mmol)，得到化合物42(242mg，29％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.16(m，2H)，1.37(s，9H)，1.61-1.98(m，2H)，2.88-3.31(m，2H)，3.51(br，2H)，4.29(br，1H)，6.88(d，J＝7.1Hz，1H)，7.21(t，J＝7.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.66-7.70(m，3H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，8.19(brd，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；447[M+H]+實施例43(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}-4-(乙酰氨基)哌啶(化合物43)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、4-(乙酰氨基)哌啶(404mg，2.84mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(0.42mL，3.82mmol)，得到化合物43(283mg，39％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.32(brm，2H)，1.78-1.98(m，2H)，1.79(s，3H)，3.06(brm，2H)，3.79-3.82(m，2H)，4.15(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.37-7.41(m，3H)，7.48-7.66(m，3H)，7.76-7.86(m，3H)，8.19(brd，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；389[M+H]+實施例44(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(異煙酰基)哌嗪(化合物44)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(477mg，1.81mmol)、4-(異煙?；?哌嗪2鹽酸鹽(617mg，2.71mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(1.00mL，9.55mmol)，得到化合物44(108mg，13％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.36-3.70(m，8H)，7.22(t，1H，J＝7.4Hz)，7.38-7.67(m，8H)，7.80(d，2H，J＝8.1Hz)，8.20(d，1H，J＝8.2Hz)，8.68(d，2H，J＝5.8Hz)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；438[M+H]+實施例45(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}-4-(煙?；?哌嗪(化合物45)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、4-(煙酰基)哌嗪鹽酸鹽(617mg，2.71mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(1.00mL，9.55mmol)，得到化合物45(58.6mg，7％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.33-3.58(m，8H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.68(m，7H)，7.83(dd，J＝8.1，0.9Hz，3H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.68(dd，J＝4.9，1.5Hz，2H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；438[M+H]+實施例46(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}-4-(苯甲?；?哌嗪(化合物46)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、4-苯甲?；哙蝴}酸鹽(643mg，2.71mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(1.00mL，9.55mmol)，得到化合物46(168mg，20％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.36-3.70(m，8H)，7.22(t，J＝7.1Hz，1H)，7.38-7.68(m，11H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；437[M+H]+實施例47(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(甲磺酰)哌嗪(化合物47)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、4-甲磺酰哌嗪鹽酸鹽(570mg，2.71mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(0.65mL，5.91mmol)，得到化合物47(100mg，13％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.92(s，3H)，3.15-3.25(m，6H)，3.51-3.65(m，2H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，7.40(t，J＝8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，2H)，7.52-7.69(m，3H)，7.81(d，J＝7.9Hz，2H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS (m/z)；411[M+H]+實施例48(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-[(1H-咪唑-基)羰基]哌嗪(化合物48)在化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)的THF(20mL)溶液中加入乙胺(177mg，2.18mmol)及(352mg，2.18mmol)，在室溫下攪拌1.5小時。在反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)掉溶劑，得到的殘渣用制備性薄層色譜法(氯仿/丙酮＝1/1)提純，得到化合物48(350mg，44％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.59(br，8H)，7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝16.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝16.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；427[M+H]+實施例49(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(乙氧基羰基)哌嗪(化合物49)
按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(3.38g，12.8mmol)、六氫異煙酸乙酯(2.4mL，15.4mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(2.94g，19.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(3.68g，19.2mmol)及N-甲基嗎啉(2.8mL，25.6mmol)，得到化合物49(3.04g，59％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.02(dd，J＝1.83，6.1Hz，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.47-1.58(m，2H)，1.85(brs，2H)，2.59-2.67(m，1H)，3.03(brs，2H)，4.07(t，J＝7.2Hz，2H)，7.18-7.27(m，1H)，7.36-7.41(m，3H)，7.48-7.59(m，2H)，7.63-7.66(m，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，13.2(s，1H).
ESI-MS(m/z)；404[M+H]+實施例50(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(羧基)哌嗪(化合物50)將化合物49(1.0g，2.80mmol)在乙醇(40mL)中溶解后，在0℃下，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(15.0mL)升溫至室溫。攪拌6小時后，用2mol/L鹽酸中和。用乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，用乙酸乙酯、甲醇重結(jié)晶，得到化合物50(654mg，70％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.53(m，2H)，1.85(brm，2H)，2.71(br s，2H)，3.04-3.34(brm，3H)，4.30(brm，1H)，7.20(m，1H)，7.40(dd，J＝3.3，1.4Hz，2H)，7.50-7.65(m，4H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(s，1H).
ESI-MS(m/z)；376[M+H]+實施例51(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(嗎啉代羰基)哌啶(化合物51)按照實施例5，從化合物50(250mg，0.67mmol)、嗎啉(0.087mL，0.99mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(133mg，0.870mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(178mg，0.93mmol)，得到化合物51(101mg，34％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.65(m，4H)，2.93-3.32(brm，3H)，3.43-4.03(brm，10H)，7.18-7.23(m，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.50-7.65(m，4H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，13.20(s，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；445[M+H]+實施例52{(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；被鶀乙酸甲酯(化合物52)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(1.50g，5.68mmol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(856mg，6.82mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(1.30g，8.52mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.63g，8.52mmol)及N-甲基嗎啉(1.87mL，17.0mmol)，得到化合物52(1.65g，87％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.62(s，3H)，3.90(dd，J＝17.8，5.7Hz，2H)，7.21(m，1H)，7.40(m，1H)，7.54(m，1H)，7.67(m，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90(d，J＝8.3Hz，2H)，8.20(d，J＝7.9Hz，1H)，8.35(m，1H)，8.79(m，1H)，13.2(s，1H).
ESI-MS(m/z)；336[M+H]+實施例53{(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；被鶀乙酸(化合物53)將化合物52(1.65g，4.93mmol)在THF(30mL)中溶解后，在0℃加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(15.0mL)，在70℃攪拌1小時。用2mol/L鹽酸中和后，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，用乙酸乙酯、甲醇重結(jié)晶，得到化合物53(662mg，42％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.90(d，J＝5.8Hz，2H)，7.21(m，1H)，7.39(m，1H)，7.51-7.71(m，3H)，7.83(dd，J＝21.8，8.4Hz，4H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，8.76(m，1H)，13.2(br s，1H).
ESI-MS(m/z)；322[M+H]+實施例54(E)-4-乙?；?1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-2-甲氧基苯甲?；鶀哌嗪(化合物54)按照實施例5，從(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-2-甲氧基苯甲酸(500mg，1.70mmol)、N-乙酰基哌嗪(327mg，2.55mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(300mg，2.22mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(456mg，2.40mmol)及N-甲基嗎啉(0.40mL，3.41mmol)，得到化合物54(108mg，14％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.99(s，3H)，3.13-3.66(brm，8H)，3.90(s，3H)，7.22(t，J＝8.1Hz，2H)，7.34-7.43(m，2H)，7.48(d，J＝16.5Hz，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.66(d，J＝16.5Hz，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(brs，1H).
ESI-MS(m/z)；405[M+H]+實施例55(E)-4-環(huán)丙烷羰基-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物55)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(173mg，1.28mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(265mg，1.38mmol)及N-甲基嗎啉(0.20mL，1.82mmol)，得到化合物55(343mg，87％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.00(d，J＝6.6Hz，4H)，2.81(m，1H)，3.54-3.98(m，8H)，7.21(d t，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.36-7.67(m，6H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；401[M+H]+實施例56(E)-4-異丁?；?1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}哌嗪(化合物56)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)、2-甲丙酸(0.092mL，0.987mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(173mg，1.28mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(265mg，1.38mmol)及N-甲基嗎啉(0.40mL，3.64mmol)，得到化合物56(201mg，51％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.68-0.78(m，6H)，3.33-3.79(m，9H)，7.21(dt，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.39(dt，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51-7.67(m，3H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；403[M+H]+實施例57(E)-4-(2-噻吩羰基)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物57)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)、2-噻吩甲酸(127mg，0.987mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(173mg，1.28mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(265mg，1.38mmol)及N-甲基嗎啉(0.400mL，3.64mmol)，得到化合物57(382mg，88％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.38-3.98(m，8H)，7.13(dt，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.37-7.68(m，7H)，7.78(t，J＝8.3Hz，3H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；443[M+H]+實施例58(E)-4-(3-噻吩羰基)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物58)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)、3-噻吩甲酸(127mg，0.987mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(173mg，1.28mmol)、1-乙基-31(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(265mg，1.38mmol)及N-甲基嗎啉(0.40mL，3.64mmol)，得到化合物58(356mg，82％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.38-3.98(m，8H)，7.13(dt，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.37-7.68(m，7H)，7.67-7.88(m，3H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；443[M+H]+實施例59(E)-4-乙基氨基羰基-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物59)
在化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)的THF(20mL)溶液中加入三乙胺(0.42mL，3.01mmol)及乙基異氰酸酯(117mg，1.65mmol)，在室溫下攪拌3小時。在反應(yīng)溶液中加入水，過濾析出的結(jié)晶，干燥，得到化合物59(218mg，55％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(1.00(t，J ＝7.1Hz，3H)，3.00-3.07(m，2H)，3.33-3.44(m，8H)，6.55(t，J＝5.3Hz，1H)，7.21(t，J ＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J ＝8.4Hz，1H)，7.43(t，J＝8.3Hz，2H)，7.50-7.67(m，3H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；404[M+H]+實施例60(E)-4-丁?；?1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物60)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)、正丁酸(0.082mL，0.896mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(173mg，1.28mmol)、1-乙基-31(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(265mg，1.38mmol)及N-甲基嗎啉(0.40mL，3.64mmol)，得到化合物60(221mg，61％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.50(q，J＝7.4Hz，2H)，2.28(t，J＝7.3Hz，2H)，3.81-3.98(m，8H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53-7.67(m，3H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；403[M+H]+實施例61(E)-4-氨基乙?；?1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}哌嗪鹽酸鹽(化合物61)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(800mg，2.18mmol)、N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(314mg，1.79mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(315mg，2.56mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(482mg，2.51mmol)及N-甲基嗎啉(0.80mL，7.28mmol)，得到(E)-4-(叔丁氧羰基氨基)乙?；?1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪。按照實施例18，用10％氯化氫-甲醇溶液對(E)-4-(叔丁氧羰基氨基)乙?；?1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪進行處理，得到化合物61(448mg，64％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.41-3.68(m，8H)，3.88-3.92(brd，J＝2.9Hz，2H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.67(m，7H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，8.14(brm，1H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；390[M+H]+實施例62(E)-N-(2-氧代-2-嗎啉代乙基)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物62)按照實施例5，從化合物53(250mg，0.776mmol)、嗎啉(0.098mL，1.12mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(149mg，0.97mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(200mg，1.04mmol)，得到化合物62(105mg，36％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.15-3.31(m，1H)，3.40-3.59(m，8H)，4.13(d，J＝5.7Hz，2H)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35-7.42(m，2H)，7.52-7.65(m，2H)，7.72(d，J＝15.2Hz，1H)，7.86(dd，J＝24.8，8.4Hz，4H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，8.59(t，J＝5.9Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；391[M+H]+實施例63(E)-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物63)按照實施例5，(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(4.00g，15.1mmol)、N，N-二乙基乙二胺(2.60mL，18.2mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(3.00g，19.70mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(4.10g，21.2mmol)及N-甲基嗎啉(3.40mL，30.3mmol)，得到化合物63(3.00g，55％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7.5Hz，6H)，2.54(m，8H)，7.20(m，1H)，7.40(m，1H)，7.51-7.69(m，3H)，7.81(dd，J＝18.3，8.3Hz，4H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.40(m，1H)，13.2(s，1H).
ESI-MS(m/z)；363[M+H]+實施例64(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-氨基哌啶(化合物64)按照實施例5，將從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(538mg，2.84mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(0.420mL，3.82mmol)，得到的生成物溶解于甲醇(10.0mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(5.0mL)，在60℃下回流加熱90分鐘。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，在殘渣中加入飽和碳酸鉀水溶液和乙酸乙酯萃取。得到的粗生成物用乙酸乙酯結(jié)晶化，得到化合物64(435mg，66％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.20(m，2H)，1.72-2.00(m，2H)，2.79-3.60(m，7H)，7.22(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37-7.43(m，1H)，7.54(d，J＝16.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝16.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；347[M+H]+實施例65(E)-4-甲氧乙?；?1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物65)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)、甲氧基乙酸(0.069mL，0.896mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(173mg，1.28mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(265mg，1.38mmol)及N-甲基嗎啉(0.40mL，3.64mmol)，得到化合物65(225mg，62％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，3.33-3.49(m，8H)，4.10(s，2H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51-7.67(m，3H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；405[M+H]+實施例66(E)-4-(3-甲基丁酰)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}哌嗪(化合物66)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)、異戊酸(0.094mL，0.896mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(176mg，1.28mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(265mg，1.38mmol)及N-甲基嗎啉(0.40mL，3.64mmol)，得到化合物66(207mg，56％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.89(d，J＝6.6Hz，6H)，1.93-2.03(m，1H)，2.21(d，J＝6.8Hz，2H)，3.39-3.52(m，8H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51-7.67(m，3H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；417[M+H]+實施例67(E)-4-(4-甲基苯磺?；?-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物67)按照實施例47，從化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)、三乙胺(0.420mL，3.01mmol)及對甲苯磺酰氯(376mg，1.97mmol)，得到化合物67(210mg，48％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(2.42(s，3H)，2.94-3.26(m，4H)，3.39-3.57(m，4H)，7.20(t，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.64(m，10H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；487[M+H]+實施例68(E)-4-(2-甲基-2-羥基丙?；?-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物68)
按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)、α-羥基異丁酸(93.2mg，0.896mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(176mg，1.28mmol)、1-乙基-31(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(265mg，1.38mmol)及N-甲基嗎啉(0.400mL，3.64mmol)，得到化合物68(223mg，60％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(1.52(s，6H)，3.71-3.99(m，8H)，5.65(br，1H)，7.41(t，J＝7.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71-7.87(m，3H)，7.98(d，J＝8.2Hz，2H)，8.40(d，J＝8.1Hz，1H)，13.4(br，1H).
ESI-MS(m/z)；419[M+H]+實施例69(E)-4-乙?；?1-{2-氯代-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物69)按照實施例5，從(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-2-氯代苯甲酸(100mg，0.34mmol)、N-乙?；哙?64mg，0.50mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(67mg，0.44mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(90mg，0.47mmol)及N-甲基嗎啉(0.40mL，3.41mmol)，得到化合物69(42mg，30％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.04(s，3H)，3.12-3.91(br，8H)，6.71-7.69(m，8H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；409[M+H]+實施例70(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-N-(甲基氨甲酰甲基)苯甲酰胺(化合物70)按照實施例5，從化合物53(300mg，0.932mmol)、甲胺鹽酸鹽(65.0mg，0.960mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(159mg，1.04mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(215mg，1.12mmol)及N-甲基嗎啉(0.220mL，2.00mmol)，得到化合物70(63mg，24％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.59(d，J＝4.6Hz，3H)，3.19-3.45(m，1H)，3.82(d，J＝5.9Hz，2H)，7.20(m，1H)，7.39(m，1H)，7.51-7.71(m，3H)，7.84(dd，J＝27.8，8.4Hz，4H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.73(m，1H)，13.2(s，1H).
ESI-MS(m/z)；335[M+H]+實施例71(E)-4-(N-乙酰氨基)乙?；?1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物71)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)、N-乙酰甘氨酸(105mg，0.896mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(175mg，1.28mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(265mg，1.38mmol)及N-甲基嗎啉(0.400mL，3.64mmol)，得到化合物71(320mg，83％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.98(s，3H)，3.42-3.58(m，8H)，3.94-3.98(m，2H)，7.21(t，J＝7.0Hz，1H)，7.40(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51-7.67(m，3H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.97(t，J＝5.5Hz，1H)，8.20(d，J＝7.9Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；432[M+H]+實施例72(E)-4-(3-羥基-2，2-二甲丙?；?-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}哌嗪(化合物72)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)、3-羥基-2，2-二甲基丙酸(106mg，0.896mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(176mg，1.28mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(265mg，1.38mmol)及N-甲基嗎啉(0.40mL，3.64mmol)，得到化合物72(40mg，10％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.15(s，6H)，3.41-3.42(m，2H)，3.45-3.65(m，8H)，4.58(t，J＝5.9Hz，1H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51-7.67(m，3H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；433[M+H]+
實施例73(E)-4-乙?；?1-{2-甲基-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物73)按照實施例5，從(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-2-甲基苯甲酸(174mg，0.60mmol)、N-乙?；哙?114mg，0.892mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(118mg，0.873mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(160mg，0.835mmol)及N-甲基嗎啉(0.40mL，3.41mmol)，得到化合物73(37mg，16％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)，2.36(s，3H)，3.19-3.49(br，4H)，3.57-3.85(br，4H)，6.86-7.52(m，8H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；389[M+H]+實施例74(E)-4-羥基乙?；?1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}哌嗪鹽酸鹽(化合物74)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)、乙醇酸(68.0mg，0.896mmol)、1-羥基苯并三唑-水合物(178mg，1.29mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(265mg，1.38mmol)及N-甲基嗎啉(0.40mL，3.64mmol)，得到化合物74的游離堿，接著，將化合物74的游離堿溶解于1，4-二噁烷(2.0mL)中，加入4mol/L氯化氫-1，4-二噁烷溶液(2.0mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將從反應(yīng)溶液析出的沉淀過濾，得到化合物74(200mg，52％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.41-3.52(m，4H)，3.55-3.65(m，4H)，4.10(s，2H)，7.20(t，J＝7.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46-7.66(m，3H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；391[M+H]+實施例75(E)-4-甲氧基羰基-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基)哌嗪鹽酸鹽(化合物75)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(1.00g，2.97mmol)、N-甲氧基羰基哌嗪(970mg，4.47mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(520mg，3.85mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(800mg，4.17mmol)及N-甲基嗎啉(1.30mL，11.8mmol)，得到化合物75(1.00g，78％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.41-3.52(m，4H)，3.61(s，3H)，3.78-4.00(m，4H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝16.1Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝16.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；391[M+H]+實施例76(E)-4-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀硫代嗎啉鹽酸鹽(化合物76)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、硫代嗎啉(0.307mL.3.05mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(333mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(1.00mL，9.55mmol)，得到化合物76的游離堿，接著，將化合物76的游離堿溶解于1，4-二噁烷(2.0mL)中，加入4mol/L氯化氫-1，4-二噁烷溶液(2.0mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將從反應(yīng)溶液析出的沉淀過濾，得到化合物76(443mg，57％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.55-2.74(m，4H)，3.48-3.71(m，4H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝16.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝16.3Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；350[M+H]+實施例77(E)-4-(1-甲基環(huán)丙烷羰基)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物77)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)、1-甲基環(huán)丙烷羧酸(0.091mL，0.896mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(176mg，1.28mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(265mg，1.38mmol)及N-甲基嗎啉(0.40mL，3.64mmol)，得到化合物77(311mg，67％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.48-0.57(m，2H)，0.80-0.84(m，2H)，1.24(s，3H)，3.48-3.71(m，8H)，7.23(t，J＝7.1Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝16.1Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝16.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；415[M+H]+實施例78(E)-4-(3，3-二甲基丁酰)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物78)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(400mg，1.09mmol)、乙酸叔丁酯(0.115mL，0.896mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(176mg，1.28mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(265mg，1.38mmol)及N-甲基嗎啉(0.400mL，3.64mmol)，得到化合物78(201mg，52％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.98(s，9H)，2.25(brs，2H)，3.41-3.54(m，8H)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38(t，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(d，J＝16.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(d，J＝16.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；431[M+H]+實施例79(E)-N-[2-(乙氧基羰基)乙基]-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物79)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(1.50g，5.68mmol)、β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(1.05mg，6.81mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(1.30g，8.52mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.63g，8.52mmol)及N-甲基嗎啉(1.87mL，17.0mmol)，得到化合物79(123mg，6％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，2.58(t，J＝7.1Hz，2H)，3.39-3.53(m，2H)，4.0(q，J＝7.1Hz，2H)，7.23-7.17(m，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.49-7.72(m，3H)，7.79(dd，J＝16.3，8.4Hz，4H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，8.55(m，1H)，13.2(s，1H).
ESI-MS(m/z)；364[M+H]+實施例80(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌啶-4-羧酸甲酰胺(化合物80)按照實施例5，從化合物50(300mg，0.80mmol)、甲胺鹽酸鹽(64.8mg，0.96mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(184mg，1.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(230mg，1.2mmol)及N-甲基嗎啉(0.264mL，2.4mmol)，得到化合物80(22mg，7％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.78(d，J＝4.4Hz，3H)，3.14-3.65(m，9H)，7.18-7.24(m，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.50-7.68(m，3H)，7.78(d，J＝5.5Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，8.42(d，J＝4.5Hz，1H)，13.2(s，1H).
ESI-MS(m/z)；389[M+H]+實施例81(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌啶-4-羧酸二乙基酰胺(化合物81)按照實施例5，從化合物50(300mg，0.80mmol)、二乙胺(0.099mL，0.96mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(184mg，1.2Ommol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(230mg，1.2mmol)及N-甲基嗎啉(0.13mL，1.20mmol)，得到化合物81(48mg，14％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.99(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，1.51-1.59(m，4H)，2.49(m，1H)，2.82-3.29(m，4H)，3.35-3.43(m，4H)，7.17-7.23(m，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.53-7.65(m，2H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(s，1H).
ESI-MS(m/z)；431[M+H]+實施例82(E)-1-(叔丁氧基羰基)-4-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}高哌嗪(化合物82)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(3.00g，11.4mmol)、1-(叔丁氧基羰基)高哌嗪(3.41g，17.0mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(1.99g，14.7mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(3.05g，15.9mmol)及N-甲基嗎啉(4.13mL，37.6mmol)，得到化合物82(1.52g，30％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，1.52(m，1H)，1.46(m，1H)，3.33-3.69(m，8H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝16.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝16.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；447[M+H]+實施例83(E)-4-{2-氯-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(化合物83)按照實施例5，(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-2-氯代苯甲酸(300mg，1.00mmol)、N-(叔丁氧基羰基)哌嗪(280mg，1.51mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(199mg，1.30mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(268mg，1.40mmol)，得到化合物83(157mg，34％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，3.23-3.57(m，6H)，3.71-3.89(m，2H)，7.26-7.32(m，3H)，7.42-7.55(m，4H)，7.62(d，J＝1.3Hz，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，10.1-10.2(brs，1H).
ESI-MS(m/z)；467[M+H]+實施例84(E)-4-{2-甲基-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪-1-碳醛(化合物84)
按照實施例5，從(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-2-甲基苯甲酸(221mg，0.761mmol)、N-甲?；哙?0.120mL，1.13mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(151mg，0.982mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(203mg，1.06mmol)，得到化合物84(4.5mg，13％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(s，3H)，3.25-3.32(br，4H)，3.51-3.85(br，4H)，6.88(m，1H)，7.19-7.31(m，3H)，7.42-7.53(m，4H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，10.1(br，1H).
ESI-MS(m/z)；375[M+H]+實施例85(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀高哌嗪2鹽酸鹽(化合物85)在化合物82(100mg，0.224mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入10％氯化氫-甲醇溶液(10.0mL)，在60℃下攪拌2小時。冷卻到室溫后將析出的結(jié)晶過濾，得到化合物85(48.7mg，47％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.00-2.18(m，2H)，3.21-3.32(m，4H)，3.45-3.69(m，4H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，7.38(t，J＝8.3Hz，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(d，J＝16.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(d，J＝16.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，9.37(br，2H)，9.60(br，1H).
ESI-MS(m/z)；347[M+H]+實施例86(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌啶-4-羧酸酰胺(化合物86)按照實施例5，從化合物50(400mg，1.06mmol)、1-羥基苯并三唑銨鹽(400mg，1.6mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(307mg，1.6mmol)及N-甲基嗎啉(0.350mL，3.18mmol)，得到化合物86(89mg，22％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.47(br s，2H)，1.72(brs，2H)，2.49(m，1H)，3.34(brs，2H)，3.45(brs，2H)，6.82(brs，1H)，7.21(m，1H)，7.31(brs，2H)，7.39(m，2H)，7.59(m，3H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，13.2(brs，1H).
ESI-MS(m/z)；375[M+H]+實施例87(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-羥基哌啶(化合物87)按照實施例5，從(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(300mg，1.89mmol)、4-羥基哌啶(230mg，2.27mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(434mg，2.84mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(543.5mg，2.84mmol)及N-甲基嗎啉(0.623mL，5.67mmol)，得到化合物87(99.1mg，15％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(brs，2H)，1.74(brs，2H)，3.20(brs，2H)，3.48(brs，2H)，3.73(brs，1H)，4.81(br，1H)，7.21(m，1H)，7.39(m，3H)，7.55(m，3H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；348[M+H]+實施例88(E)-N-甲基-N-(2-氧代-2-嗎啉代乙基)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物88)工序1按照實施例5，在(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(1.50g，5.68mmol)、肌氨酸乙酯鹽酸鹽(1.05g，6.81mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(1.31g，6.81mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.63g，8.52mmol)及N-甲基嗎啉(1.87mL，17.0mmol)得到的化合物中，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(20mL)中和，接著過濾，得到(E)-N-甲基-N-羧甲基-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(1.04g，55％)。
工序2按照實施例5，從工序1得到的(E)-N-甲基-N-羧甲基-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(300mg，0.89mmol)、嗎啉(0.093mL，1.07mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(205mg，1.34mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(256mg，1.34mmol)及N-甲基嗎啉(0.294mL，2.67mmol)得到的化合物88(218mg，61％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.94(s，3H)，3.20-3.60(m，8H)，4.33(s，2H)，7.20(m，1H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.45(m，2H)，7.53-7.60(m，3H)，7.73-7.80(m，2H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，13.2(s，1H).
ESI-MS(m/z)；405[M+H]+實施例89(E)-4-{-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}哌嗪-2-酮(化合物89)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、哌嗪-2-酮(284mg，2.83mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(332mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(850mL，7.73mmol)得到的化合物89(309mg，60％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20-3.28(m，2H)，3.55-3.64(m，2H)，4.00-4.04(brs，2H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，7.40(t，J＝7.3Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝16.1Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝16.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，8.13(br，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；347[M+H]+實施例90(E)-4-(3-甲基-3-羥基丁?；?-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物90)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(320mg，0.963mmol)、β-羥基異戊酸(85.0mg，0.718mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(126mg，0.932mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(193mg，1.01mmol)及N-甲基嗎啉(0.322mL，2.93mmol)得到的化合物90(204mg，66％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.18(s，6H)，3.30(s，2H)，3.36-3.55(m，8H)，4.76(br，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，7.38(t，J＝7.3Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝16.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝16.3Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；433[M+H]+實施例91(E)-N-(3-氧代-3-嗎啉代丙基)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物91)工序1將化合物79(1.0g，2.75mmol)溶解于THF(30mL)，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(20mL)后，中和、過濾，得到(E)-N-(2-羧乙基)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(710mg，77％)。
工序2按照實施例5，從(E)-N-(2-羧乙基)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(300mg，0.900mmol)、嗎啉(0.094mL，1.07mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(206mg，1.34mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(257mg，1.34mmol)及N-甲基嗎啉(0.295mL，2.69mmol)得到的化合物91(466mg，66％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.57-2.63(m，2H)，3.27-3.31(m，3H)，3.36-3.39(m，4H)，3.44-3.55(m，4H)，7.21(m，1H)，7.39(m，1H)，7.50-7.63(m，3H)，7.69-7.87(m，4H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.51(m，1H).
ESI-MS(m/z)；405[M+H]+實施例92(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌啶-4-羧酸二甲酰胺(化合物92)按照實施例5，從化合物50(500mg，1.33mmol)、二甲胺鹽酸鹽(230mg，1.50mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(306mg，2.00mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(383mg，2.00mmol)及N-甲基嗎啉(0.439mL，4.00mmo1)，得到化合物92(27mg，5％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.43(brs，2H)，1.53(brs，2H)，2.80(s，3H)，2.92(brs，2H)，3.02(s，3H)，3.20(brs，2H)，4.00(brs，1H)，4.44(brs，1H)，7.20(t，J＝7.3Hz，1H)，7.38(m，3H)，7.55(m，3H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(brs，1H).
ESI-MS(m/z)；403[M+H]+實施例93(E)-N-[2-(二乙基氨基甲酰)乙基]-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物93)按照實施例5，從實施例91的工序1得到的(E)-N-(2-羧乙基)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(400mg，1.25mmol)、二乙胺(0.155mL，1.5mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(287mg，1.88mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(359mg，1.88mmol)及N-甲基嗎啉(0.041mL，3.7mmol)，得到化合物93(119mg，24％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.1Hz，3H)，0.98(t，J＝7.1Hz，3H)，2.39(s，1H)，3.19(dd，J＝12.6，6.9Hz，4H)，3.28(m，2H)，3.39(dd，J＝12.9，6.9Hz，2H)，7.08-7.14(m，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.43-7.62(m，2H)，7.72(dd，J＝19.5，8.3Hz，5H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，8.42(t，J＝5.5Hz，1H)，13.1(s，1H).
APCI-MS(m/z)；391[M+H]+實施例94(E)-N-二乙基氨甲酰基甲基-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物94)按照實施例5，從化合物53(300mg，0.932mmol)、二乙胺(123mg，1.12mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(214mg，1.40mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(268mg，1.40mmol)，得到化合物94(103mg，29％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.02(t，J＝7.0Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，3.27-3.36(m，4H)，4.10(d，J＝5.5Hz，2H)，7.21(m，1H)，7.39(m，1H)，7.53-7.71(m，3H)，7.86(dd，J＝26.4，8.1Hz，4H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.57(s，1H)，13.2(s，1H).
ESI-MS(m/z)；377[M+H]+實施例95(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-2-甲基苯甲?；鶀哌嗪2鹽酸鹽(化合物95)工序1按照實施例5，從(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-2-甲基苯甲酸(970mg，3.32mmol)、N-(1，1-二甲基乙氧羰基)哌嗪(926mg，4.98mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(661mg，4.32mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(891mg，4.65mmol)，得到(E)-4-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-2-甲基苯甲?；鶀哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(980mg，66％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)(1.57(s，9H)，2.36(s，3H)，3.24-3.28(br，2H)，3.36-3.38(br，2H)，3.50-3.56(br，2H)，3.76-3.82(br，2H)，7.18(d，J＝5.1Hz，1H)，7.23-7.32(m，2H)，7.44-7.49(m，5H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，10.1(br，1H).
ESI-MS(m/z)；447[M+H]+工序2將工序1得到的(E)-4-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-2-甲基苯甲酰基}哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(980mg，2.20mmol)用10％氯化氫-甲醇溶液處理，得到化合物95(585mg，77％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，3H)，3.04-3.41(br，4H)，3.55-3.60(br，4H)，7.14-7.64(m，8H)，8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，9.35-9.45(br，2H).
ESI-MS(m/z)；347[M+H]+實施例96(E)-4-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-1-甲基哌嗪-2-酮(化合物96)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(400mg，1.19mmol)、1-甲基哌嗪-2-酮(780mg，5.18mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(210mg，1.55mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(320mg，1.70mmol)及N-甲基嗎啉(0.70mL，6.37mmol)，得到化合物96(198mg，46％)。
1H-NMR(270MHz，DMSOd6)δ2.87(s，3H)，3.37-3.39(m，2H)，3.60-3.82(brm，2H)，4.03-4.09(m，2H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(d，J＝16.1Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝16.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；360[M+H]+實施例97(E)-N-(3-嗎啉代丙基)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺2鹽酸鹽(化合物97)按照實施例5，將從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.89mmol)、N-(3-氨丙基)嗎啉(0.365mL，2.50mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(333mg，2.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(510mg，2.67mmol)及N-甲基嗎啉(0.75mL 6.82mmol)得到的粗生成物用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯)提純，得到化合物97的游離堿，接著，將化合物97的游離堿溶解于乙酸乙酯(5.00mL)中，加入4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(1.00mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將從反應(yīng)溶液析出的沉淀過濾，得到化合物97(340mg，78％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.98(br，2H)，3.03-3.12(m，4H)，3.34-3.44(m，4H)，3.73-3.97(m，4H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.40(t，J＝7.4Hz，1H)，7.55(d，J＝16.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，7.68(d，J＝16.7Hz，1H)，7.81(d，J＝7.4Hz，2H)，7.90(d，J＝7.4Hz，2H)，8.21(d，J＝7.4Hz，1H)，8.71(br，1H).
ESI-MS(m/z)；391[M+H]+實施例98(E)-4-(3-甲氧丙?；?-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物98)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(400mg，0.99mmol)、β-3-甲氧基丙酸(84.4mg，0.82mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(178mg，1.32mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(265mg，1.38mmol)及N-甲基嗎啉(0.4mL，1.64mmol)，得到的化合物98(220mg，59％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.58(t，J＝6.2Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.26-3.29(m，2H)，3.52-3.57(m，8H)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝16.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝16.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(br，1H).
APCI-MS(m/z)；419[M+H]+實施例99(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(嗎啉代羰基氨基)哌啶(化合物99)將化合物64(500mg，1.19mmol)溶解于二氯甲烷中，在0℃下加入三乙胺(0.498mL，3.57mmol)、4-嗎啉羰基氯(468mg，2.62mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(200.2mg，1.04mmol)，攪拌4小時，得到化合物99(1.5mg，0.3％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.37(brs，4H)，1.77(brs，4H)，3.18-3.53(m，9H)，6.30(d，J＝7.1Hz，1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.35-7.42(m，3H)，7.53-7.65(m，4H)，7.76(d，J＝7.9Hz，2H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；460[M+H]+實施例100(E)-4-(2-甲氧乙?；?-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-2-甲基苯甲?；鶀哌嗪(化合物100)在甲氧基乙酸(0.019mL，0.24mmol)的THF(5.0mL)溶液中，加入化合物95(0.10g，0.29mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(52mg，0.337mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(69mg，0.36mmol)，在60℃下攪拌1小時。在反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水(4.0mL)萃取。對有機層減壓濃縮，用硅膠色譜法(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)提純后，向其中加入乙酸乙酯，將析出的沉淀過濾，得到化合物100(39mg，39％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，3.19(brs，2H)，3.29(brs，3H)，3.37(brs，2H)，3.51(brs，2H)，4.10(brd，2H)，7.21(t，J＝6.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(t，J＝6.6Hz，1H)，7.49(d，J＝16.6Hz，1H)，7.60(d，J＝16.6Hz，1H)，7.67-7.50(m，3H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，13.18(s，1H)APCI-MS(m/z)；419[M+H]+實施例101(S)-(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-3-甲基哌嗪2鹽酸鹽(化合物101)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(250mg，0.83mmol)、(S)-(+)-2-甲基哌嗪(170mg，1.66mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(217mg，1.60mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(303mg，1.58mmol)及N-甲基嗎啉(0.23mL 2.08mmol)得到化合物101的游離堿，接著，將化合物101的游離堿溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物101(158mg，45％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.26(br，3H)，2.75(br，1H)，3.05-3.34(m，6H)，7.22(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝16.8Hz，1H)，7.66(d，J＝16.1Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，9.47-9.51(m，1H)，9.65(br，1H).
APCI-MS(m/z)；347[M+H]+實施例102(R)-(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-3-甲基哌嗪2鹽酸鹽(化合物102)
按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(250mg，0.83mmol)、(R)-(+)-2-甲基哌嗪(170mg，1.66mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(217mg，1.60mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(303mg，1.58mmol)及N-甲基嗎啉(0.23mL 2.08mmol)得到化合物102的游離堿，接著，將化合物102的游離堿溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物102(50mg，14％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.26(br，3H)，2.75(br，1H)，3.09-3.45(m，6H)，7.22(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝16.8Hz，1H)，7.66(d，J＝16.1Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，9.47-9.51(m，1H)，9.65(br，1H).
APCI-MS(m/z)；347[M+H]+實施例103(S*，S*)-(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-3，5-二甲基哌嗪2鹽酸鹽(化合物103)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(250mg，0.83mmol)、2，6-二甲基哌嗪(243mg，1.66mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(217mg，1.60mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(303mg，1.58mmol)及N-甲基嗎啉(0.23mL 2.08mmol)得到化合物103的游離堿，接著，將化合物103的游離堿溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物103(140mg，51％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.28(br，6H)，3.03-3.33(br，4H)，4.5(br，2H)，7.24(dd，J＝8.3，8.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.3，8.3Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(d，J＝16.7Hz，1H)，7.66(d，J＝16.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，9.48-9.51(m，1H)，9.87-9.90(m，1H).
APCI-MS(m/z)；361[M+H]+實施例104(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-乙基哌嗪2鹽酸鹽(化合物104)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(300mg，1.00mmol)、N-乙基哌嗪(171mg，1.50mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(176mg，1.30mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(270mg，1.40mmol)及N-甲基嗎啉(0.22mL 2.00mmol)得到化合物104的游離堿，接著，將化合物104的游離堿溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物104(280mg，65％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.4Hz，3H)，3.03-3.14(m，4H)，3.46(br，2H)，4.54(br，4H)，7.22(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，7.56(d，J＝16.7Hz，1H)，7.67(d，J＝16.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，11.2(br，1H).
APCI-MS(m/z)；361[M+H]+實施例105(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(2-羥乙基)哌嗪(化合物105)根據(jù)實施例5，按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(300mg，1.00mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙醇(195mg，1.50mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(176mg，1.30mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(270mg，1.40mmol)及N-甲基嗎啉(0.22mL 2.00mmol)得到化合物105(230mg，61％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.41-2.49(m，8H)，3.48-3.55(m，4H)，4.43(t，J＝5.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，7.18-7.28(m，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(d，J＝16.1Hz，1H)，7.57(d，J＝16.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
APCI-MS(m/z)；377[M+H]+實施例106(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-嗎啉代哌啶(化合物106)根據(jù)實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(300mg，1.00mmol)、4-嗎啉代哌啶(255mg，1.50mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(176mg，1.30mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(270mg，1.40mmol)及N-甲基嗎啉(0.22mL 2.00mmol)得到化合物106(319mg，77％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.31-1.43(m，2H)，1.81(br，2H)，2.38(br，2H)，2.42(br，4H)，2.86-3.00(m，2H)，3.55-3.58(m，4H)，4.44(br，1H)，7.22(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(d，J＝16.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(d，J＝16.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，13.2(br，1H).
APCI-MS(m/z)；417[M+H]+實施例107(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；?-4-異丙基哌嗪鹽酸鹽(化合物107)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(300mg，1.00mmol)、1-異丙基哌嗪(192mg，1.50mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(176mg，1.30mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(270mg，1.40mmol)及N-甲基嗎啉(0.22mL 2.00mmol)得到化合物107的游離堿，接著，將化合物107的游離堿溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物107(24.5mg，5.5％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.28(d，J＝6.8Hz，6H)，3.15(br，1H)，3.33-3.41(m，8H)，7.23(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.3，8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(d，J＝16.7Hz，1H)，7.67(d，J＝16.7Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，10.0(br，1H).
ESI-MS(m/z)；375[M+H]+實施例108(E)-1{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-[2-(二甲氨基)乙基]哌嗪2鹽酸鹽(化合物108)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(300mg，1.00mmol)、1-(2-二甲基乙胺)哌嗪(235mg，1.50mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(176mg，1.30mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(270mg，1.40mmol)及N-甲基嗎啉(0.22mL 2.00mmol)得到化合物108的游離堿，接著，將化合物108的游離堿溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物108(144mg，30％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.86(s，6H)，3.17-3.53(m，12H)，7.23(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(d，J＝16.7Hz，1H)，7.68(d，J＝16.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，10.0(br，1H).
ESI-MS(m/z)；404[M+H]+實施例109(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(2-甲氧乙基)哌嗪鹽酸鹽(化合物109)將溴化(1H-吲唑-3-甲基)三苯鏻(473mg，1.00mmol)溶解于甲醇(10mL)，通過4-[4-(2-甲氧乙基)哌嗪-1-羰基]苯甲醛(230g，0.83mmol)及碳酸鉀(345mg，2.50mmol)得到化合物109的游離堿，接著，將化合物109的游離堿溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物109(178mg，38％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.13-3.17(m，2H)，3.32(s，3H)，3.46(br，8H)，3.70-3.74(m，2H)，7.22(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝16.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(d，J＝16.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，10.0(br，1H).
APCI-MS(m/z)；391[M+H]+實施例110(E)-N-[2-(乙氨基)乙基]-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺(化合物110)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(300mg，1.00mmol)、N-乙基乙二胺(440mg，5.00mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(176mg，1.30mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(270mg，1.40mmol)及N-甲基嗎啉(0.22mL 2.00mmol)得到化合物110(40mg，12％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.03(t，J＝7.1Hz，3H)，2.52-2.60(m，2H)，2.68(t，J＝6.6Hz，2H)，3.32-3.36(m，3H)，7.22(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(d，J＝16.6Hz，1H)，7.68(d，J＝16.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，8.40(t，J＝8.3Hz，1H)，13.2(br，1H).
APCI-MS(m/z)；335[M+H]+實施例111(E)-N-(2-氨乙基)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺2鹽酸鹽(化合物111)按照實施例5，將從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(300mg，1.00mmol)、N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，1.50mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(176mg，1.30mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(270mg，1.40mmol)及N-甲基嗎啉(0.22mL 2.00mmol)得到的生成物溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在60℃下回流加熱30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物111(206mg，54％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.98-3.04(m，2H)，3.52-3.57(m，2H)，7.23(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(d，J＝16.7Hz，1H)，7.70(d，J＝16.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，8.04(br，2H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，8.76(t，J＝5.3Hz，1H).
ESI-MS(m/z)；307[M+H]+實施例112(E)-N-[2-(甲氨基)乙基]-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物112)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(300mg，1.00mmol)、N-甲基乙二胺(111mg，1.50mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(176mg，1.30mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(270mg，1.40mmol)及N-甲基嗎啉(0.22mL 2.00mmol)得到化合物112的游離堿，接著，將化合物112的游離堿溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物112(105mg，29％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.58-2.61(m，3H)，3.11(br，2H)，3.56-3.63(m，2H)，7.23(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.3，8.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(d，J＝16.8Hz，1H)，7.70(d，J＝16.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，8.80-8.84(m，2H).
APCI-MS(m/z)；321[M+H]+實施例113(E)-1-甲氧乙?；?4-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}高哌嗪(化合物113)按照實施例5，從化合物85(285mg，0.68mmol)、甲氧基乙酸(0.05ml，0.62mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(110mg，0.81mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(166mg，0.87mmol)及N-甲基嗎啉(0.34mL，3.10mmol)得到化合物113(98mg，35％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.22-3.77(m，13H)，4.11(br，2H)，7.22(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，7.35-7.43(m，3H)，7.54(d，J＝16.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝16.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；419[M+H]+實施例114(E)-1-(3-甲基-3-羥基丁?；?-4-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀高哌嗪(化合物114)按照實施例5，從化合物85(285mg，0.68mmol)、β-羥基異戊酸(73mg，0.62mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(110mg，0.81mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(166mg，0.87mmol)及N-甲基嗎啉(0.34mL，3.10mmol)得到化合物114(62mg，20％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.19(m，6H)，1.91(br，1H)，3.53(br，12H)，7.22(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，7.32-7.44(m，3H)，7.54(d，J＝16.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝16.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；447[M+H]+實施例115(E)-4-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}-1-(正丙基)哌嗪-2-酮鹽酸鹽(化合物115)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(260mg，0.87mmol)、1-正丙基哌嗪-2-酮(309mg，1.74mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(153mg，1.13mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(234mg，1.22mmol)及N-甲基嗎啉(0.50mL，4.35mmol)得到化合物115的游離堿，接著，將化合物115的游離堿溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物115(240mg，65％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.4Hz，3H)，3.26-3.63(m，6H)，3.73(br，2H)，4.11(br，2H)，7.22(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝7.1Hz，1H)，7.55(d，J＝16.7Hz，1H)，7.66(d，J＝16.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；389[M+H]+實施例116(E)-4-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-1-(仲丁基)哌嗪-2-酮鹽酸鹽(化合物116)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(128mg，0.42mmol)、1-仲丁基哌嗪-2-酮(121mg，0.63mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(75mg，0.55mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(115mg，0.59mmol)及N-甲基嗎啉(0.24mL，2.10mmol)得到化合物116的游離堿，接著，將化合物116的游離堿溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物116(74mg，40％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.78(t，J＝7.3Hz，3H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)，1.34-1.47(m，2H)，3.23-3.32(m，1H)，4.39(br，6H)，7.21(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝16.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝16.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；403[M+H]+實施例117(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-1，2，3，6-四氫化吡啶(化合物117)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(250mg，0.83mmol)、1，2，3，6-四氫吡啶(0.11ml，1.25mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(146mg，1.08mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(224mg，1.16mmol)及N-甲基嗎啉(0.18mL，1.66mmol)得到化合物117(196mg，72％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.15(br，2H)，3.44-4.03(m，4H)，5.74-5.88(m，2H)，7.21(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40-7.43(m，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(d，J＝16.6Hz，1H)，7.63(d，J＝16.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
APCI-MS(m/z)；330[M+H]+實施例118(S)-(E)-4-甲氧乙?；?3-甲基-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}哌嗪鹽酸鹽(化合物118)按照實施例5，從化合物101(300mg，0.72mmol)、甲氧基乙酸(0.05ml，0.62mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(106mg，0.81mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(161mg，0.87mmol)及N-甲基嗎啉(0.34mL，3.10mmol)得到化合物118的游離堿，接著，將化合物118的游離堿溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物118(87mg，27％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.15(m，3H)，3.29(s，3H)，4.04(br，9H)，7.22(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38-7.45(m，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝16.6Hz，1H)，7.65(d，J＝16.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；419[M+H]+
實施例119(S)-(E)-4-(3-甲基-3-羥基丁酰基)-3-甲基-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪鹽酸鹽(化合物119)按照實施例5，從化合物101(500mg，1.19mmol)、β-羥基異戊酸(0.12mg，0.99mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(174mg，1.29mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(270mg，1.39mmol)及N-甲基嗎啉(0.50mL，4.46mmol)得到化合物119的游離堿，接著，將化合物119的游離堿溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物119(237mg，41％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.18(m，9H)，2.30(br，1H)，4.02(br，9H)，7.22(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38-7.46(m，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(d，J＝16.6Hz，1H)，7.65(d，J＝16.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；447[M+H]+實施例120(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺2鹽酸鹽(化合物120)按照實施例5，將從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(500mg，1.66mmol)、1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶(500mg，2.49mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(291mg，2.16mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(450mg，2.32mmol)及N-甲基嗎啉(0.37mL 3.32mmol)得到的生成物溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在60℃下回流加熱30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物120(337mg，48％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.78-1.85(m，2H)，1.96-2.09(m，2H)，3.00-3.03(m，2H)，3.30-3.34(m，2H)，4.07(br、1H)，7.22(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝16.8Hz，1H)，7.73(d，J＝16.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.50(d，J＝7.2Hz，1H)，8.86(br，1H).
APCI-MS(m/z)；347[M+H]+實施例121(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪(化合物121)按照實施例1的工序7，將從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(300mg，1.14mmol)、N-甲基嗎啉(0.25mg，2.28mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(305mg，1.59mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(200mg，1.48mmol)及2-(哌嗪-1-及)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(337mg，1.71mmol)得到的粗生成物用乙酸乙酯/甲醇混合溶液研制得到化合物121(298mg，60％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.91(m，4H)，3.28(t，J＝6.5Hz，2H)，3.45(t，J＝6.5Hz，2H)，3.40-7.70(br，8H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(d，J＝16.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝16.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，13.22(s，1H).
APCI-MS(m/z)；444[M]+實施例122(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-3-氨基吡咯烷2鹽酸鹽(化合物122)按照實施例5，將從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(800mg，2.66mmol)、(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00mg，5.32mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(470mg，3.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(720mg，3.72mmol)及N-甲基嗎啉(0.58mL，5.32mmol)得到的生成物溶解于甲醇(5.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(2.00mL)，在60℃下回流加熱1小時。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物122(398mg，38％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.23(br，1H)，3.54-3.87(m，6H)，7.22(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(d，J＝16.8Hz，1H)，7.66(d，J＝16.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，8.30(br，1H)，8.42(br，1H).
APCI-MS(m/z)；333[M+H]+實施例123(S)-(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(2-氨基-3-羥基丙?；?哌嗪2鹽酸鹽(化合物123)按照實施例5，將從化合物18(300mg，0.90mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-絲氨酸(155mg，0.76mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(133mg，0.99mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(204mg，1.06mmol)及N-甲基嗎啉(0.17mL，1.52mmol)得到的生成物溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在60℃下回流加熱30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物123(290mg，78％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.63-3.73(m，8H)，4.43(br，1H)，4.95(br，3H)，7.22(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(d，J＝16.8Hz，1H)，7.66(d，J＝16.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，8.20-8.23(m，3H).
APCI-MS(m/z)；420[M+H]+實施例124(S)-(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}-4-(吡咯烷-3-基羰基)哌嗪2鹽酸鹽(化合物124)按照實施例5，將從化合物18(300mg，0.90mmol)、(S)-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯(162mg，0.76mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(133mg，0.99mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(204mg，1.06mmol)及N-甲基嗎啉(0.17mL，1.52mmol)得到的生成物溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在60℃下回流加熱30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物124(278mg，61％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.78-1.94(m，2H)，2.40(br，1H)，3.15-3.26(m、2H)，3.58(br，8H)，4.60(br，2H)，7.22(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(d，J＝16.6Hz，1H)，7.66(d，J＝16.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(br，1H)9.96-9.98(m，1H).
APCI-MS(m/z)；430[M+H]+實施例125(E)-4-二甲基氨基乙?；?1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物125)按照實施例5，從化合物18(200mg，0.60mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(70mg，0.50mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(88mg，0.65mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(134mg，0.70mmol)及N-甲基嗎啉(0.11mL，1.00mmol)得到化合物125(77mg，31％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.17(s，6H)，3.08(br，2H)，3.50-3.58(m，8H)，7.21(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，7.37-7.46(m，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.54(d，J＝16.6Hz，1H)，7.64(d，J＝16.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(br，1H).
APCI-MS(m/z)；418[M+H]+實施例126(E)-4-[(異丁酰氨基)乙?；鵠-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物126)按照實施例5，將從化合物18(200mg，0.602mmol)、N-甲基嗎啉(0.132mL，1.20mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(161mg，0.842mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(106mg，0.783mmol)及(3-甲基丁酰氨基)乙酸(115mg，0.722mmol)得到的粗生成物(174mg)用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝80/20)提純，接著用乙酸乙酯/甲醇混合溶劑研制，得到化合物126(105mg，37％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(d，J＝6.0Hz，6H)，1.90-2.08(m，3H)，3.25-3.75(br，8H)，3.80-4.04(br.s，2H)，7.22(t，J＝6.9Hz，1H)，7.41(t，J＝6.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56(d，J＝16.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝16.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.91(br，1H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，13.22(s，1H).
APCI-MS(m/z)；474[M]+實施例127(E)-4-[(2-甲氧乙氧基)乙?；鵠-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物127)按照實施例5，將從化合物18(200mg，0.602mmol)、N-甲基嗎啉(0.132mL，1.20mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(161mg，0.842mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(106mg，0.783mmol)及2-甲氧乙氧基乙酸(0.0674mL，0.722mmol)得到的粗生成物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝80/20)提純得到化合物127(0.011g，4％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，3.40-3.65(m，12H)，4.18(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，2H)，7.55(d，J＝16.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(d，J＝16.4Hz，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，2H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，13.21(s，1H).
APCI-MS(m/z)；449[M]+實施例128(E)-4-乙氧基乙?；?1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物128)按照實施例5，將從化合物18的2鹽酸鹽(300mg，0.741mmol)、N-甲基嗎啉(0.163mL，1.48mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(199mg，1.04mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(130mg，0.963mmol)及乙氧基乙酸(0.0700mL，0.741mmol)得到的粗生成物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝90/10)提純，進一步，用乙酸乙酯/甲醇混合溶劑重結(jié)晶，得到化合物128(62.0mg，20％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，3.40-3.65(br，8H)，3.47(q，J＝6.9Hz，2H)，4.13(br s，2H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(d，J＝16.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝16.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，13.22(s，1H).
APCI-MS(m/z)；419[M]+實施例129(E)-4-(3-氨基丙?；?-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}哌嗪2鹽酸鹽(化合物129)按照實施例5，將從化合物18(300mg，0.90mmol)、3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(143mg，0.75mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(132mg，0.98mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(202mg，1.05mmol)及N-甲基嗎啉(0.16mL，1.50mmol)得到的生成物溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在60℃下回流加熱40分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物129(0.11mg，24％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.70-2.75(m，2H)，3.01-3.03(m，2H)，3.56(br，8H)，7.22(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝16.8Hz，1H)，7.65(d，J＝16.8Hz，1H)，7.62-7.69(m，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；404[M+H]+實施例130(E)-4-[(苯乙?；被?乙酰基]-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物130)按照實施例5，從化合物18(366mg，0.90mmol)、苯乙酰氨基乙酸(175mg，0.90mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(132mg，0.98mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(202mg，1.05mmol)及N-甲基嗎啉(0.16mL，1.50mmol)，得到化合物130(0.21mg，46％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.56(br，10H)，3.99-4.00(m，2H)，7.18-7.33(m，6H)，7.38-7.41(m，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝16.6Hz，1H)，7.65(d，J＝16.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，8.16(t，J＝5.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)13.2(br，1H).
APCI-MS(m/z)；508[M+H]+實施例131(E)-4-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪2鹽酸鹽(化合物131)按照實施例5，將從化合物18(300mg，0.90mmol)、2-(叔丁氧基羰基)氨基-2-甲基丙酸(153mg，0.75mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(132mg，0.98mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(202mg，1.05mmol)及N-甲基嗎啉(0.16mL，1.50mmol)得到的生成物溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在60℃下回流加熱30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物131(0.10mg，23％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.57(br，6H)，3.65(br，4H)，4.36(br，4H)，7.22(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝16.6Hz，1H)，7.66(d，J＝16.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27(br，2H).
APCI-MS(m/z)；418[M+H]+實施例132(E)-4-二甲氨基甲酰氨基-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物132)按照實施例5，將從實施例1的工序6得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(200mg，0.76mmol)、1，1-二甲基-3-(哌啶-4-基)尿素(0.20ml，1.14mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(133mg，1.00mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(204mg，1.06mmol)及N-甲基嗎啉(0.18mL，1.66mmol)得到的粗生成物通過乙酸乙酯結(jié)晶化，得到化合物132(195mg，62％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.38(br，2H)，1.75(br，2H)，2.77(s，6H)，3.02(br，2H)，3.69(br，2H)，4.30(br，1H)，6.01(d，J＝7.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.45(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(d，J＝7.4Hz，1H)，7.55(d，J＝16.8Hz，1H)，7.65(d，J＝16.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；418[M+H]+實施例134(E)-4-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-1-(2-甲氧乙基)哌嗪-2-酮鹽酸鹽(化合物134)按照實施例1的工序7，將從實施例1的工序6得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(50.0mg，0.189mmol)、N-甲基嗎啉(0.0415mL，0.378mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(50.7mg，0.265mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(33.2mg，0.246mmol)及1-(2-甲氧乙基)哌嗪-2-酮(44.8mg，0.284mmol)得到的粗生成物用氯化氫-乙酸乙酯溶液(4mol/L，0.236mmol)處理，得到化合物134(10.0mg，12％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.26(s，3H)，3.40-3.55(m，4H)，3.60-4.20(br，6H)，7.22(t，J＝7.0Hz，1H)，7.40(t，J＝7.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.4Hz，2H)，7.55(d，J＝17.0Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝17.0Hz，1H)，7.81(d，J＝7.4Hz，2H)，8.21(d，J＝7.6Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；405[M+H]+實施例135(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-[2-氧代-2-(異丙氨基)乙基]哌嗪2鹽酸鹽(化合物135)按照實施例1的工序7，將從實施例1的工序6得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(200mg，0.757mmol)、N-甲基嗎啉(0.166mL，1.51mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(203mg，1.06mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(133mg，0.984mmol)及N-異丙基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(210mg，1.14mmol)得到的粗生成物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝80/20)提純，進一步，用4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.665mL)處理，得到化合物135(99.7mg，26％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10(d，J＝6.9Hz，1H)，3.20-3.65(br，8H)，3.95(s，2H)，4.03(q，J＝6.9Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝16.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝16.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，8.67(d，J＝7.5Hz，1H)，10.61(brs，1H).
APCI-MS(m/z)；432[M+H]+實施例136(E)-4-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙?；?-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪鹽酸鹽(化合物136)按照實施例5，將從化合物18的2鹽酸鹽(300mg，0.741mmol)、N-甲基嗎啉(0.163mL，1.48mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(199mg，1.04mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(130mg，0.963mmol)及3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙酸(99.4mg，0.741mmol)得到的粗生成物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝80/20)提純，進一步，用10％氯化氫-甲醇溶液(0.932mL)處理后，用丙酮研制，得到化合物136(10.0mg，3％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(brs，3H)，3.60-3.85(br，4H)，4.00-4.45(br，8H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝16.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝16.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，9.14(br.s，1H).
實施例137(E)-4-[4-(乙酰氨基)丁?；鵠-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物137)
按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(200mg，0.49mmol)、4-乙酰氨基丁酸(72mg，0.49mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(87mg，0.64mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(133mg，0.69mmol)及N-甲基嗎啉(0.11mL，0.98mmol)得到化合物137(0.12mg，52％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.63(t，J＝6.9Hz，2H)，1.79(s，3H)，2.31-2.34(m，2H)，3.04(q，J＝6.9Hz，2H)，3.51(br，8H)，7.22(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝7.4Hz，1H)，7.55(d，J＝16.8Hz，1H)，7.65(d，J＝16.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；460[M+H]+實施例138(E)-4-(N-乙酰基-N-甲氨基乙?；?-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}哌嗪(化合物138)按照實施例5，將從化合物18的2鹽酸鹽(300mg，0.741mmol)、N-甲基嗎啉(0.163mL，1.48mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(199mg，1.04mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(130mg，0.963mmol)及N-乙酰肌氨酸(77.7mg，0.593mmol)得到的粗生成物用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝90/10)提純，進一步，用乙酸乙酯/甲醇混合溶劑研制，得到化合物138(54.8mg，25％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.02(s，3H)，2.97(s，3H)，3.42-3.60(br，8H)，4.18(s，2H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(d，J＝16.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝16.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，13.21(s，1H).
APCI-MS(m/z)；446[M]+實施例139(E)-4-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-1-(環(huán)丙基)哌嗪-2，6-二酮(化合物139)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(150mg，0.57mmol)、1-(環(huán)丙基)哌嗪-2，6-二酮(100mg，0.86mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(100mg，0.74mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(153mg，0.80mmol)及N-甲基嗎啉(0.13mL，1.14mmol)得到化合物139(64mg，28％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.57-0.64(m，2H)，0.86-0.94(m，2H)，2.43-2.49(m，1H)，4.44(br，4H)，7.23(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝16.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝16.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(br，1H).
APCI-MS(m/z)；401[M+H]+實施例140(S)-(E)-4-[(吡咯烷-2-基)羰基]-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物140)按照實施例5，將從化合物18的2鹽酸鹽(100mg，0.25mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(53mg，0.25mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(43mg，0.33mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(66mg，0.35mmol)及N-甲基嗎啉(0.06mL，0.50mmol)得到的生成物溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在60℃下回流加熱30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，在殘渣中加入碳酸氫鈉水和乙酸乙酯萃取。得到的粗生成物通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物140(21mg，20％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.85-1.91(m，4H)，2.32-2.36(m，2H)，3.14-3.21(m，4H)，3.57(br，4H)，4.52(br，1H)，7.22(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝7.4Hz，1H)，7.56(d，J＝16.6Hz，1H)，7.66(d，J＝16.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(br，1H).
APCI-MS(m/z)；430[M+H]+
實施例141(E)-4-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-1-(2-甲氧乙基)哌嗪-2，6-二酮(化合物141)按照實施例5，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(200mg，0.76mmol)、1-(2-甲氧乙基)哌嗪-2，6-二酮(200mg，1.14mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(134mg，0.99mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(204mg，1.06mmol)及N-甲基嗎啉(0.17mL，1.52mmol)得到化合物141(155mg，49％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，3.41(t，J＝6.3Hz，2H)，3.84(t，J＝6.3Hz，2H)，4.51(br，4H)，7.23(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝16.8Hz，1H)，7.69(d，J＝16.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，2H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(br，1H).
APCI-MS(m/z)；419[M+H]+實施例142(E)-4-[(哌啶-4-基)羰基]-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪2鹽酸鹽(化合物142)按照實施例5，將從化合物18的2鹽酸鹽(200mg，0.49mmol)、六氫異煙酸叔丁酯(122mg，0.49mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(86mg，0.64mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(132mg，0.69mmol)及N-甲基嗎啉(0.1mL，0.98mmol)得到的生成物溶解于甲醇(2.00mL)，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在60℃下回流加熱30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物142(0.09mg，41％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.76(br，6H)，2.94(br，2H)，3.25-3.63(m，9H)，7.22(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(d，J＝16.8Hz，1H)，7.66(d，J＝16.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，8.56(br，1H)，8.83(br，1H，).
ESI-MS(m/z)；444[M+H]+實施例143(E)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(化合物143)按照實施例5，從化合物18的2鹽酸鹽(200mg，0.49mmo 1)、1-甲基哌啶-4-羧酸(70mg，0.49mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(86mg，0.64mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(132mg，0.69mmol)及N-甲基嗎啉(0.10mL，0.98mmol)得到化合物143(0.02mg，9％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.59(m，4H)，1.91(br，2H)，2.15(s，3H)，2.76-2.80(m，2H)，3.51(br，9H)，7.22(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝16.6Hz，1H)，7.65(d，J＝16.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，13.2(br，1H).
ESI-MS(m/z)；458[M+H]+實施例144(E)-4-[N，N-二(2-羥基乙基)氨基乙酰]-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪2鹽酸鹽(化合物144)按照實施例5，將從化合物18的2鹽酸鹽(150mg，0.370mmol)、N-甲基嗎啉(0.0812mL，0.740mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(99.3mg，0.370mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(64.9mg，0.481mmol)及二(羥基乙基)氨基乙酸(60.4mg.0.370mmol)得到的粗生成物用C-18柱色譜法(水/甲醇＝67/33)提純，進一步，用10％氯化氫-甲醇溶液(0.775mL)處理，用乙酸乙酯研制，得到化合物144(43.5mg，21％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.72-7.76(brm，2H)，3.20-3.25(brm，4H)，3.22-3.26(brm，4H)，3.60-3.80(br，8H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，7.54(d，J＝18.6Hz，1H)，7.56(d，J＝9.4Hz，1H)，7.65(d，J＝18.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，2H)，8.20(d，J＝9.4Hz，1H)，8.94(brs，1H).
ESI-MS(m/z)；417[M-C2H4O2]+實施例145(E)-4-[(1-甲基吡咯烷-2-基)羰基]-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}哌嗪(化合物145)按照實施例1的工序1，從化合物18(83mg，0.25mmol)、N-甲基脯氨酸一水合物(44mg，0.30mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(110mg，0.83mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(160mg，0.85mmol)及N-甲基嗎啉(0.12mL，1.10mmol)，得到化合物145(97mg，87％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.75-2.31(m，6H)，2.38(s，3H)，3.16-3.22(m，1H)，3.30-4.00(m，8H)，7.21-7.28(m，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50-7.52(m，3H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，8.02(d，J＝8.2Hz，2H).
APCI-MS(m/z)；444[M+H]+實施例146(E)-4-[(4-甲基嗎啉-2-基)羰基]-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}哌嗪(化合物146)按照實施例1的工序1，從化合物18(100mg，0.25mmol)、4-甲基嗎啉-2-羧酸鹽酸鹽(56mg，0.30mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(56mg，0.40mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(82mg，0.43mmol)及N-甲基嗎啉(0.16mL，1.4mmol)，得到化合物146(60mg，52％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.17-2.27(m，1H)，2.35-2.44(m，4H)，2.67(brd，J＝11.4Hz，1H)，2.90(brd，J＝11.8Hz，1H)，3.30-4.00(m，10H)，4.25-4.28(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.36-7.51(m，6H)，7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；460[M+H]+實施例147(E)-4-羥基-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酰基}哌嗪(化合物147)將化合物18(0.35mg，1.1mmol)溶解于甲醇(2.1mL)中，加入31％過氧化氫水(0.13g，1.1mmol)，在室溫下攪拌1小時。在反應(yīng)溶液中加入亞硫酸氫鈉(0.1g，0.96mmol)，用碘化鉀淀粉紙確認(rèn)過氧化氫消失后，過濾除去析出的結(jié)晶。在減壓下，蒸發(fā)掉濾液的溶劑，得到的粗生成物用制備硅膠色譜法[氨基修飾化學(xué)結(jié)合型硅膠Chromatorex(注冊商標(biāo))NH，富士Silysia制造，甲醇/氯仿＝1/9]提純，得到化合物147(57mg，15％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.44-2.52(m，4H)，2.95-3.29(brm，4H)，7.28(brt，J＝7.5Hz，1H)，7.44-7.50(m，3H)，7.60(d，J＝16.7Hz，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.70(d，J＝16.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，8.27(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，13.1-13.4(m，1H).
APCI-MS(m/z)；349[M+H]+實施例148(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(叔丁基氧代羰基氨基)哌嗪(化合物148)按照實施例1的工序1，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(66mg，0.25mmol)、按照WO98/35951中記載的合成法合成的1-(叔丁基氧代羰基氨基)哌嗪(60mg，0.30mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(44mg，0.32mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(71mg，0.35mmol)及N-甲基嗎啉(55μL，0.50mmol)得到化合物148(97mg，87％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.39(s，9H)，2.66-2.82(m，4H)，3.30-3.72(m，4H)，7.22(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.54(d，J＝16.8Hz，1H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，7.64(d，J＝16.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(brs，1H).
APCI-MS(m/z)；448[M+H]+實施例149(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-氨基哌嗪(化合物149)按照實施例18，從化合物148(85mg，0.19mmol)、甲醇(0.19mL)及10％氯化氫-甲醇溶液(0.38mL)，得到化合物149(28mg，42％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.46-2.82(m，4H)，3.40-4.00(m，4H)，7.22-7.27(m，1H)，7.37-7.48(m，4H)，7.51(s，2H)，7.59(brd，J＝8.1Hz，2H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，10.8-12.0(m，1H).
APCI-MS(m/z)；348[M+H]+實施例150(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-4-(嗎啉代羰基氨基)哌嗪(化合物150)按照實施例1的工序1，從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(68mg，0.26mmol)、1-嗎啉代羰基氨基哌嗪(65mg，0.30mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(46mg，0.33mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(68mg，0.35mmol)及N-甲基嗎啉(56μL，0.51mmol)，得到化合物150(87mg，74％)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ2.69-2.95(m，4H)，3.35-3.39(m，4H)，3.62-3.86(m，8H)，7.22-7.28(m，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.53-7.57(m，3H)，7.75(brd，J＝8.3Hz，2H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；461[M+H]+實施例151(E)-3-氨基-4-{[4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(化合物151)工序1將從實施例18得到的(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀哌嗪(1.0g，2.5mmol)溶解于甲醇(9.9mL)中，加入3，4-二異丙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(0.69g，3.5mmol)及三乙胺(0.69mL，4.9mmol)，在室溫下攪拌13小時。在減壓下蒸發(fā)掉反應(yīng)溶液的溶劑后，在得到的粗生成物中加入乙醇攪拌，濾取析出的結(jié)晶，得到(E)-3-{4-[4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}-4-異丙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(0.94g，81％)。
工序2將工序1得到的(E)-3-{4-[4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}-4-異丙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(87mg，0.19mmol)溶解于甲醇(0.74mL)及DMF(0.5mL)，加入氯化銨(100mg，1.9mmol)及三乙胺(0.26mL，1.9mmol)，在50℃下攪拌4小時。加入飽和碳酸氫鈉水停止反應(yīng)，用氯仿(100mL×2)萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)掉溶劑。在得到的粗生成物中加入甲醇(5mL)進行結(jié)晶化，得到化合物151(16.3mg，21％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.45-3.90(m，8H)，7.22(brt，J＝7.5Hz，1H)，7.41(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(d，J＝16.7Hz，1H)，7.57(d，J＝10.0Hz，1H)，7.66(d，J＝16.7Hz，1H)，7.75(brs，2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(brs，1H).
APCI-MS(m/z)；426[M-H]-實施例152(E)-3-甲氨基-4-{[4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(化合物152)按照實施例151的工序2，從實施例151的工序1得到的(E)-3-4-{[4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}-4-異丙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(120mg，0.25mmol)、40％甲胺-甲醇溶液(0.16mL，1.9mmol)及DMF(0.99mL)，得到化合物152(112mg，100％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.50-3.82(m，8H)，7.19-7.24(m，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝16.9Hz，1H)，7.56(d，J＝6.7Hz，1H)，7.66(d，J＝16.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；442[M+H]+實施例153(E)-3-二甲氨基-4-{[4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(化合物153)
按照實施例151的工序2，從實施例151的工序1得到的(E)-3-4-{[4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}-4-異丙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(110mg，0.24mmol)、2.0mol/L二甲胺-甲醇溶液(0.90mL，1.8mmol)及DMF(0.95mL)，得到化合物153(94mg，87％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，6H)，3.48-3.85(m，8H)，7.20-7.25(m，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝16.6Hz，1H)，7.57(d，J＝9.7Hz，1H)，7.66(d，J＝16.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(brs，1H).
APCI-MS(m/z)；456[M+H]+實施例154(E)-3-(吡咯烷-1-基)-4-{[4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(化合物154)按照實施例151的工序2，從實施例151的工序1得到的(E)-3-4-{[4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}-4-異丙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(100mg，0.22mmol)、吡咯烷(0.14mL，1.6mmol)及DMF(0.86mL)，得到化合物154(97mg，93％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.84-1.89(m，4H)，3.49-3.91(m，12H)，7.19-7.25(m，1H)，7.38-7.43(m，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝16.7Hz，1H)，7.57(d，J＝9.9Hz，1H)，7.66(d，J＝16.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，13.2(brs，1H).
APCI-MS(m/z)；482[M+H]+實施例155(E)-3-哌啶基-4-{[4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(化合物155)按照實施例151的工序2，從實施例151的工序1得到的(E)-3-(4-[4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}-4-異丙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(100mg，0.22mmol)、哌啶(0.16mL，1.6mmol)及DMF(0.86mL)，得到化合物155(93mg，87％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.57-1.65(m，6H)，3.47-3.85(m，12H)，7.20-7.25(m，1H)，7.38-7.43(m，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝16.7Hz，1H)，7.57(d，J＝9.7Hz，1H)，7.66(d，J＝16.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(brs，1H).
APCI-MS(m/z)；496[M+H]+實施例156(E)-3-嗎啉代-4-{[4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基)-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(化合物156)按照實施例151的工序2，從實施例151的工序1得到的(E)-3-{4-{[4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}-4-異丙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(100mg，0.21mmol)、嗎啉(0.14mL，1.6mmol)及DMF(0.86mL)，得到化合物156(79mg，74％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.57-3.83(m，16H)，7.19-7.25(m，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝16.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝16.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；498[M+H]+實施例157(E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-{[4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(化合物157)按照實施例151的工序2，從實施例151的工序1得到的(E)-3-{4-[4-(2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}-4-異丙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(100mg，0.21mmol)、N-甲基哌嗪(0.18mg，1.6mmol)及DMF(0.86mL)，得到化合物157(49mg，45％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，2.38-2.42(m，4H)，3.52-3.82(m，12H)，7.19-7.25(m，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(d，J＝16.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝16.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H).
APCI-MS(m/z)；511[M+H]+
實施例158(R)-(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲?；鵠-3-氨基吡咯烷(化合物158)按照實施例5，將從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(700mg，2.65mmol)、(R)-(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(740mg，3.98mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(47omg，3.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(710mg，3.72mmol)及N-甲基嗎啉(0.608mL，5.32mmol)得到的生成物溶解于甲醇(1.5mL)中，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在60℃下回流加熱60分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，在殘渣中加入飽和碳酸鉀水溶液和乙酸乙酯萃取。得到的粗生成物通過乙酸乙酯進行結(jié)晶化，得到化合物158(506mg，58％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.99(m，4H)，3.08-3.18(m，1H)，3.67-3.78(m，4H)，7.22(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.51-7.57(m，4H)，7.64(d，J＝16.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(brs，1H).
APCI-MS(m/z)；333[M+H]+實施例159(S)-(E)-1-{4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲?；鶀-3-氨基吡咯烷(化合物159)按照實施例5，將從實施例1的工序6中得到的(E)-4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯甲酸(700mg，2.65mmol)、(S)-(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(740mg，3.98mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(470mg，3.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(710mg，3.72mmol)及N-甲基嗎啉(0.608mL 5.32mmol)得到的生成物溶解于甲醇(1.5mL)中，加入4mol/L氯化氫-甲醇溶液(1.50mL)，在60℃下回流加熱60分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，在殘渣中加入飽和碳酸鉀水和乙酸乙酯萃取。得到的粗生成物通過丙酮進行結(jié)晶化，得到化合物159(190mg，22％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.99(m，4H)，3.08-3.18(m，1H)，3.67-3.78(m，4H)，7.22(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.51-7.57(m，4H)，7.64(d，J＝16.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，13.2(brs，1H).
APCI-MS(m/z)；333[M+H]+實施例160制劑例(片劑)按照常用方法，制作成以下組成形成的片劑。
化合物2 5mg乳糖 60mg馬鈴薯淀粉 30mg聚乙烯醇 2mg硬脂酸鎂 1mg焦油色素 微量工業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明，可提供具有抗癌活性等的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽等。
權(quán)利要求
1 以式(I) [式中R1表示CONR1aR1b(式中R1a及R1b相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基或取代或非取代的雜環(huán)基，或R1a及R1b和鄰接的氮原子一起形成取代或非取代的雜環(huán)基)或NR1cR1d(式中，R1c表示取代或非取代的低級烷基磺?；蛉〈蚍侨〈姆蓟酋；琑1d表示氫原子或取代或非取代的低級烷基)，R2表示氫原子、鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、低級烷氧羰基、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級烷氧基、取代或非取代的低級烷?；?、CONR2aR2b(式中，R2a及R2b相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基或取代或非取代的雜環(huán)基，或R2a及R2b和鄰接的氮原子一起形成取代或非取代的雜環(huán)基)或NR2cR2d(式中，R2c及R2d表示相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級烷?；⑷〈蚍侨〈姆减；?、取代或非取代的雜芳?；⑷〈蚍侨〈姆纪榛?、取代或非取代的低級烷基磺酰基或取代或非取代的芳基磺?；?]所表示的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
2 權(quán)利要求1所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽，其中R1為CONR1aR1b(式中，R1a及R1b分別與上述意義相同)，R2為氫原子或取代或非取代的低級烷氧基。
3 權(quán)利要求1所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽，其中R1為NR1cR1d(式中，R1c及R1d分別與上述意義相同)，R2為取代或非取代的低級烷氧基。
4 權(quán)利要求1所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽，其中R1為CONR1aR1b(式中，R1a及R1b分別與上述意義相同)，R2為鹵素或取代或非取代的低級烷基。
5 權(quán)利要求1所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽，其中R1為NR1cR1d(式中，R1c及R1d分別與上述意義相同)，R2為氫原子。
6 一種醫(yī)藥，其含有作為有效成分的權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
7 一種抗腫瘤劑，其含有作為有效成分的權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
8 一種造血系統(tǒng)腫瘤治療劑，其含有作為有效成分的權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
9 一種白血病治療劑，其含有作為有效成分的權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
10 一種骨髓瘤或淋巴瘤治療劑，其含有作為有效成分的權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
11 一種實體癌治療劑，其含有作為有效成分的權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
12 一種乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、膽道癌、大腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、咽喉癌、骨肉瘤、黑素瘤或腦腫瘤的治療劑，其含有作為有效成分的權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽。
13 權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽在用于制造抗腫瘤劑中的使用。
14 權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽在用于制造造血系統(tǒng)腫瘤治療劑中的使用。
15 權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽在用于制造白血病治療劑中的使用。
16 權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽在用于制造骨髓瘤或淋巴瘤治療劑中的使用。
17 權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽在用于制造實體癌治療劑中的使用。
18 權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽在用于制造乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、膽道癌、大腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、咽喉癌、骨肉瘤、黑素瘤或腦腫瘤的治療劑中的使用。
19 一種腫瘤的治療方法，其特征為包括給與有效量的權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽的工序。
20 一種造血系統(tǒng)腫瘤的治療方法，其特征為包括給與有效量的權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽的工序。
21 一種白血病的治療方法，其特征為包括給與有效量的權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽的工序。
22 一種骨髓瘤或淋巴瘤的治療方法，其特征為包括給與有效量的權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽的工序。
23 一種實體癌的治療方法，其特征為包括給與有效量的權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽的工序。
24 一種乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、膽道癌、大腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、咽喉癌、骨肉瘤、黑素瘤或腦腫瘤的治療方法，其特征為包括給與有效量的權(quán)利要求1～5任意一項所記載的吲唑衍生物或其藥理學(xué)所容許的鹽的工序。
全文摘要
本發(fā)明提供用式(I)，[式中R
文檔編號A61K31/416GK1777590SQ200480010488
公開日2006年5月24日 申請日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月30日
發(fā)明者太田義久, 金井文彥, 奈良真二, 神田裕, 梅原浩司, 鹽津行正, 直江知樹, 清井仁, 川島惠子, 安藤宏美, 深山干 申請人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社