專利名稱:5元雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及具有血小板凝集抑制作用的5元雜環(huán)衍生物。
背景技術(shù):
血小板在血管受損時(shí)凝集,形成止血血栓,起到防止出血的重要作用,但另一方面,如動(dòng)脈硬化所見,在血管內(nèi)皮損傷或血管變窄時(shí)發(fā)生凝集,誘發(fā)血栓和栓塞,導(dǎo)致心肌梗塞、心絞痛、缺血性腦血管障礙或外周血管障礙等局部缺血性疾病。因此,在局部缺血性疾病的預(yù)防和治療中給患者使用血小板凝集抑制藥物。其中,阿司匹林從很早就一直作為血小板凝集抑制藥物被使用,其效果已被給10萬人使用的多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果的meta分析APT(AntiplateletTrialists’Collaboration)所證明(BMJ,308卷,81-106頁,1994年)。但是,眾所周知阿司匹林會(huì)引發(fā)胃腸出血的所謂阿司匹林潰瘍這樣的副作用,該副作用并不依賴于給藥量,在100人中有1人會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象(BMJ,321卷,1183-1187頁,2000年)。
眾所周知,阿司匹林的血小板凝集抑制作用基于環(huán)氧合酶(cyclooxygenase)的抑制作用。環(huán)氧合酶有環(huán)氧合酶-1(COX-1)和環(huán)氧合酶-2(COX-2),低劑量的阿司匹林可選擇性地抑制COX-1,從而抑制血小板的凝集,但COX-1的抑制也成為引發(fā)阿司匹林潰瘍的原因(Neurology,57卷,Suppl.2,S5-S7頁,2001年及Drugs Today,35卷,251-265頁,1999年)。此外,已知非甾體抗炎藥可選擇性地抑制COX-2,顯現(xiàn)出抗炎作用。
如上所述,阿司匹林作為血小板凝集抑制藥物有用,但由于作為其作用機(jī)制的COX-1抑制作用伴隨著胃腸損傷這樣的副作用,因此,希望獲得無COX-1抑制作用的血小板凝集抑制藥物。
另一方面,作為目前具有抗血栓作用的吡唑衍生物,已知的有化合物(A)(日本專利第2586713號說明書及Chem.Pharm.Bull.,45卷,987-995頁,1997年)或化合物(B)(WO9729774)。
但是,化合物(A)的對膠原誘發(fā)的血小板凝集的IC50值為5.3×10-6M,對COX-2它顯現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制活性(IC50值2.4×10-7M)。同樣,化合物(B)的血小板凝集抑制作用不如其對COX-2的抑制活性。
此外,作為具有抗血小板作用的化合物,已知的有噻唑衍生物(C)(J.Med.Chem.,37卷,1189-1199頁,1994年)。
但是,該噻唑衍生物(C)也具有COX抑制作用,其血小板凝集抑制作用基于COX抑制作用。
發(fā)明的揭示因此,本發(fā)明的目的是提供無COX-1及COX-2抑制作用的強(qiáng)力的血小板凝集抑制藥物。
本發(fā)明者對該血小板凝集抑制藥物進(jìn)行認(rèn)真研究后發(fā)現(xiàn),下述通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物無COX-1及COX-2抑制作用,但顯現(xiàn)出強(qiáng)力的血小板凝集抑制作用,從而完成了本發(fā)明。
即,本發(fā)明提供了通式(I)
表示的化合物、其鹽或其溶劑合物,式中,下述通式(1) 表示的基團(tuán)為下述通式(a)~(c) 表示的基團(tuán)中的任一種,式中,Ar1及Ar2分別獨(dú)立地表示可具有取代基的6元芳族雜環(huán)基或可具有取代基的苯基,R2表示選自氫原子、鹵原子、羥基、低級烷氧基及可具有取代基的低級烷基的基團(tuán),X表示羰基或硫代羰基,Y由下述通式(2) 表示,式中,環(huán)狀結(jié)構(gòu)A表示除了上述式中記載的N之外可具有1個(gè)選自N、O及S的雜原子作為構(gòu)成原子的4~7元環(huán),R1表示環(huán)狀結(jié)構(gòu)A可具有選自羥基、氰基、氧代基、鹵原子、可具有取代基的低級烷基、低級烷氧基、芳烷氧基、低級硫代烷氧基、低級烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低級?;Ⅳ然?、羥基亞氨基羰基、烷氧基亞氨基、低級烷基磺?;?、可具有取代基的氨基、可被低級烷基取代的氨基甲?;?、可被低級烷基取代的氨基磺?;?、可具有取代基的螺型3~6元脂環(huán)式烷基及可具有取代基的4~7元脂環(huán)式雜環(huán)基的相同或不同的1~4個(gè)基團(tuán)。
本發(fā)明還提供了含有通式(I)表示的化合物、其鹽或其溶劑合物的醫(yī)藥品。
本發(fā)明還提供了含有通式(I)表示的化合物、其鹽或其溶劑合物的局部缺血性疾病的預(yù)防及/或治療劑。
本發(fā)明還提供了含有通式(I)表示的化合物、其鹽或其溶劑合物的血小板凝集抑制劑。
本發(fā)明還提供了含有通式(I)表示的化合物、其鹽或其溶劑合物及藥學(xué)中允許的載體的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明還提供了通式(I)表示的化合物、其鹽或其溶劑合物在醫(yī)藥品的制備中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了通式(I)表示的化合物、其鹽或其溶劑合物在局部缺血性疾病的預(yù)防及/或治療劑的制備中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了通式(I)表示的化合物、其鹽或其溶劑合物在血小板凝集抑制劑的制備中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了局部缺血性疾病的治療方法,該方法的特征是,給予有效量的通式(I)表示的化合物、其鹽或其溶劑合物。
本發(fā)明的化合物(I)、其鹽或其溶劑合物對COX-1及COX-2無抑制作用,可強(qiáng)力地抑制血小板的凝集,具有很強(qiáng)的抑制血栓形成的作用。因此,作為心肌梗塞、心絞痛(慢性穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛等)、局部缺血性腦血管障礙(暫時(shí)性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦梗塞等)、外周血管障礙、人工血管置換后的閉塞、冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CAGB)、經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)、支架留置等)后的血栓性閉塞、糖尿病視網(wǎng)膜病·腎病、人工瓣膜置換時(shí)閉塞等導(dǎo)致血栓·栓塞的局部缺血性疾病的預(yù)防及/或治療藥有用?;蛘?,例如作為伴隨血管手術(shù)或血液體外循環(huán)等的血栓·栓塞的預(yù)防及/或治療劑有用。
而且,對于伴隨慢性動(dòng)脈閉塞癥的潰瘍、疼痛以及冷感等各種缺血癥狀的改善有用。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式以下,對上述通式(I)中的取代基及部分結(jié)構(gòu)進(jìn)行說明。
Ar1及Ar2分別獨(dú)立地表示可具有取代基的6元芳族雜環(huán)基或可具有取代基的苯基,6元芳族雜環(huán)基的代表例可例舉吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基。這些6元芳族雜環(huán)基中,較好為吡啶基。
以下對Ar1及Ar2的取代基進(jìn)行說明。
Ar1及Ar2中的取代基可例舉低級烷基、鹵原子、羥基、氰基、低級烷氧基、芳烷氧基、低級硫代烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、低級烷基磺酰基、可具有取代基的氨基、可被低級烷基取代的氨基甲酰基、可被低級烷基取代的氨基磺酰基或可具有取代基的4~7元脂環(huán)式雜環(huán)基。
以下,對Ar1及Ar2上的取代基進(jìn)行具體說明。
(1)低級烷基表示碳原子數(shù)1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基,作為代表例可例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基等。其中,較好的是甲基、乙基及丙基,更好的是甲基及乙基,最好的是甲基。
(2)作為鹵原子可例舉氟原子、氯原子及溴原子。其中,較好的是氟原子及氯原子,更好的是氟原子。
(3)低級烷氧基表示具有上述低級烷基的烷氧基,作為代表例可例舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、環(huán)戊氧基等。其中,較好的是甲氧基和乙氧基,更好的是甲氧基。
(4)芳烷氧基中的芳烷基表示取代或無取代的芳基取代上述低級烷氧基而形成的基團(tuán),作為代表例可例舉芐氧基、苯乙氧基、4-甲氧基芐氧基、4-甲基芐氧基等。其中,較好的是芐氧基、4-甲氧基芐氧基及4-甲基芐氧基,更好的是芐氧基。
(5)低級硫代烷氧基表示具有上述低級烷基的硫代烷氧基,作為代表例可例舉甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、環(huán)戊硫基等。其中,較好的是甲硫基及乙硫基,更好的是甲硫基。
(6)低級烷氧基羰基表示碳原子數(shù)2~6的直鏈狀或支鏈狀的低級烷氧基羰基,作為代表例可例舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。其中,較好的是甲氧基羰基及乙氧基羰基。
(7)低級烷基磺?;硎揪哂猩鲜龅图壨榛耐榛酋;?,作為代表例可例舉甲磺?;⒁一酋;⑷谆酋;取F渲?,較好的是甲磺?;?。
(8)可具有取代基的氨基除了無取代的氨基之外,表示一或二低級烷基氨基、低級烷酰基氨基、低級烷氧基羰基氨基、一或二低級烷基磺?;被?、脲基或一或二低級烷基脲基。
這種情況下的一或二低級烷基氨基表示被1個(gè)或相同或不同的2個(gè)碳原子數(shù)1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基取代的氨基,作為代表例可例舉甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環(huán)丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、環(huán)戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-環(huán)戊基甲基氨基等。其中,較好的是甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基及二乙基氨基,更好的是二甲基氨基及二乙基氨基。
低級烷酰基氨基表示被碳原子數(shù)1~6的直鏈狀或支鏈狀的烷?;〈陌被?,作為代表例可例舉甲?;被⒁阴;被?、丙?;被?。其中,較好的是甲酰基氨基及乙?;被?br>
低級烷氧基羰基氨基表示被碳原子數(shù)2~6的直鏈狀或支鏈狀的烷氧基羰基取代的氨基,作為代表例可例舉甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基等。其中,較好的是甲氧基羰基氨基及乙氧基羰基氨基。
一或二低級烷基磺?;被硎揪哂?個(gè)或相同或不同的2個(gè)碳原子數(shù)1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基的烷基磺?;被?,作為代表例可例舉甲磺?;被⒁一酋;被⒈酋;被惐酋;被?、伯~叔丁磺?;被?、環(huán)丙磺?;被?、環(huán)丁磺?;被?、環(huán)戊磺?;被?、環(huán)己磺?;被?、環(huán)戊基甲磺?;被?。其中,較好的是甲磺?;被?、乙磺?;被氨酋;被?,更好的是甲磺酰基氨基及乙磺?;被?。
一或二低級烷基脲基表示被1個(gè)或相同或不同的2個(gè)碳原子數(shù)1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基取代的脲基,作為代表例可例舉N1-甲基氨基羰基氨基、N1-乙基氨基羰基氨基、N3-甲基氨基羰基氨基、N1,N1-二甲基氨基羰基氨基、N1,N3-二甲基氨基羰基氨基、N1-甲基-N3-乙基氨基羰基氨基等。其中,較好的是N1-甲基氨基羰基氨基、N3-乙基氨基羰基氨基及N3,N3-二甲基氨基羰基氨基,更好的是N3-甲基氨基羰基氨基及N3,N3-二甲基氨基羰基氨基。
(9)可被低級烷基取代的氨基甲酰基除了表示無取代的氨基甲?;酝?,還表示被1個(gè)或相同或不同的2個(gè)碳原子數(shù)1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基取代的氨基甲?;鳛榇砝衫e甲基氨基甲?;?、乙基氨基甲?;⒍谆被柞;⒓谆一被柞;?。其中,較好的是氨基甲?;⒓谆被柞;⒁一被柞;岸谆被柞;?,更好的是氨基甲?;?、甲基氨基甲?;岸谆被柞;?。
(10)可被低級烷基取代的氨基磺?;吮硎緹o取代的氨基磺?;?,還表示被1個(gè)或相同或不同的2個(gè)碳原子數(shù)1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基取代的氨基磺?;?,作為代表例可例舉甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺?;?、丙基氨基磺?;⒍谆被酋;⒍一被酋;⒓谆一被酋;?。其中,較好的是氨基磺?;⒓谆被酋;⒁一被酋;?、二甲基氨基磺?;岸一被酋;?,更好的是氨基磺?;?、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺?;岸一被酋;?。
(11)可具有取代基的4~7元的脂環(huán)式雜環(huán)基中的4~7元的無取代脂環(huán)式雜環(huán)基的代表例可例舉氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉基、高哌嗪基等。
具有取代基的4~7元脂環(huán)式雜環(huán)基表示被1個(gè)或相同或不同的2個(gè)選自羥基、低級烷基、低級烷氧基、烷基取代或無取代的氨基及烷基取代或無取代的氨基甲?;娜〈〈?~7元脂環(huán)式雜環(huán)基。
這里,低級烷基表示碳原子數(shù)1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基,作為代表例可例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基等。低級烷氧基表示具有上述低級烷基的基團(tuán),作為代表例可例舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、環(huán)戊氧基等。
烷基取代的氨基表示被1個(gè)或相同或不同的2個(gè)上述低級烷基取代的氨基,作為代表例可例舉甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環(huán)丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、環(huán)戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-環(huán)戊基甲基氨基等。
烷基取代的氨基甲?;硎颈?個(gè)或相同或不同的2個(gè)上述低級烷基取代的氨基甲?;鳛榇砝衫e甲基氨基甲?;?、乙基氨基甲?;?、二甲基氨基甲?;?、甲基乙基氨基甲?;?。
因此,作為可具有取代基的4~7元脂環(huán)式雜環(huán)基的代表例,可例舉氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉基、高哌嗪基、3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、2-甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、3-氨基甲酰基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、3-二甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、3-羥基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲?;量┩榛?-氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲基氨基甲?;量┩榛?、3-二甲基氨基甲?;量┩榛?、3-氨基哌啶子基、4-氨基哌啶子基、3-甲基氨基哌啶子基、4-甲基氨基哌啶子基、3-二甲基氨基哌啶子基、4-二甲基氨基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、3-甲基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、2,2-二甲基哌啶子基、3,3-二甲基哌啶子基、4,4-二甲基哌啶子基、2-氨基甲?;哙ぷ踊?-氨基甲?;哙ぷ踊?、4-氨基甲?;哙ぷ踊?-甲基氨基甲?;哙ぷ踊?-甲基氨基甲?;哙ぷ踊?-甲基氨基甲?;哙ぷ踊?、2-二甲基氨基甲?;哙ぷ踊?、3-二甲基氨基甲?;哙ぷ踊?、4-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-甲基哌嗪基、4-環(huán)丙基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2,2-二甲基嗎啉基、3,3-二甲基嗎啉基等。其中,較好的是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉基、高哌嗪基、3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、3-二甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、4-甲基哌嗪基及4-氨基甲?;哙夯?,更好的是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基及嗎啉基。
以下,對R2進(jìn)行說明。
鹵原子及低級烷氧基與Ar1及Ar2的取代基的說明中的鹵原子及低級烷氧基相同。
可具有取代基的低級烷基表示可被羥基、鹵原子、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、取代或無取代的氨基、取代或無取代的氨基甲?;?、低級烷基磺酰基、取代或無取代的氨基磺?;热〈奶荚訑?shù)1~6的直鏈狀或支鏈狀的低級烷基。作為該低級烷基的代表例可例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基等。較好的是甲基、乙基及丙基,更好的是甲基及乙基。
被羥基取代的低級烷基表示被1個(gè)羥基取代的上述低級烷基,作為代表例可例舉羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、4-羥基丁基、2-羥基丁基、5-羥基戊基。其中,較好的是羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基及2-羥基丙基,更好的是羥基甲基、2-羥基乙基及3-羥基丙基。
被鹵原子取代的低級烷基表示被1~3個(gè)選自氟原子、氯原子及溴原子的鹵原子取代的上述低級烷基,可例舉氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基等。其中,較好的是2-氟乙基、2-氯乙基、3-氟丙基及3-氯丙基,更好的是2-氟乙基和2-氯乙基。
被低級烷氧基取代的低級烷基表示被1個(gè)具有碳原子數(shù)1~3的直鏈狀的低級烷基的烷氧基取代的上述低級烷基,作為代表例可例舉甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、2-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基等。其中,較好的是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基及3-甲氧基丙基,更好的是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基及3-甲氧基丙基。
被羧基取代的低級烷基表示被1個(gè)羧基取代的上述低級烷基,作為代表例可例舉羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、1-羧基丙基、2-羧基丙基、4-羧基丁基、2-羧基丁基、5-羧基戊基等。其中,較好的是羧基甲基、1-羧基乙基及2-羧基乙基,更好的是羧基甲基及2-羧基乙基。
被低級烷氧基羰基取代的低級烷基表示被1個(gè)具有碳原子數(shù)1~3的直鏈狀低級烷基的烷氧基羰基取代的上述低級烷基,作為代表例可例舉甲氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、1-甲氧基羰基丙基、2-甲氧基羰基丙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、2-甲氧基羰基丁基、5-甲氧基羰基戊基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基、2-乙氧基羰基丙基等。其中,較好的是甲氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基及2-甲氧基羰基乙基,更好的是甲氧基羰基甲基及2-甲氧基羰基乙基。
被取代或無取代的氨基取代的低級烷基除了1個(gè)氨基取代上述低級烷基而形成的氨基烷基之外,還表示上述氨基烷基的氮原子上取代了1個(gè)或相同或不同的2個(gè)碳原子數(shù)1~3的直鏈狀低級烷基的低級烷基氨基烷基、上述氨基烷基的氮原子上取代了1個(gè)碳原子數(shù)1~3的低級烷?;牡图壨轷;被榛蛏鲜霭被榛牡由先〈?個(gè)碳原子數(shù)1~3的低級烷氧基羰基的低級烷氧基羰基氨基烷基,作為代表例可例舉2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基丙基、4-氨基丁基、2-氨基丁基、5-氨基戊基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、2-甲基氨基丙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、2-二甲基氨基丙基、2-乙基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、2-甲?;被一?-乙?;被一?、2-丙酰基氨基乙基、2-甲氧基羰基氨基乙基、2-乙氧基羰基氨基乙基、3-甲氧基羰基氨基丙基等。其中,較好的是2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、2-二乙基氨基乙基、2-甲?;被一?、2-乙?;被一?-甲氧基羰基氨基乙基及2-乙氧基羰基氨基乙基,更好為2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、2-二乙基氨基乙基、2-乙酰基氨基乙基、2-甲氧基羰基氨基乙基及2-乙氧基羰基氨基乙基。
被取代或無取代的氨基甲酰基取代的低級烷基除了表示1個(gè)氨基甲?;〈鲜龅图壨榛纬傻陌被柞;榛?,還表示上述氨基甲?;榛牡由先〈?個(gè)或相同或不同的2個(gè)碳原子數(shù)1~3的直鏈狀低級烷基的低級烷基氨基甲?;榛鳛榇砝衫e氨基甲?;谆?、2-氨基甲?;一?、3-氨基甲?;?、2-氨基甲?;?-氨基甲?;』?、2-氨基甲?;』?、5-氨基甲酰基戊基、2-(甲基氨基甲酰基)乙基、3-(甲基氨基甲?;?丙基、2-(甲基氨基甲?;?丙基、2-(二甲基氨基甲?;?乙基、3-(二甲基氨基甲酰基)丙基、2-(二甲基氨基甲酰基)丙基、2-(乙基氨基甲酰基)乙基、2-(二乙基氨基甲酰基)乙基等。其中,較好的是氨基甲?;谆?、2-氨基甲?;一?-(甲基氨基甲?;?乙基、3-(甲基氨基甲酰基)丙基、2-(甲基氨基甲?;?丙基、2-(二甲基氨基甲?;?乙基、3-(二甲基氨基甲酰基)丙基、2-(二甲基氨基甲?;?丙基、2-(乙基氨基甲?;?乙基及2-(二乙基氨基甲?;?乙基,更好的是氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、2-(二甲基氨基甲酰基)乙基、3-(二甲基氨基甲?;?丙基、2-(二甲基氨基甲酰基)丙基及2-(二乙基氨基甲?;?乙基。
被低級烷基磺?;〈牡图壨榛硎?個(gè)碳原子數(shù)1~3的直鏈狀烷基磺酰基取代碳原子數(shù)1~6的直鏈狀或支鏈狀的低級烷基而形成的低級烷基磺?;榛?,作為代表例可例舉2-甲基磺酰基乙基、3-甲基磺?;?、2-甲基磺酰基丙基、4-甲基磺酰基丁基、2-甲基磺?;』?、5-甲基磺酰基戊基、2-乙基磺酰基乙基、3-乙基磺酰基丙基等。其中,較好的是2-甲基磺?;一?、3-甲基磺酰基丙基、2-甲基磺?;?、2-乙基磺酰基乙基及3-乙基磺?;玫氖?-甲基磺?;一?-甲基磺?;?-乙基磺酰基乙基。
被取代或無取代的氨基磺酰基取代的低級烷基除了表示碳原子數(shù)1~6的直鏈狀或支鏈狀的低級烷基被氨基磺?;〈陌被酋;榛?,還表示該氨基磺?;榛牡由先〈?個(gè)或相同或不同的2個(gè)碳原子數(shù)1~3的直鏈狀烷基的低級烷基氨基磺?;榛?,作為代表例可例舉2-(氨基磺?;?乙基、3-(氨基磺?;?丙基、2-(氨基磺酰基)丙基、4-(氨基磺酰基)丁基、2-(氨基磺酰基)丁基、5-(氨基磺?;?戊基、2-(甲基氨基磺酰基)乙基、3-(甲基氨基磺酰基)丙基、2-(甲基氨基磺?;?丙基、4-(甲基氨基磺酰基)丁基、2-(甲基氨基磺酰基)丁基、5-(甲基氨基磺?;?戊基、2-(乙基氨基磺?;?乙基、3-(乙基氨基磺?;?丙基等。其中,較好的是2-(氨基磺?;?乙基、3-(氨基磺?;?丙基、2-(氨基磺?;?丙基、2-(甲基氨基磺酰基)乙基、3-(甲基氨基磺?;?丙基、2-(甲基氨基磺?;?丙基、2-(乙基氨基磺?;?乙基及3-(乙基氨基磺?;?丙基,更好的是2-(氨基磺?;?乙基、3-(氨基磺?;?丙基、2-(甲基氨基磺?;?乙基、3-(甲基氨基磺?;?丙基、2-(甲基氨基磺酰基)丙基、2-(乙基氨基磺酰基)乙基及3-(乙基氨基磺?;?丙基。
通式(I)中,X為羰基或硫代羰基,較好為羰基。
以下對通式(2)進(jìn)行說明。
環(huán)狀結(jié)構(gòu)A的具體例子可例舉氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、咪唑烷環(huán)、吡唑啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)、硫代嗎啉環(huán)、六氫噠嗪環(huán)、六氫嘧啶環(huán)、高哌嗪環(huán)、氮雜環(huán)庚烷(azepane)環(huán)、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷(oxazepane)環(huán)等。
以下,對取代基(R1)進(jìn)行說明。
(1)鹵原子可例舉氟原子、氯原子及溴原子。其中,較好的是氟原子及氯原子,更好為氟原子。多個(gè)相同鹵原子可在同一碳原子上取代。
(2)可具有取代基的低級烷基與前述R2中的低級烷基相同。
(3)低級烷氧基與Ar1及Ar2的取代基的說明中的低級烷氧基相同。
(4)芳烷氧基的芳烷基表示取代或無取代的芳基取代上述低級烷氧基而形成的基團(tuán),作為代表例可例舉芐氧基、苯乙氧基、4-甲氧基芐氧基、4-甲基芐氧基等。其中,較好的是芐氧基、4-甲氧基芐氧基及4-甲基芐氧基,更好的是芐氧基。
(5)低級硫代烷氧基表示具有上述低級烷基的硫代烷氧基,作為代表例可例舉甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、環(huán)戊硫基等。其中,較好的是甲硫基及乙硫基,更好的是甲硫基。
(6)低級烷氧基羰基表示碳原子數(shù)2~6的直鏈狀或支鏈狀的低級烷氧基羰基,作為代表例可例舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。其中,較好的是甲氧基羰基及乙氧基羰基,更好的是甲氧基羰基。
(7)芳烷氧基羰基表示上述芳烷氧基和羰基形成的基團(tuán),芳烷氧基羰基的代表例可例舉芐氧基羰基、苯乙氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、4-甲基芐氧基羰基等。其中,較好的是芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基及4-甲基芐氧基羰基。更好的是芐氧基羰基。
(8)低級酰基表示碳原子數(shù)1~6的直鏈狀或支鏈狀的?;?,作為代表例可例舉甲?;?、乙酰基、丙?;?。其中,較好的是甲?;鸵阴;?,更好的是乙?;?br>
(9)烷氧基亞氨基表示碳原子數(shù)1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀烷基取代羥基亞氨基而形成的烷氧基亞氨基,作為代表例可例舉甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基、丙氧基亞氨基、異丙氧基亞氨基、環(huán)丙氧基亞氨基、環(huán)丙基甲氧基亞氨基等。其中,較好的是甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基及環(huán)丙氧基亞氨基,更好的是甲氧基亞氨基。
(10)低級烷基磺?;硎咎荚訑?shù)1~6的直鏈狀或支鏈狀的烷基磺?;?,作為代表例可例舉甲磺?;⒁一酋;?、丙磺酰基、異丙磺酰基等。其中,較好的是甲磺?;耙一酋;?,更好的是甲磺?;?。
(11)可具有取代基的氨基除了無取代的氨基之外,表示一或二低級烷基氨基、低級烷?;被?、低級烷氧基羰基氨基、一或二低級烷基磺?;被?、脲基或一或二低級烷基脲基。
這種情況下的一或二低級烷基氨基表示被1個(gè)或相同或不同的2個(gè)碳原子數(shù)1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基取代的氨基,作為代表例可例舉甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環(huán)丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、環(huán)戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-環(huán)戊基甲基氨基等。其中,較好的是甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基及二乙基氨基,更好的是二甲基氨基及二乙基氨基。
低級烷?;被硎颈惶荚訑?shù)1~6的直鏈狀或支鏈狀的烷?;〈陌被鳛榇砝衫e甲?;被?、乙酰基氨基、丙?;被取F渲?,較好的是甲?;被耙阴;被?。
低級烷氧基羰基氨基表示被碳原子數(shù)2~6的直鏈狀或支鏈狀的烷氧基羰基取代的氨基,作為代表例可例舉甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基等。其中,較好的是甲氧基羰基氨基及乙氧基羰基氨基。
一或二低級烷基磺?;被硎揪哂?個(gè)或相同或不同的2個(gè)碳原子數(shù)1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基的烷基磺?;被鳛榇砝衫e甲磺?;被?、乙磺酰基氨基、丙磺酰基氨基、異丙磺酰基氨基、伯~叔丁磺?;被?、環(huán)丙磺?;被?、環(huán)丁磺?;被?、環(huán)戊磺?;被?、環(huán)己磺?;被h(huán)戊基甲磺?;被?。其中,較好的是甲磺?;被?、乙磺酰基氨基及丙磺?;被玫氖羌谆酋;被耙一酋;被?。
一或二低級烷基脲基表示被1個(gè)或相同或不同的2個(gè)碳原子數(shù)1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基取代的脲基,作為代表例可例舉N1-甲基氨基羰基氨基、N1-乙基氨基羰基氨基、N3-甲基氨基羰基氨基、N1,N1-二甲基氨基羰基氨基、N1,N3-二甲基氨基羰基氨基、N1-甲基-N3-乙基氨基羰基氨基等。其中,較好的是N1-甲基氨基羰基氨基、N3-乙基氨基羰基氨基及N3,N3-二甲基氨基羰基氨基,更好的是N3-甲基氨基羰基氨基及N3,N3-二甲基氨基羰基氨基。
(12)可被低級烷基取代的氨基甲酰基除了表示無取代的氨基甲?;酝?,還表示被1個(gè)或相同或不同的2個(gè)碳原子數(shù)1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基取代的氨基甲酰基,作為代表例可例舉甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?;⒍谆被柞;?、甲基乙基氨基甲酰基等。其中,較好的是氨基甲?;⒓谆被柞;?、乙基氨基甲?;岸谆被柞;玫氖前被柞;?、甲基氨基甲?;岸谆被柞;?。
(13)可被低級烷基取代的氨基磺?;吮硎緹o取代的氨基磺?;猓€表示被1個(gè)或相同或不同的2個(gè)碳原子數(shù)1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基取代的氨基磺?;鳛榇砝衫e甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺?;?、丙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺?;⒍一被酋;?、甲基乙基氨基磺?;?。其中,較好的是氨基磺?;?、甲基氨基磺?;?、乙基氨基磺?;?、二甲基氨基磺?;岸一被酋;?,更好的是氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺?;岸一被酋;?。
(14)可具有取代基的螺型3~6元脂環(huán)式烷基中的無取代的螺型3~6元脂環(huán)式烷基可例舉環(huán)丙烷螺基、環(huán)丁烷螺基、環(huán)戊烷螺基、環(huán)己烷螺基等。
具有取代基的螺型3~6元脂環(huán)式烷基表示被1個(gè)或相同或不同的2個(gè)選自羥基、氧代基、低級烷基、鹵原子及烷基取代或無取代的氨基的基團(tuán)取代的螺型3~6元的脂環(huán)式烷基。這里的低級烷基表示碳原子數(shù)1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基,作為代表例可例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基等。
烷基取代的氨基表示被1個(gè)或相同或不同的2個(gè)上述低級烷基取代的氨基,作為代表例可例舉甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環(huán)丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、環(huán)戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-環(huán)戊基甲基氨基等。
作為可具有取代基的螺型3~6元脂環(huán)式烷基的代表例,可例舉環(huán)丙烷螺基、環(huán)丁烷螺基、環(huán)戊烷螺基、環(huán)己烷螺基、1-甲基環(huán)丙烷螺基、2-甲基環(huán)丁烷螺基、3-甲基環(huán)戊烷螺基、4-甲基環(huán)己烷螺基、1-氟環(huán)丙烷螺基、2-氟環(huán)丁烷螺基、3-氟環(huán)戊烷螺基、4-氟環(huán)己烷螺基、1-氧代環(huán)丙烷螺基、2-氧代環(huán)丁烷螺基、3-氧代環(huán)戊烷螺基、4-氧代環(huán)己烷螺基、1-氟環(huán)丙烷螺基、2-氟環(huán)丁烷螺基、1-羥基環(huán)丙烷螺基、2-羥基環(huán)丁烷螺基、3-羥基環(huán)戊烷螺基、4-羥基環(huán)己烷螺基、1-氨基環(huán)丙烷螺基、2-氨基環(huán)丁烷螺基、3-氨基環(huán)戊烷螺基、4-氨基環(huán)己烷螺基等。其中,較好的是環(huán)丙烷螺基、環(huán)丁烷螺基、環(huán)戊烷螺基、環(huán)己烷螺基、1-甲基環(huán)丙烷螺基、1-氟環(huán)丙烷螺基、1-氧代環(huán)丙烷螺基、1-氟環(huán)丙烷螺基及1-氨基環(huán)丙烷螺基,更好的是環(huán)丙烷螺基、環(huán)丁烷螺基、環(huán)戊烷螺基及環(huán)己烷螺基。
(15)可具有取代基的4~7元的脂環(huán)式雜環(huán)基中的4~7元的無取代脂環(huán)式雜環(huán)基的代表例可例舉氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉基、高哌嗪基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基等。
具有取代基的4~7元脂環(huán)式雜環(huán)基表示被1個(gè)或相同或不同的2個(gè)選自羥基、低級烷基、低級烷氧基、烷基取代或無取代的氨基、烷基取代或無取代的氨基甲?;娜〈〈?~7元脂環(huán)式雜環(huán)基。
這里的低級烷基表示碳原子數(shù)1~6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基,作為代表例可例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基等。
低級烷氧基表示具有上述低級烷基的基團(tuán),作為代表例可例舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、環(huán)戊氧基等。
烷基取代的氨基表示被1個(gè)或相同或不同的2個(gè)上述低級烷基取代的氨基,作為代表例可例舉甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環(huán)丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、環(huán)戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-環(huán)戊基甲基氨基等。
烷基取代的氨基甲?;硎颈?個(gè)或相同或不同的2個(gè)上述低級烷基取代的氨基甲?;鳛榇砝衫e甲基氨基甲?;⒁一被柞;⒍谆被柞;⒓谆一被柞;?。
作為可具有取代基的4~7元脂環(huán)式雜環(huán)基的代表例,可例舉氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉基、高哌嗪基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基、3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-甲基氨基甲酰基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、3-氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、3-甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、3-二甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、3-羥基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氨基甲?;量┩榛?、2-甲基氨基甲?;量┩榛?-二甲基氨基甲?;量┩榛?、3-氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲基氨基甲?;量┩榛?、3-二甲基氨基甲?;量┩榛?、3-氨基哌啶子基、4-氨基哌啶子基、3-甲基氨基哌啶子基、4-甲基氨基哌啶子基、3-二甲基氨基哌啶子基、4-二甲基氨基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、3-甲基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、2,2-二甲基哌啶子基、3,3-二甲基哌啶子基、4,4-二甲基哌啶子基、2-氨基甲?;哙ぷ踊?-氨基甲?;哙ぷ踊?-氨基甲?;哙ぷ踊?-甲基氨基甲?;哙ぷ踊?-甲基氨基甲?;哙ぷ踊?、4-甲基氨基甲?;哙ぷ踊?、2-二甲基氨基甲?;哙ぷ踊?、3-二甲基氨基甲?;哙ぷ踊?-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-甲基哌嗪基、4-環(huán)丙基哌嗪基、4-氨基甲?;哙夯?,2-二甲基嗎啉基、3,3-二甲基嗎啉基等。其中,較好的是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉基、高哌嗪基、3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、3-二甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、4-甲基哌嗪基及4-氨基甲?;哙夯?,更好的是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉基、高哌嗪基及1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基。
以下所示為通式(2)表示的基團(tuán)的具體例子。
作為代表例可例舉氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2,2-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2,4-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3,3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2,2-二甲基-3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-二甲基氨基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-甲氧基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-甲氧基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-羧基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-羧基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、2-甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、3-氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、3-甲基氨基甲酰基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-二甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基、3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氟甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氟甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、3-甲基氨基吡咯烷基、3-二甲基氨基吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、2,2-二甲基吡咯烷基、3,3-二甲基吡咯烷基、2,5-二甲基吡咯烷基、2,2-二甲基-3-二甲基氨基吡咯烷基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基甲基吡咯烷基、2-甲氧基甲基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、2-羧基吡咯烷基、3-羧基吡咯烷基、2-氨基甲?;量┩榛?、2-甲基氨基甲?;量┩榛?-二甲基氨基甲?;量┩榛?、3-氨基甲?;量┩榛?-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-二甲基氨基甲?;量┩榛?、3-甲氧基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、3,3-二氟吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、3-氟甲基吡咯烷基、咪唑烷-1-基、3-甲基咪唑烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、4-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基、2,2-二甲基咪唑啉-1-基、吡唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、3-氧代吡唑烷-1-基、3,5-二氧代吡唑烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶子基、3-氧代哌啶子基、4-氧代哌啶子基、3-羥基哌啶子基、4-羥基哌啶子基、2-羥基亞氨基哌啶子基、3-羥基亞氨基哌啶子基、4-羥基亞氨基哌啶子基、2-甲氧基亞氨基哌啶子基、3-甲氧基亞氨基哌啶子基、4-甲氧基亞氨基哌啶子基、3-氨基哌啶子基、4-氨基哌啶子基、3-甲基氨基哌啶子基、4-甲基氨基哌啶子基、3-二甲基氨基哌啶子基、4-二甲基氨基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、3-甲基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、2,2-二甲基哌啶子基、3,3-二甲基哌啶子基、4,4-二甲基哌啶子基、2-羥基甲基哌啶子基、3-羥基甲基哌啶子基、4-羥基甲基哌啶子基、2-羧基哌啶子基、3-羧基哌啶子基、4-羧基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、3-氨基甲酰基哌啶子基、4-氨基甲?;哙ぷ踊?、2-甲基氨基甲?;哙ぷ踊?-甲基氨基甲?;哙ぷ踊?-甲基氨基甲?;哙ぷ踊?、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-羧基甲基哌啶子基、3-羧基甲基哌啶子基、4-羧基甲基哌啶子基、2-甲氧基甲基哌啶子基、3-甲氧基甲基哌啶子基、4-甲氧基甲基哌啶子基、2-氨基甲基哌啶子基、3-氨基甲基哌啶子基、4-氨基甲基哌啶子基、2-甲基氨基甲基哌啶子基、3-甲基氨基甲基哌啶子基、4-甲基氨基甲基哌啶子基、2-二甲基氨基甲基哌啶子基、3-二甲基氨基甲基哌啶子基、4-二甲基氨基甲基哌啶子基、2-氨基乙基哌啶子基、3-氨基乙基哌啶子基、4-氨基乙基哌啶子基、2-甲基氨基乙基哌啶子基、3-甲基氨基乙基哌啶子基、4-甲基氨基乙基哌啶子基、2-二甲基氨基乙基哌啶子基、3-二甲基氨基乙基哌啶子基、4-二甲基氨基乙基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4-氟哌啶子基、3,3-二氟哌啶子基、4,4-二氟哌啶子基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、2,3-二氧代哌嗪基、3,5-二氧代哌嗪基、2,6-二氧代哌嗪基、2,3-二氧代-4-甲基哌嗪基、3,5-二氧代-4-甲基哌嗪基、2,6-二氧代-4-甲基哌嗪基、2-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、2-乙基哌嗪基、3-乙基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、2-異丙基哌嗪基、3-異丙基哌嗪基、4-異丙基哌嗪基、2-環(huán)丙基哌嗪基、3-環(huán)丙基哌嗪基、4-環(huán)丙基哌嗪基、4-環(huán)丁基哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺哌嗪基、3-環(huán)丙烷螺哌嗪基、2,2-二甲基哌嗪基、3,3-二甲基哌嗪基、2,3-二甲基哌嗪基、2,4-二甲基哌嗪基、3,4-二甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基、2,6-二甲基哌嗪基、2-乙基-4-甲基哌嗪基、3-乙基-4-甲基哌嗪基、2-異丙基-4-甲基哌嗪基、3-異丙基-4-甲基哌嗪基、2-環(huán)丙基-4-甲基哌嗪基、3-環(huán)丙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基-4-叔丁氧基羰基哌嗪基、3-甲基-4-芐基哌嗪基、4-苯基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、1,2,6-三甲基哌嗪基、3,4,5-三甲基哌嗪基、2,2,4-三甲基哌嗪基、3,3,4-三甲基哌嗪基、3,3,4-三甲基-5-氧代哌嗪基、2,2,4-三甲基-3-氧代哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺-4-甲基哌嗪基、3-環(huán)丙烷螺-4-甲基哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺-4-甲基-3-氧代哌嗪基、3-環(huán)丙烷螺哌嗪基、3-環(huán)丙烷螺-4-甲基-5-氧代哌嗪基、4-乙?;哙夯?、4-乙?;?3-環(huán)丙烷螺哌嗪基、2-羥基甲基哌嗪基、3-羥基甲基哌嗪基、2-甲氧基甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基哌嗪基、2-羥基乙基哌嗪基、3-羥基乙基哌嗪基、4-羥基乙基哌嗪基、2-羥基甲基-4-甲基哌嗪基、3-羥基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羥基乙基-4-甲基哌嗪基、3-羥基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基哌嗪基、3-氨基甲?;哙夯?、4-氨基甲酰基哌嗪基、2-甲基氨基甲?;哙夯?、3-甲基氨基甲?;哙夯?、4-甲基氨基甲?;哙夯?-二甲基氨基甲?;哙夯?、3-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-氨基甲?;谆哙夯?-氨基甲?;谆哙夯?-氨基甲?;谆哙夯?、2-甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲?;谆哙夯?、4-甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-氨基甲?;?4-甲基哌嗪基、3-氨基甲?;?4-甲基哌嗪基、4-氨基甲?;哙夯?、2-甲基氨基甲?;?4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲?;?4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-二甲基氨基甲?;哙夯?、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲?;谆?4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲?;哙夯?-二甲基氨基甲?;谆?4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲?;谆?4-甲基哌嗪基、2-羧基哌嗪基、3-羧基哌嗪基、2-甲氧基羧基哌嗪基、3-甲氧基羧基哌嗪基、2-乙氧基羧基哌嗪基、3-乙氧基羧基哌嗪基、2-羧基甲基哌嗪基、3-羧基甲基哌嗪基、4-羧基甲基哌嗪基、2-羧基乙基哌嗪基、3-羧基乙基哌嗪基、4-羧基乙基哌嗪基、4-羧基叔丁基哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基哌嗪基、3-甲氧基羰基甲基哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基哌嗪基、3-甲氧基羰基甲基哌嗪基、4-甲氧基羰基甲基哌嗪基、2-乙氧基羰基甲基哌嗪基、3-乙氧基羰基甲基哌嗪基、4-乙氧基羰基甲基哌嗪基、2-羧基-4-甲基哌嗪基、3-羧基-4-甲基哌嗪基、2-羧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-羧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-乙氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-乙氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-芐氧基羰基哌嗪基、2-氨基甲基哌嗪基、3-氨基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲基哌嗪基、2-氨基乙基哌嗪基、3-氨基乙基哌嗪基、4-氨基乙基哌嗪基、2-甲基氨基乙基哌嗪基、3-甲基氨基乙基哌嗪基、4-甲基氨基乙基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基哌嗪基、3-二甲基氨基乙基哌嗪基、4-二甲基氨基乙基哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、3-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、4-甲磺?;哙夯?、4-氨基磺?;哙夯?-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)哌嗪基、4-吡咯烷基哌嗪基、4-哌啶子基哌嗪基、嗎啉基、2-甲基嗎啉基、3-甲基嗎啉基、2-乙基嗎啉基、3-乙基嗎啉基、2-環(huán)丙烷螺嗎啉基、3-環(huán)丙烷螺嗎啉基、2,2-二甲基嗎啉基、3,3-二甲基嗎啉基、2-羥基甲基嗎啉基、3-羥基甲基嗎啉基、2-甲氧基甲基嗎啉基、3-甲氧基甲基嗎啉基、2-羥基乙基嗎啉基、3-羥基乙基嗎啉基、2-甲氧基乙基嗎啉基、3-甲氧基乙基嗎啉基、2-氨基甲?;鶈徇?-氨基甲?;鶈徇?、2-甲基氨基甲?;鶈徇?-甲基氨基甲?;鶈徇?-二甲基氨基甲?;鶈徇?-二甲基氨基甲?;鶈徇?-氨基甲?;谆鶈徇?-氨基甲?;谆鶈徇?、2-甲基氨基甲?;谆鶈徇?-甲基氨基甲?;谆鶈徇?-二甲基氨基甲?;谆鶈徇?、3-二甲基氨基甲?;谆鶈徇?-氨基甲?;一鶈徇?、3-氨基甲?;一鶈徇?-甲基氨基甲?;一鶈徇?、3-甲基氨基甲?;一鶈徇?-二甲基氨基甲?;一鶈徇?-二甲基氨基甲?;一鶈徇?、2-羧基嗎啉基、3-羧基嗎啉基、2-甲氧基羰基嗎啉基、3-甲氧基羰基嗎啉基、2-羧基甲基嗎啉基、3-羧基甲基嗎啉基、2-甲氧基羰基甲基嗎啉基、3-甲氧基羰基甲基嗎啉基、2-乙氧基羰基甲基嗎啉基、3-乙氧基羰基甲基嗎啉基、2-氨基甲基嗎啉基、3-氨基甲基嗎啉基、2-甲基氨基甲基嗎啉基、3-甲基氨基甲基嗎啉基、2-二甲基氨基甲基嗎啉基、3-二甲基氨基甲基嗎啉基、2-氨基乙基嗎啉基、3-氨基乙基嗎啉基、2-甲基氨基乙基嗎啉基、3-甲基氨基乙基嗎啉基、2-二甲基氨基乙基嗎啉基、3-二甲基氨基乙基嗎啉基、硫代嗎啉基、3-氧代硫代嗎啉基、1,1-二氧代硫代嗎啉基、2-甲基硫代嗎啉基、3-甲基硫代嗎啉基、2-乙基硫代嗎啉基、3-乙基硫代嗎啉基、2-環(huán)丙烷螺硫代嗎啉基、3-環(huán)丙烷螺硫代嗎啉基、2,2-二甲基硫代嗎啉基、3,3-二甲基硫代嗎啉基、2-羥基甲基硫代嗎啉基、3-羥基甲基硫代嗎啉基、2-甲氧基甲基硫代嗎啉基、3-甲氧基甲基硫代嗎啉基、2-羥基乙基硫代嗎啉基、3-羥基乙基硫代嗎啉基、2-甲氧基乙基硫代嗎啉基、3-甲氧基乙基硫代嗎啉基、2-氨基甲?;虼鷨徇?、3-氨基甲酰基硫代嗎啉基、2-甲基氨基甲?;虼鷨徇?-甲基氨基甲?;虼鷨徇?、2-二甲基氨基甲?;虼鷨徇?、3-二甲基氨基甲?;虼鷨徇?、2-氨基甲?;谆虼鷨徇?-氨基甲?;谆虼鷨徇?-甲基氨基甲?;谆虼鷨徇?、3-甲基氨基甲酰基甲基硫代嗎啉基、2-二甲基氨基甲?;谆虼鷨徇?、3-二甲基氨基甲?;谆虼鷨徇?、2-氨基甲?;一虼鷨徇?、3-氨基甲酰基乙基硫代嗎啉基、2-甲基氨基甲酰基乙基硫代嗎啉基、3-甲基氨基甲?;一虼鷨徇?、2-二甲基氨基甲?;一虼鷨徇?、3-二甲基氨基甲酰基乙基硫代嗎啉基、2-羧基硫代嗎啉基、3-羧基硫代嗎啉基、2-甲氧基羰基硫代嗎啉基、3-甲氧基羰基硫代嗎啉基、2-羧基甲基硫代嗎啉基、3-羧基甲基硫代嗎啉基、2-甲氧基羰基甲基硫代嗎啉基、3-甲氧基羰基甲基硫代嗎啉基、2-乙氧基羰基甲基硫代嗎啉基、3-乙氧基羰基甲基硫代嗎啉基、2-氨基甲基硫代嗎啉基、3-氨基甲基硫代嗎啉基、2-甲基氨基甲基硫代嗎啉基、3-甲基氨基甲基硫代嗎啉基、2-二甲基氨基甲基硫代嗎啉基、3-二甲基氨基甲基硫代嗎啉基、2-氨基乙基硫代嗎啉基、3-氨基乙基硫代嗎啉基、2-甲基氨基乙基硫代嗎啉基、3-甲基氨基乙基硫代嗎啉基、2-二甲基氨基乙基硫代嗎啉基、3-二甲基氨基乙基硫代嗎啉基、六氫噠嗪-1-基、3-氧代六氫噠嗪-1-基、6-氧代六氫噠嗪-1-基、4-氨基六氫噠嗪-1-基、4-甲基氨基六氫噠嗪-1-基、4-二甲基氨基六氫噠嗪-1-基、2-甲基六氫噠嗪-1-基、3-甲基六氫噠嗪-1-基、4-甲基六氫噠嗪-1-基、2,3-二甲基六氫噠嗪-1-基、3,3-二甲基六氫噠嗪-1-基、4,4-二甲基六氫噠嗪-1-基、3-羥基甲基六氫噠嗪-1-基、4-羥基甲基六氫噠嗪-1-基、5-羥基甲基六氫噠嗪-1-基、6-羥基甲基六氫噠嗪-1-基、2-氨基甲?;鶜鋰}嗪-1-基、3-氨基甲酰基六氫噠嗪-1-基、4-氨基甲酰基六氫噠嗪-1-基、5-氨基甲酰基六氫噠嗪-1-基、6-氨基甲?;鶜鋰}嗪-1-基、2-甲基氨基甲?;鶜鋰}嗪-1-基、3-甲基氨基甲?;鶜鋰}嗪-1-基、4-甲基氨基甲?;鶜鋰}嗪-1-基、5-甲基氨基甲?;鶜鋰}嗪-1-基、6-甲基氨基甲酰基六氫噠嗪-1-基、2-二甲基氨基甲酰基六氫噠嗪-1-基、3-二甲基氨基甲酰基六氫噠嗪-1-基、4-二甲基氨基甲酰基六氫噠嗪-1-基、5-二甲基氨基甲?;鶜鋰}嗪-1-基、6-二甲基氨基甲?;鶜鋰}嗪-1-基、3-羧基六氫噠嗪-1-基、4-羧基六氫噠嗪-1-基、5-羧基六氫噠嗪-1-基、6-羧基六氫噠嗪-1-基、2-羧基甲基六氫噠嗪-1-基、3-羧基甲基六氫噠嗪-1-基、4-羧基甲基六氫噠嗪-1-基、5-羧基甲基六氫噠嗪-1-基、6-羧基甲基六氫噠嗪-1-基、3-甲氧基羧基六氫噠嗪-1-基、4-甲氧基羧基六氫噠嗪-1-基、5-甲氧基羧基六氫噠嗪-1-基、6-甲氧基羧基六氫噠嗪-1-基、2-甲氧基羰基甲基六氫噠嗪-1-基、3-甲氧基羰基甲基六氫噠嗪-1-基、4-甲氧基羰基甲基六氫噠嗪-1-基、5-甲氧基羰基甲基六氫噠嗪-1-基、6-甲氧基羰基甲基六氫噠嗪-1-基、3-甲氧基甲基六氫噠嗪-1-基、4-甲氧基甲基六氫噠嗪-1-基、5-甲氧基甲基六氫噠嗪-1-基、6-甲氧基甲基六氫噠嗪-1-基、2-氨基乙基六氫噠嗪-1-基、3-氨基乙基六氫噠嗪-1-基、4-氨基乙基六氫噠嗪-1-基、5-氨基乙基六氫噠嗪-1-基、6-氨基乙基六氫噠嗪-1-基、2-甲基氨基乙基六氫噠嗪-1-基、3-甲基氨基乙基六氫噠嗪-1-基、4-甲基氨基乙基六氫噠嗪-1-基、5-甲基氨基乙基六氫噠嗪-1-基、6-甲基氨基乙基六氫噠嗪-1-基、3-氨基甲基六氫噠嗪-1-基、4-氨基甲基六氫噠嗪-1-基、5-氨基甲基六氫噠嗪-1-基、6-氨基甲基六氫噠嗪-1-基、3-甲基氨基甲基六氫噠嗪-1-基、4-甲基氨基甲基六氫噠嗪-1-基、5-甲基氨基甲基六氫噠嗪-1-基、6-甲基氨基甲基六氫噠嗪-1-基、3-二甲基氨基甲基六氫噠嗪-1-基、4-二甲基氨基甲基六氫噠嗪-1-基、5-二甲基氨基甲基六氫噠嗪-1-基、6-二甲基氨基甲基六氫噠嗪-1-基、2-二甲基氨基乙基六氫噠嗪-1-基、3-二甲基氨基乙基六氫噠嗪-1-基、4-二甲基氨基乙基六氫噠嗪-1-基、5-二甲基氨基乙基六氫噠嗪-1-基、6-二甲基氨基乙基六氫噠嗪-1-基、六氫嘧啶-1-基、2-氧代六氫嘧啶-1-基、4-氧代六氫嘧啶-1-基、5-氧代六氫嘧啶-1-基、6-氧代六氫嘧啶-1-基、2-甲基六氫嘧啶-1-基、3-甲基六氫嘧啶-1-基、4-甲基六氫嘧啶-1-基、4-甲基六氫嘧啶-1-基、2,2-二甲基六氫嘧啶-1-基、4,4-二甲基六氫嘧啶-1-基、5,5-二甲基六氫嘧啶-1-基、6,6-二甲基六氫嘧啶-1-基、2-羥基甲基六氫嘧啶-1-基、4-羥基甲基六氫嘧啶-1-基、5-羥基甲基六氫嘧啶-1-基、6-羥基甲基六氫嘧啶-1-基、2-羧基六氫嘧啶-1-基、4-羧基六氫嘧啶-1-基、5-羧基六氫嘧啶-1-基、6-羧基六氫嘧啶-1-基、2-氨基甲酰基六氫嘧啶-1-基、3-氨基甲酰基六氫嘧啶-1-基、4-氨基甲酰基六氫嘧啶-1-基、5-氨基甲?;鶜溧奏?1-基、6-氨基甲?;鶜溧奏?1-基、2-甲基氨基甲?;鶜溧奏?1-基、3-甲基氨基甲?;鶜溧奏?1-基、4-甲基氨基甲酰基六氫嘧啶-1-基、5-甲基氨基甲酰基六氫嘧啶-1-基、6-甲基氨基甲酰基六氫嘧啶-1-基、2-二甲基氨基甲?;鶜溧奏?1-基、3-二甲基氨基甲?;鶜溧奏?1-基、4-二甲基氨基甲?;鶜溧奏?1-基、5-二甲基氨基甲?;鶜溧奏?1-基、6-二甲基氨基甲?;鶜溧奏?1-基、2-羧基甲基六氫嘧啶-1-基、3-羧基甲基六氫嘧啶-1-基、4-羧基甲基六氫嘧啶-1-基、5-羧基甲基六氫嘧啶-1-基、6-羧基甲基六氫嘧啶-1-基、2-甲氧基羰基甲基六氫嘧啶-1-基、3-甲氧基羰基甲基六氫嘧啶-1-基、4-甲氧基羰基甲基六氫嘧啶-1-基、5-甲氧基羰基甲基六氫嘧啶-1-基、6-甲氧基羰基甲基六氫嘧啶-1-基、3-甲氧基甲基六氫嘧啶-1-基、4-甲氧基甲基六氫嘧啶-1-基、5-甲氧基甲基六氫嘧啶-1-基、6-甲氧基甲基六氫嘧啶-1-基、2-氨基乙基六氫嘧啶-1-基、3-氨基乙基六氫嘧啶-1-基、4-氨基乙基六氫嘧啶-1-基、5-氨基乙基六氫嘧啶-1-基、6-氨基乙基六氫嘧啶-1-基、2-甲基氨基乙基六氫嘧啶-1-基、3-甲基氨基乙基六氫嘧啶-1-基、4-甲基氨基乙基六氫嘧啶-1-基、5-甲基氨基乙基六氫嘧啶-1-基、6-甲基氨基乙基六氫嘧啶-1-基、2-二甲基氨基乙基六氫嘧啶-1-基、3-二甲基氨基乙基六氫嘧啶-1-基、4-二甲基氨基乙基六氫嘧啶-1-基、5-二甲基氨基乙基六氫嘧啶-1-基、6-二甲基氨基乙基六氫嘧啶-1-基、高哌嗪基、2-氧代高哌嗪基、3-氧代高哌嗪基、5-氧代高哌嗪基、6-氧代高哌嗪基、7-氧代高哌嗪基、2-氧代-4-甲基高哌嗪基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、6-氧代-4-甲基高哌嗪基、7-氧代-4-甲基高哌嗪基、2,3-二氧代高哌嗪基、2,7-二氧代高哌嗪基、3,5-二氧代高哌嗪基、3,7-二氧代高哌嗪基、2,3-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2,7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3,5-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3,7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2-甲基高哌嗪基、3-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、5-甲基高哌嗪基、6-甲基高哌嗪基、7-甲基高哌嗪基、2-乙基高哌嗪基、3-乙基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、5-乙基高哌嗪基、6-乙基高哌嗪基、7-乙基高哌嗪基、4-環(huán)丙基高哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺高哌嗪基、3-環(huán)丙烷螺高哌嗪基、5-環(huán)丙烷螺高哌嗪基、6-環(huán)丙烷螺高哌嗪基、7-環(huán)丙烷螺高哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、3-環(huán)丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、5-環(huán)丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、6-環(huán)丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、7-環(huán)丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺-4-甲基-3-氧代高哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺-4-甲基-5-氧代高哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺-4-甲基-7-氧代高哌嗪基、3-環(huán)丙烷螺-4-甲基-2-氧代高哌嗪基、3-環(huán)丙烷螺-4-甲基-5-氧代高哌嗪基、3-環(huán)丙烷螺-4-甲基-7-氧代高哌嗪基、5-環(huán)丙烷螺-4-甲基-2-氧代高哌嗪基、5-環(huán)丙烷螺-4-甲基-3-氧代高哌嗪基、5-環(huán)丙烷螺-4-甲基-7-氧代高哌嗪基、6-環(huán)丙烷螺-4-甲基-2-氧代高哌嗪基、6-環(huán)丙烷螺-4-甲基-3-氧代高哌嗪基、6-環(huán)丙烷螺-4-甲基-5-氧代高哌嗪基、6-環(huán)丙烷螺-4-甲基-7-氧代高哌嗪基、7-環(huán)丙烷螺-4-甲基-2-氧代高哌嗪基、7-環(huán)丙烷螺-4-甲基-3-氧代高哌嗪基、7-環(huán)丙烷螺-4-甲基-5-氧代高哌嗪基、2,2-二甲基高哌嗪基、3,3-二甲基高哌嗪基、5,5-二甲基高哌嗪基、6,6-二甲基高哌嗪基、7,7-二甲基高哌嗪基、2,3-二甲基高哌嗪基、2,4-二甲基高哌嗪基、3,4-二甲基高哌嗪基、3,5-二甲基高哌嗪基、2,4,5-三甲基高哌嗪基、2-羥基甲基高哌嗪基、3-羥基甲基高哌嗪基、5-羥基甲基高哌嗪基、6-羥基甲基高哌嗪基、7-羥基甲基高哌嗪基、2-羥基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-羥基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-羥基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-羥基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-羥基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基甲基高哌嗪基、3-甲氧基甲基高哌嗪基、5-甲氧基甲基高哌嗪基、6-甲氧基甲基高哌嗪基、7-甲氧基甲基高哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-羥基乙基高哌嗪基、3-羥基乙基高哌嗪基、4-羥基乙基高哌嗪基、5-羥基乙基高哌嗪基、6-羥基乙基高哌嗪基、7-羥基乙基高哌嗪基、2-羥基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-羥基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-羥基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-羥基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-羥基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基乙基高哌嗪基、3-甲氧基乙基高哌嗪基、4-甲氧基乙基高哌嗪基、5-甲氧基乙基高哌嗪基、6-甲氧基乙基高哌嗪基、7-甲氧基乙基高哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基高哌嗪基、3-氨基甲?;哌哙夯?、4-氨基甲?;哌哙夯?、5-氨基甲?;哌哙夯?、6-氨基甲酰基高哌嗪基、7-氨基甲?;哌哙夯?-氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、3-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、4-氨基甲?;哌哙夯?、5-氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、6-氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲?;哌哙夯?、3-甲基氨基甲?;哌哙夯?、4-甲基氨基甲?;哌哙夯?-甲基氨基甲?;哌哙夯?-甲基氨基甲?;哌哙夯?-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、2-甲基氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、4-二甲基氨基甲?;哌哙夯?、5-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲?;哌哙夯?-二甲基氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、2-羧基高哌嗪基、3-羧基高哌嗪基、5-羧基高哌嗪基、6-羧基高哌嗪基、7-羧基高哌嗪基、2-羧基-4-甲基高哌嗪基、3-羧基-4-甲基高哌嗪基、5-羧基-4-甲基高哌嗪基、6-羧基-4-甲基高哌嗪基、7-羧基-4-甲基高哌嗪基、2-羧基甲基高哌嗪基、3-羧基甲基局哌嗪基、4-羧基甲基高哌嗪基、5-羧基甲基高哌嗪基、6-羧基甲基高哌嗪基、7-羧基甲基高哌嗪基、2-羧基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-羧基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-羧基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-羧基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-羧基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基高哌嗪基、3-甲氧基羰基甲基高哌嗪基、4-甲氧基羰基甲基高哌嗪基、5-甲氧基羰基甲基高哌嗪基、6-甲氧基羰基甲基高哌嗪基、7-甲氧基羰基甲基高哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-乙氧基羰基甲基高哌嗪基、3-乙氧基羰基甲基高哌嗪基、4-乙氧基羰基甲基高哌嗪基、5-乙氧基羰基甲基高哌嗪基、6-乙氧基羰基甲基高哌嗪基、7-乙氧基羰基甲基高哌嗪基、2-乙氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-乙氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-乙氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-乙氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-乙氧基羰基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、3-氨基甲?;谆哌哙夯?-氨基甲?;谆哌哙夯?、5-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、6-氨基甲?;谆哌哙夯?、7-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-氨基甲?;谆?4-甲基高哌嗪基、5-氨基甲?;谆?4-甲基高哌嗪基、6-氨基甲?;谆?4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲?;谆?4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲?;谆哌哙夯?、3-甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、4-甲基氨基甲?;哌哙夯?、5-甲基氨基甲?;哌哙夯?、6-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、7-甲基氨基甲?;哌哙夯?、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲?;谆?4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、4-二甲基氨基甲?;谆哌哙夯?、5-二甲基氨基甲?;谆哌哙夯?、6-二甲基氨基甲?;谆哌哙夯?-二甲基氨基甲?;谆哌哙夯?、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲?;谆?4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲基高哌嗪基、3-氨基甲基高哌嗪基、5-氨基甲基高哌嗪基、6-氨基甲基高哌嗪基、7-氨基甲基高哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲基高哌嗪基、4-甲基氨基甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲基高哌嗪基、4-二甲基氨基甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基乙基高哌嗪基、3-氨基乙基高哌嗪基、4-氨基乙基高哌嗪基、5-氨基乙基高哌嗪基、6-氨基乙基高哌嗪基、7-氨基乙基高哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基乙基高哌嗪基、3-甲基氨基乙基高哌嗪基、4-甲基氨基乙基高哌嗪基、5-甲基氨基乙基高哌嗪基、6-甲基氨基乙基高哌嗪基、7-甲基氨基乙基高哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基乙基高哌嗪基、3-二甲基氨基乙基高哌嗪基、4-二甲基氨基乙基高哌嗪基、5-二甲基氨基乙基高哌嗪基、6-二甲基氨基乙基高哌嗪基、7-二甲基氨基乙基高哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、4-甲磺?;哌哙夯?-甲磺?;被哌哙夯?-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)高哌嗪基、4-吡咯烷基高哌嗪基、4-哌啶子基高哌嗪基、[1,4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基、螺[氮雜環(huán)丁烷-3,2’-1’-甲基氮雜環(huán)丁烷]-1-基、螺[哌啶-4,2’-1’-甲基氮雜環(huán)丁烷]-1-基、螺[哌啶-2,3’-1’-甲基氮雜環(huán)丁烷]-1-基、螺[哌啶-2,3’-1’-甲基吡咯烷]-1-基、螺[嗎啉-3,3’-1’-甲基氮雜環(huán)丁烷]-4-基、螺[嗎啉-3,3’-1’-甲基吡咯烷]-4-基、螺[哌嗪-3-環(huán)丙烷]-1-基、螺[4-甲基哌嗪-3-環(huán)丙烷]-1-基等。
這些基團(tuán)中,較好的例子如下所述。
作為較好的基團(tuán)可例舉氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2,2-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2,4-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3,3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2,2-二甲基-3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-甲氧基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-甲氧基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、2-甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氟甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、2,2-二甲基吡咯烷基、3,3-二甲基吡咯烷基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基甲基吡咯烷基、2-甲氧基甲基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、3-氟甲基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基、2-氧代咪唑烷-1-基、4-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、3-氧代吡唑烷-1-基、3,5-二氧代吡唑烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶子基、3-氧代哌啶子基、4-氧代哌啶子基、2-羥基亞氨基哌啶子基、3-羥基亞氨基哌啶子基、4-羥基亞氨基哌啶子基、2-甲氧基亞氨基哌啶子基、3-甲氧基亞氨基哌啶子基、4-甲氧基亞氨基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、3-甲基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、2,2-二甲基哌啶子基、3,3-二甲基哌啶子基、4,4-二甲基哌啶子基、2,5-二甲基哌啶子基、2-羥基甲基哌啶子基、2-氨基甲?;哙ぷ踊?-甲基氨基甲?;哙ぷ踊?、2-二甲基氨基甲?;哙ぷ踊?、2-羧基甲基哌啶子基、2-甲氧基甲基哌啶子基、2-氨基甲基哌啶子基、2-甲基氨基甲基哌啶子基、2-二甲基氨基甲基哌啶子基、2-氨基乙基哌啶子基、2-甲基氨基乙基哌啶子基、2-二甲基氨基乙基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4-氟哌啶子基、4,4-二氟哌啶子基、2-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、2,3-二氧代-4-甲基哌嗪基、3,5-二氧代-4-甲基哌嗪基、2,6-二氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-異丙基哌嗪基、2,4-二甲基哌嗪基、3,4-二甲基哌嗪基、2-乙基-4-甲基哌嗪基、3-乙基-4-甲基哌嗪基、2-異丙基-4-甲基哌嗪基、3-異丙基-4-甲基哌嗪基、2-環(huán)丙基-4-甲基哌嗪基、3-環(huán)丙基-4-甲基哌嗪基、3,4,5-三甲基哌嗪基、2,2,4-三甲基哌嗪基、3,3,4-三甲基哌嗪基、3,3,4-三甲基-5-氧代哌嗪基、2,2,4-三甲基-3-氧代哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺-4-甲基哌嗪基、3-環(huán)丙烷螺-4-甲基哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺-4-甲基-3-氧代哌嗪基、3-環(huán)丙烷螺-4-甲基-5-氧代哌嗪基、4-乙?;?3-環(huán)丙烷螺哌嗪基、2-羥基甲基-4-甲基哌嗪基、3-羥基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羥基乙基-4-甲基哌嗪基、3-羥基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲?;?4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲?;哙夯?、2-二甲基氨基甲?;?4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲?;?4-甲基哌嗪基、4-二甲基氨基甲?;哙夯?、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲?;谆?4-甲基哌嗪基、4-氨基甲?;谆哙夯?-甲基氨基甲?;谆?4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲?;谆?4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲?;谆?4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲?;谆?4-甲基哌嗪基、2-羧基-4-甲基哌嗪基、2-羧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-乙氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-乙氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、嗎啉基、2-甲基嗎啉基、3-甲基嗎啉基、2-乙基嗎啉基、3-乙基嗎啉基、2-環(huán)丙烷螺嗎啉基、3-環(huán)丙烷螺嗎啉基、2,2-二甲基嗎啉基、3,3-二甲基嗎啉基、3-羥基甲基嗎啉基、3-甲氧基甲基嗎啉基、3-羥基乙基嗎啉基、3-甲氧基乙基嗎啉基、3-氨基甲?;鶈徇?、3-甲基氨基甲?;鶈徇?-二甲基氨基甲?;鶈徇?-氨基甲?;谆鶈徇?、3-甲基氨基甲?;谆鶈徇?、3-二甲基氨基甲?;谆鶈徇?、3-氨基甲?;一鶈徇?-甲基氨基甲?;一鶈徇?、3-二甲基氨基甲?;一鶈徇?、3-甲氧基羰基嗎啉基、3-甲氧基羰基甲基嗎啉基、3-乙氧基羰基甲基嗎啉基、3-氨基甲基嗎啉基、3-甲基氨基甲基嗎啉基、3-二甲基氨基甲基嗎啉基、3-氨基乙基嗎啉基、3-甲基氨基乙基嗎啉基、3-二甲基氨基乙基嗎啉基、硫代嗎啉基、3-氧代硫代嗎啉基、1,1-二氧代硫代嗎啉基、2-甲基硫代嗎啉基、3-甲基硫代嗎啉基、2-乙基硫代嗎啉基、3-乙基硫代嗎啉基、2-環(huán)丙烷螺硫代嗎啉基、3-環(huán)丙烷螺硫代嗎啉基、2,2-二甲基硫代嗎啉基、3,3-二甲基硫代嗎啉基、3-羥基甲基硫代嗎啉基、3-甲氧基甲基硫代嗎啉基、3-羥基乙基硫代嗎啉基、3-甲氧基乙基硫代嗎啉基、3-氨基甲酰基硫代嗎啉基、3-甲基氨基甲酰基硫代嗎啉基、3-二甲基氨基甲?;虼鷨徇?、3-氨基甲?;谆虼鷨徇?、3-甲基氨基甲?;谆虼鷨徇?-二甲基氨基甲?;谆虼鷨徇?-氨基甲?;一虼鷨徇?-甲基氨基甲?;一虼鷨徇?、3-二甲基氨基甲酰基乙基硫代嗎啉基、3-甲氧基羰基硫代嗎啉基、3-甲氧基羰基甲基硫代嗎啉基、3-乙氧基羰基甲基硫代嗎啉基、3-氧代六氫噠嗪-1-基、6-氧代六氫噠嗪-1-基、2,3-二甲基六氫噠嗪-1-基、3-羥基甲基六氫噠嗪-1-基、5-羥基甲基六氫噠嗪-1-基、6-羥基甲基六氫噠嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氫噠嗪-1-基、2-甲基氨基甲?;鶜鋰}嗪-1-基、2-二甲基氨基甲?;鶜鋰}嗪-1-基、2-氧代六氫嘧啶-1-基、4-氧代六氫嘧啶-1-基、6-氧代六氫嘧啶-1-基、2-甲基六氫嘧啶-1-基、3-甲基六氫嘧啶-1-基、3-氨基甲酰基六氫嘧啶-1-基、3-甲基氨基甲?;鶜溧奏?1-基、3-二甲基氨基甲?;鶜溧奏?1-基、2-氧代-4-甲基高哌嗪基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、6-氧代-4-甲基高哌嗪基、7-氧代-4-甲基高哌嗪基、2,3-二氧代高哌嗪基、2,7-二氧代高哌嗪基、3,5-二氧代高哌嗪基、3,7-二氧代高哌嗪基、2,3-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2,7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3,5-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3,7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-環(huán)丙基高哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺高哌嗪基、3-環(huán)丙烷螺高哌嗪基、5-環(huán)丙烷螺高哌嗪基、6-環(huán)丙烷螺高哌嗪基、7-環(huán)丙烷螺高哌嗪基、2,4-二甲基高哌嗪基、3,4-二甲基高哌嗪基、3,4,5-三甲基高哌嗪基、2-羥基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-羥基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-羥基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-羥基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲?;?4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲?;哌哙夯?、7-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、2-羧基高哌嗪基、7-羧基高哌嗪基、2-羧基-4-甲基高哌嗪基、7-羧基-4-甲基高哌嗪基、2-羧基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-羧基甲基-4-甲基高哌嗪基、[1,4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基等。
其中,更理想的基團(tuán)如下所述。
作為更理想的基團(tuán)可例舉氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2,2-二甲基-3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、2-甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氟甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、2,2-二甲基吡咯烷基、3,3-二甲基吡咯烷基、2-羥基甲基吡咯烷基、2-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲基氨基甲?;量┩榛?-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、3-氟甲基吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶子基、2-羥基甲基哌啶子基、2-氨基甲?;哙ぷ踊?、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲?;哙ぷ踊?-甲氧基甲基哌啶子基、2-氨基甲基哌啶子基、2-甲基氨基甲基哌啶子基、2-二甲基氨基甲基哌啶子基、2-氨基乙基哌啶子基、2-甲基氨基乙基哌啶子基、2-二甲基氨基乙基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4-氟哌啶子基、4,4-二氟哌啶子基、2-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、2,3-二氧代哌嗪基、3,5-二氧代哌嗪基、2,6-二氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-異丙基哌嗪基、4-環(huán)丙基哌嗪基、2,4-二甲基哌嗪基、3,4-二甲基哌嗪基、3,4,5-三甲基哌嗪基、2,2,4-三甲基哌嗪基、3,3,4-三甲基哌嗪基、3,3,4-三甲基-5-氧代哌嗪基、2,2,4-三甲基-3-氧代哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺-4-甲基哌嗪基、3-環(huán)丙烷螺-4-甲基哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺-4-甲基-3-氧代哌嗪基、3-環(huán)丙烷螺-4-甲基-5-氧代哌嗪基、4-乙酰基-3-環(huán)丙烷螺哌嗪基、2-羥基甲基-4-甲基哌嗪基、3-羥基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羥基乙基-4-甲基哌嗪基、3-羥基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲?;?4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲?;?4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-乙氧基羰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、嗎啉基、2-環(huán)丙烷螺嗎啉基、3-環(huán)丙烷螺嗎啉基、2,2-二甲基嗎啉基、3,3-二甲基嗎啉基、3-羥基甲基嗎啉基、3-甲氧基甲基嗎啉基、3-羥基乙基嗎啉基、3-甲氧基乙基嗎啉基、3-氨基甲?;鶈徇?、3-甲基氨基甲?;鶈徇?-二甲基氨基甲?;鶈徇?、3-氨基甲基嗎啉基、3-甲基氨基甲基嗎啉基、3-二甲基氨基甲基嗎啉基、3-氨基乙基嗎啉基、3-甲基氨基乙基嗎啉基、3-二甲基氨基乙基嗎啉基、硫代嗎啉基、3-氧代硫代嗎啉基、1,1-二氧代硫代嗎啉基、3-羥基甲基硫代嗎啉基、3-羥基乙基硫代嗎啉基、3-氧代六氫噠嗪-1-基、2-甲基六氫噠嗪-1-基、2-氧代六氫嘧啶-1-基、4-氧代六氫嘧啶-1-基、3-甲基六氫嘧啶-1-基、6-羥基甲基六氫嘧啶-1-基、2-氧代-4-甲基高哌嗪基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、7-氧代-4-甲基高哌嗪基、2,3-二氧代高哌嗪基、2,7-二氧代高哌嗪基、3,5-二氧代高哌嗪基、3,7-二氧代高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-環(huán)丙基高哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、3-環(huán)丙烷螺-4-甲基高哌嗪基、5-環(huán)丙基螺-4-甲基高哌嗪基、7-環(huán)丙烷螺-4-甲基高哌嗪基等。進(jìn)-步更好的基團(tuán)可例舉3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2,2-二甲基-3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氨基甲?;s環(huán)丁烷-1-基、2-氧代吡咯烷基、2-羥基甲基吡咯烷基、2-氨基甲?;量┩榛?、2-羥基甲基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲?;哙ぷ踊?、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-異丙基哌嗪基、4-環(huán)丙基哌嗪基、2,4-二甲基哌嗪基、3,4-二甲基哌嗪基、3-環(huán)丙基-4-甲基哌嗪基、3,4,5-三甲基哌嗪基、2,2,4-三甲基哌嗪基、3,3,4-三甲基哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺-4-甲基哌嗪基、嗎啉基、3-氨基甲酰基嗎啉基、1,1-二氧代硫代嗎啉基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-環(huán)丙基高哌嗪基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基等。
通式(1)為通式(b)表示的基團(tuán)時(shí),通式(2)中的R1較好為1~4個(gè)選自氰基、氧代基、鹵原子、被鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、芳烷氧基、低級硫代烷氧基、低級烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低級?;?、羧基、羥基亞氨基羰基、烷氧基亞氨基、低級烷基磺酰基、可具有取代基的氨基、可被低級烷基取代的氨基甲?;⒖杀坏图壨榛〈陌被酋;?、可具有取代基的螺型3~6元的脂環(huán)式烷基及可具有取代基的4~7元脂環(huán)式雜環(huán)基的基團(tuán)。
此外,較好的情況是通式(2)中的環(huán)狀結(jié)構(gòu)A為選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、高哌嗪及氧氮雜環(huán)庚烷的環(huán),R1為可具有相同或不同的1~4個(gè)選自羥基、氰基、氧代基、鹵原子、可具有取代基的低級烷基、低級烷氧基、芳烷氧基、低級硫代烷氧基、低級烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低級?;?、羧基、羥基亞氨基羰基、烷氧基亞氨基、低級烷基磺?;⒖删哂腥〈陌被?、可被低級烷基取代的氨基甲酰基、可被低級烷基取代的氨基磺酰基、可具有取代基的螺型3~6元的脂環(huán)式烷基及可具有取代基的4~7元脂環(huán)式雜環(huán)基的基團(tuán)的基團(tuán)。
更好的情況是通式(2)中的環(huán)狀結(jié)構(gòu)A為選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、高哌嗪及氧氮雜環(huán)庚烷的環(huán),R1為可被相同或不同的1~4個(gè)選自氰基、氧代基、鹵原子、被鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、芳烷氧基、低級硫代烷氧基、低級烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低級酰基、羧基、羥基亞氨基羰基、烷氧基亞氨基、低級烷基磺?;?、可具有取代基的氨基、可被低級烷基取代的氨基甲酰基、可被低級烷基取代的氨基磺酰基、可具有取代基的螺型3~6元的脂環(huán)式烷基及可具有取代基的4~7元脂環(huán)式雜環(huán)基的基團(tuán)取代的基團(tuán)。
進(jìn)-步更好的情況是通式(2)中的環(huán)狀結(jié)構(gòu)A為選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、高哌嗪及氧氮雜環(huán)庚烷的環(huán),R1為相同或不同的1~4個(gè)鹵原子或被鹵原子取代的低級烷基。
本發(fā)明的化合物(I)的鹽并不限于所有的本發(fā)明的化合物形成的鹽,在具有羧基或氨基等基團(tuán)時(shí)以及/或者Ar1或Ar2為吡啶環(huán)等時(shí),可形成鹽,有時(shí)該鹽還可形成溶劑合物。這里的鹽除了與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等無機(jī)酸形成的鹽之外,還可例舉與甲磺酸、對甲苯磺酸、富馬酸、三氟乙酸等有機(jī)酸形成的鹽,此外,可例舉與鈉、鉀、鈣等堿金屬或堿土金屬的離子形成的鹽。
以下,對本發(fā)明的化合物(I)的具有代表性的制備方法進(jìn)行說明。
式中,Ar1及Ar2如前所述,R3表示碳原子數(shù)1~6的直鏈狀烷基。
將苯偶姻化合物(1)溶于四氫呋喃等溶劑,在三乙胺或二異丙基乙胺等有機(jī)胺存在下,使其與酰氯(2)反應(yīng),制得酯體(3)。反應(yīng)溫度較好為-20~50℃。然后,將所得酯體(3)溶于乙酸等溶劑,加入乙酸銨,通過加熱回流制得噁唑體(4)。
通過以下的[A法]或[B法]也可制得噁唑體(4)。
式中,Ar1、Ar2及R3如前所述,Boc表示叔丁氧基羰基(Me3COCO-)。
將醛體(5)溶于四氫呋喃和水的混合溶劑等中,添加氨基甲酸叔丁酯、對甲苯亞磺酸鈉及甲酸并攪拌,制備化合物(6)。醛體(5)可使用市售品,或者采用按照參考例記載的方法或以此為基準(zhǔn)的方法制得的醛體。
然后,將化合物(6)溶于二氯甲烷等溶劑中,添加3-苯甲基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓氯化物、醛體(7)及三乙胺并攪拌,制備化合物(8)。反應(yīng)溫度較好為0~50℃。用于該反應(yīng)的試劑和條件等基于有機(jī)化學(xué)常識作適當(dāng)選擇。醛體(7)可使用市售品,或者采用按照參考例記載的方法或以此為基準(zhǔn)的方法制得的醛體。
用三氟乙酸對化合物(8)進(jìn)行處理,將所得化合物溶于二氯甲烷等,添加三乙胺等有機(jī)胺,通過在-20~50℃的溫度下使其與酰氯(2)反應(yīng),獲得草酰胺體(9)?;衔?8)的脫保護(hù)反應(yīng)例如可在三氟乙酸/二氯甲烷、鹽酸/乙酸乙酯或鹽酸/二噁烷等酸/溶劑條件下實(shí)施。此時(shí)的反應(yīng)溫度為-50~50℃,更好為0℃~室溫。上述步驟中,作為氮原子的保護(hù)基使用的叔丁氧基羰基可被其它的氮原子保護(hù)基替代,但從反應(yīng)收率、脫保護(hù)條件及簡便性等考慮,較好為叔丁氧基羰基。
由草酰胺體(9)向噁唑體(4)的轉(zhuǎn)換可通過將三苯膦溶于二氯甲烷等溶劑中,然后依次添加六氯乙烷、三乙胺及草酰胺體(9)并攪拌而實(shí)現(xiàn)。
式中,Ar1、Ar2、R3及Boc如前所述。
將苯甲胺體(10)溶于二氯甲烷等,添加三乙胺或二異丙基乙胺等有機(jī)胺,通過使其與酰氯(11)反應(yīng)制得酰胺體(12)。反應(yīng)溫度較好為-20~50℃。苯甲胺體(10)及酰氯(11)可使用市售品,或者采用按照參考例記載的方法或以此為基準(zhǔn)的方法制得的產(chǎn)物。
然后,將酰胺體(12)溶于乙腈,在二甲基氨基吡啶等有機(jī)胺存在下,用碳酸二叔丁酯進(jìn)行處理,可制得氨基甲酸體(13)。反應(yīng)溫度較好為-20~50℃。
由氨基甲酸體(13)向化合物(14)的轉(zhuǎn)換可通過在用正丁基鋰對二異丙胺和N,N’-二甲基丙基脲的四氫呋喃等惰性溶劑進(jìn)行處理而調(diào)制的試劑中添加氨基甲酸體(13)并攪拌而實(shí)現(xiàn)。反應(yīng)溫度為-100~0℃,更好為-100~-50℃。
用鹽酸等適當(dāng)?shù)乃釋衔?14)進(jìn)行處理后,將其溶于二氯甲烷等溶劑中,于-20~50℃,在三乙胺等有機(jī)胺存在下,使其與酰氯(2)反應(yīng),形成草酰胺體(1)。化合物(14)的脫保護(hù)反應(yīng)例如可在鹽酸/乙醇、鹽酸/乙酸乙酯、鹽酸/二噁烷或三氟乙酸/二氯甲烷等酸/溶劑條件下實(shí)施。反應(yīng)溫度為-50~50℃,更好為0℃~室溫。上述步驟中,從反應(yīng)收率、脫保護(hù)條件及簡便性等考慮,作為氮原子的保護(hù)基使用的叔丁氧基是較理想的基團(tuán),但并不僅限于該保護(hù)基,也可活用有機(jī)化學(xué)的常識選擇適當(dāng)?shù)谋Wo(hù)基。
由草氨酸體(15)向噁唑體(4)的轉(zhuǎn)換可通過加熱回流草酰胺體(15)的氯氧化磷溶液而實(shí)現(xiàn)。
式中,Ar1、Ar2及R2如前所述,R4表示碳原子數(shù)1~6的直鏈狀烷基。
將化合物(16)溶于四氫呋喃等惰性溶劑,在氬氣或氮?dú)饬飨掠?20~40℃用雙(三甲基甲硅烷基)胺基鈉處理后,添加胺體(17),可制得脒體(18)。化合物(16)及胺體(17)可采用市售品,或者采用按照參考例記載的方法或以此為準(zhǔn)的方法制得的產(chǎn)物。
然后,將脒體(18)溶于乙醇,室溫下添加溴丙酮酸烷基酯(19)和碳酸鉀加熱回流后,添加適量的乙酸,再通過加熱回流制得咪唑化合物(20)。
在上述咪唑化合物(20)的制備中,也可不添加乙酸而使脒體(18)和溴丙酮酸烷基酯(19)的乙醇溶液加熱回流,根據(jù)不同情況,也可不添加碳酸鉀和乙酸而獲得咪唑化合物(20)。
利用常法對咪唑化合物(20)進(jìn)行水解制得咪唑體(21)。該步驟中的水解反應(yīng)可在堿或路易斯酸的存在下進(jìn)行。作為堿可例舉堿金屬(例如,鋰、鈉、鉀等)的氫氧化物。此外,作為路易斯酸可例舉三溴化硼。反應(yīng)溫度較好為-20~100℃,更好為-10~50℃。
式中,Ar1及Ar2如前所述,R5表示碳原子數(shù)1~6的直鏈狀烷基。
酰胺體(24)通過羧酸(22)和胺體(23)的縮合制得。或者,將酰氯(11)溶于二氯甲烷,在三乙胺等有機(jī)胺的存在下與胺體(23)反應(yīng)也可制得。
上述縮合反應(yīng)可采用作為肽合成法的常規(guī)方法。作為常用的肽合成法,可例舉疊氮法、酰氯法、酸酐法、DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)法、活性酯法、碳二咪唑法、DCC/HOBT(1-羥基苯并三唑)法、使用水溶性碳化二亞胺的方法、使用氰基磷酸二乙酯的方法等。這些方法被記載于M.Bodanszky,Y.S.Klausner以及M.A.Ondetti著《Peptide Snthesis》(A Wiley-interscience publication,NewYork,1976年),G.R.Pettit著《Synthetic Peptides》(Elsevier Scientific PublicationCompany,New York,1976年),日本化學(xué)會(huì)編《第4版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座22卷,有機(jī)合成IV》(丸善株式會(huì)社,1991年)等中。被用于該縮合反應(yīng)的溶劑可例舉N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、乙腈等溶劑或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度較好為-20~50℃,更好為-10~30℃。羧酸(22)及酰氯(11)可采用市售品,或者采用按照參考例記載的方法或以此為基準(zhǔn)的方法制得的產(chǎn)物。
在將胺體(17)溶于乙酸和濃鹽酸、用亞硝酸鈉進(jìn)行處理所得的重氮鹽(25)的溶液中慢慢添加酰胺體(24)的丙酮溶液和碳酸鉀,不對生成的加成體進(jìn)行分離精制而是形成無水甲醇溶液,再用甲醇鈉進(jìn)行處理可制得三唑化合物(26)。反應(yīng)溫度較好為-30~20℃。按照常法對三唑化合物(26)進(jìn)行水解,制得三唑體(27)。上述三唑環(huán)形成反應(yīng)也可采用Helv.Chim.Acta.,73卷,1701頁(1990年)記載的方法進(jìn)行。
上述水解可在堿或路易斯酸存在下進(jìn)行。堿可例舉堿金屬(例如,鋰、鈉、鉀等)的氫氧化物。路易斯酸可例舉三溴化硼。反應(yīng)溫度較好為-20~100℃,更好為-5~50℃。
使利用上述制備方法獲得的噁唑體(4)和胺體(28)反應(yīng),可制得本發(fā)明的化合物(I)。
式中,Ar1、Ar2、R1及R3如前所述。
不使用溶劑加熱攪拌噁唑體(4)和胺體(28),能夠制備本發(fā)明化合物(I)。反應(yīng)溫度較好為50~120℃。胺體(28)可采用市售品,或者采用按照參考例記載的方法或以此為基準(zhǔn)的方法制備的產(chǎn)物。
使通過前述制備方法獲得的三唑化合物(26)和胺體(28)反應(yīng),可制得本發(fā)明的化合物(I)。
式中,Ar1、Ar2、R1及R5如前所述。
不使用溶劑加熱攪拌三唑化合物(26)和胺體(28),能夠制備本發(fā)明化合物(I)。反應(yīng)溫度較好為50~120℃。胺體(28)可采用市售品,或者采用按照參考例記載的方法或以此為基準(zhǔn)的方法制備的產(chǎn)物。
采用咪唑體(21)或三唑體(27)和胺體(28),按照下述方法也可制得本發(fā)明的化合物(I)。
式中,Ar1、Ar2、R1及R2如前所述。
通過咪唑體(21)或三唑體(27)和胺體(28)縮合,能夠制得本發(fā)明的咪唑及三唑化合物(I)。
上述縮合反應(yīng)可采用作為肽合成法的常規(guī)方法。作為常用的肽合成法,可例舉疊氮法、酰氯法、酸酐法、DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)法、活性酯法、碳二咪唑法、DCC/HOBT(1-羥基苯并三唑)法、使用水溶性碳化二亞胺的方法、使用氰基磷酸二乙酯的方法等。這些方法被記載于M.Bodanszky,Y.S.Klausner以及M.A.Ondetti著《Peptide Snthesis》(A Wiley-interscience publication,NewYork,1976年),G.R.Pettit著《Synthetic Peptides》(Elsevier Scientific PublicationCompany,New York,1976年),日本化學(xué)會(huì)編《第4版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座22卷,有機(jī)合成IV》(丸善株式會(huì)社,1991年)等中。被用于該縮合反應(yīng)的溶劑可例舉N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、乙腈等溶劑或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度較好為-20~50℃,更好為-10~30℃。
上述縮合反應(yīng)中,胺體(28)具有羥基、氨基、羧基等官能團(tuán)的情況下,有時(shí)需要用適當(dāng)?shù)谋Wo(hù)基預(yù)先對這些官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。羥基的保護(hù)基可例舉叔丁基、苯甲基等,氨基的保護(hù)基可例舉三氟乙?;?、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等。官能團(tuán)為羧基時(shí),生成甲酯或叔丁酯后也可用于縮合反應(yīng)。這些保護(hù)基可在適合于各保護(hù)基的條件下被切斷。
此外,基于有機(jī)化學(xué)的常識,通過對利用上述3種方法制得的本發(fā)明的化合物(I)進(jìn)一步進(jìn)行修飾,可獲得本發(fā)明的另一化合物(I)。
本發(fā)明的化合物(I)、其鹽或溶劑合物或其鹽的溶劑合物具有強(qiáng)力的抗血小板作用,對于高剪切應(yīng)力誘發(fā)的血栓癥模型也顯現(xiàn)出有效性。因此,本發(fā)明的化合物(I)、其鹽或溶劑合物或其鹽的溶劑合物作為心肌梗塞、心絞痛(慢性穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛等)、局部缺血性腦血管障礙(暫時(shí)性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦梗塞等)、外周血管障礙、人工血管置換后的閉塞、冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CAGB)、經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)、支架留置等)后的血栓性閉塞、糖尿病視網(wǎng)膜病·腎病、人工瓣膜置換時(shí)閉塞等導(dǎo)致血栓·栓塞的局部缺血性疾病的預(yù)防及/或治療藥有用?;蛘?,例如作為伴隨血管手術(shù)或血液體外循環(huán)等的血栓·栓塞的預(yù)防及/或治療劑有用。
此外,對于伴隨慢性動(dòng)脈閉塞癥的潰瘍、疼痛及冷感等阻血性各癥狀的改善有用。
本發(fā)明的化合物(I)、其鹽或溶劑合物或其鹽的溶劑合物作為醫(yī)藥品使用時(shí),其給藥量根據(jù)患者的年齡、性別、癥狀等有所不同,但較好是每一成人的1天的給藥量為0.1mg~1g,更好為0.5mg~500mg。這種情況下,1天的量可分?jǐn)?shù)次給予,必要時(shí)可給予超過上述1天量的給藥量。
含有本發(fā)明的化合物(I)、其鹽或其溶劑合物的醫(yī)藥品可根據(jù)需要的給藥方法及劑型使用,其制劑可通過常用的各種制劑的調(diào)制法調(diào)制,可根據(jù)需要摻入藥學(xué)中所允許的載體,可選擇與給藥方法適合的劑型,對給藥方法及劑型并無特別限定。
口服制劑除了例如有片劑、散劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑等固體劑型之外,可例舉溶液劑、糖漿劑、酏劑、懸浮劑、乳液劑等液體制劑。
注射劑可以是將化合物(I)、其鹽或溶劑合物或其鹽的溶劑合物溶解填入容器中,也可使其冷凍干燥等形成為固體,在使用時(shí)再進(jìn)行調(diào)制的制劑。
調(diào)制上述制劑時(shí),可根據(jù)需要選用制劑學(xué)中允許的添加劑,例如粘合劑、崩解劑、助溶劑、潤滑劑、填充劑和賦形劑等。
以下,在對本發(fā)明的具體化合物的制備方法進(jìn)行描述的同時(shí),以具體的試驗(yàn)對這些化合物所顯現(xiàn)的對COX-1及COX-2無抑制作用和強(qiáng)力的血小板凝集抑制作用進(jìn)行說明。
實(shí)施例 2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸 1)N-(3-吡啶基)苯甲脒室溫下,用20分鐘在雙(三甲基甲硅烷基)胺基鈉(17.5g)的四氫呋喃(100ml)溶液中滴入3-氨基吡啶(8.55g)的四氫呋喃(40ml)溶液后攪拌20分鐘。然后,用20分鐘在反應(yīng)液中滴入苯甲腈(9.84g)的四氫呋喃(50ml)溶液,攪拌3小時(shí)。減壓蒸去反應(yīng)溶劑后,在所得殘?jiān)屑铀退臍溥秽?,濾取析出的結(jié)晶,用己烷-乙醚(7∶3)混合溶劑洗滌后干燥,獲得苯甲脒體(14.0g,74.1%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.57(2H,br s),7.23-7.45(5H,m),7.96-8.17(4H,m).
MS(FAB)m/z198(M+H)+.
2)2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯在上述苯甲脒體(3.94g)的乙醇(80ml)溶液中加入溴丙酮酸乙酯(8.67g)和碳酸鉀(2.76g),加熱回流3小時(shí)??諝饫鋮s后,減壓蒸去反應(yīng)溶劑,將所得殘?jiān)苡谝宜?80ml),加熱回流3小時(shí)??諝饫鋮s后,減壓蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ退忠?。水層用氯仿萃取后,用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層。過濾后減壓蒸去溶劑,用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)對所得殘?jiān)疲@得呈固體的2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.20g,20.5%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42(3H,t,J=7.07Hz),4.44(2H,q,J=7.07Hz),7.28-7.41(6H,m),7.52-7.56(1H,m),7.86(1H,s),8.58(1H,d,J=2.57Hz),8.68(2H,dd,J=4.77,2.57).
MS(FAB)m/z294(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物室溫下,在上述2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.0g)的乙醇(20ml)溶液中加入2N的氫氧化鈉水溶液(17.0ml)攪拌3小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤?N鹽酸水溶液使其呈酸性,用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后,減壓下蒸去溶劑,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.636g,70.3%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.38(5H,m),7.49-7.54(1H,m),7.80-7.85(1H,m),8.23(1H,s),8.57(1H,d,J=2.39Hz),8.64(1H,dd,J=4.77,1.47Hz).
MS(FAB)m/z266(M+H)+. 2-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸 1)N-(4-吡啶基)苯甲脒采用4-氨基吡啶(17.1g),按照與參考例1的1)同樣的方法,獲得呈固體的N-(4-吡啶基)苯甲脒(15.9g,42.1%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.67(2H,br s),6.79(2H,d,J=5.51Hz),7.40-7.48(3H,m),7.90(2H,m),8.34(2H,d,J=6.06Hz).
MS(FAB)m/z198(M+H)+.
2)2-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯采用上述N-(4-吡啶基)苯甲脒(15.0g)和溴丙酮酸乙酯(33.0g),按照與參考例1的2)同樣的方法,獲得呈固體的2-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.30g,5.8%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42(3H,t,J=7.07Hz),4.44(2H,q,J=7.07Hz),7.15(2H,dd,J=4.59,1.65Hz),7.29-7.43(5H,m),7.89(1H,s),8.68(2H,dd,J=4.59,1.65Hz).
MS(FAB)m/z294(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物采用上述2-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.0g),按照與參考例1的3)同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.377g,41.7%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.41(7H,m),8.26(1H,s),8.65(2H,dd,J=5.09,1.47Hz).
MS(FAB)m/z266(M+H)+. 5-甲基-1,2-二苯基-1H-咪唑-4-羧酸 1)N-叔丁氧基羰基-L-蘇氨酸甲酯在N-叔丁氧基羰基-L-蘇氨酸(50.0g)的丙酮(250ml)溶液中加入碳酸鉀(34.7g)和硫酸二甲酯(29.3g),加熱回流1小時(shí)。空氣冷卻后過濾固體,減壓下蒸去濾液溶劑,獲得呈油狀物的L-蘇氨酸甲酯體(54.6g,100%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26(3H,d,J=6.42Hz),1.46(9H,s),2.02(1H,d,J=5.14Hz),3.78(3H,s),4.28(1H,m),5.29(1H,m).MS(FAB)m/z234(M+H)+.
2)2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲磺酰氧基丁酸甲酯冰冷下,在上述L-蘇氨酸甲酯體(54.5g)的二氯甲烷(400ml)溶液中加入N,N-二異丙胺(54.4g)后,滴入甲磺酰氯(48.2g)的二氯甲烷(100ml)溶液,攪拌1小時(shí)后室溫下攪拌1小時(shí)。然后,在反應(yīng)液中加入水和二氯甲烷分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的3-甲磺酰氧基丁酸甲酯體(66.3g,91.0%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.50(3H,d,J=6.42Hz),2.98(3H,s),3.80(3H,s),4.49-4.52(1H,m),5.22-5.29(1H,m).
MS(FAB)m/z312(M+H)+.
3)2-叔丁氧基羰基氨基-2-丁烯酸甲酯冰冷下,在上述3-甲磺酰氧基丁酸甲酯體(64.0g)的甲醇(1000ml)溶液中加入0.1N的氫氧化鉀水溶液(2.261)攪拌1小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ退忠?。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得呈固體的2-丁烯酸甲酯體(38.1g,85.9%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.81(3H,dd,J=7.16,0.55Hz),3.77(3H,s),6.68(1H,q,J=7.16Hz).
MS(FAB)m/z216(M+H)+.
3)3-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-2-丁烯酸甲酯冰冷下,在上述2-丁烯酸甲酯體(38.0g)的氯仿(950ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(31.4g),室溫下攪拌1小時(shí)。冰冷下,在反應(yīng)液中加入三乙胺(17.9g),室溫下攪拌2小時(shí)。然后,在反應(yīng)液中加水和氯仿分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得呈固體的3-溴-2-丁烯酸甲酯體(51.9g,99.7%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),2.40和2.52(1/2×3H,each s),3.82和3.83(1/2×3H,eachs).
MS(FAB)m/z294(M+H)+.
4)3-溴-2-氧代丁酸甲酯冰冷下,在上述3-溴-2-丁烯酸甲酯體(51.7g)的氯仿(200ml)溶液中加入95%三氟乙酸水溶液(200ml),室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得呈油狀物的3-溴-2-氧代丁酸甲酯(32.9g,96.0%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.82(3H,d,J=6.79Hz),3.94(3H,s),5.18(1H,q,J=6.79Hz).
5)5-甲基-1,2-二苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯采用N-苯基苯甲脒(1.00g)和上述3-溴-2-氧代丁酸甲酯(7.95g),按照與參考例1的2)同樣的方法,獲得呈油狀物的5-甲基-1,2-二苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.535g,35.9%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.42(3H,s),3.96(3H,s),7.17-7.24(5H,m),7.34-7.37(2H,m),7.47-7.49(3H,m).
MS(FAB)m/z293(M+H)+.
6)標(biāo)題化合物在上述5-甲基-1,2-二苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.50g)的甲醇(10ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(8.56ml),室溫下攪拌7小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在殘?jiān)屑尤?N鹽酸水溶液使其呈酸性,加入氯仿分液。然后,水層用四氫呋喃萃取,合并有機(jī)層,用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(0.423g,88.9%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.44(3H,s),7.33-7.56(10H,m).
MS(FAB)m/z279(M+H)+. 2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸 1)5-溴-2-甲氧基吡啶2,5-二溴吡啶(50.0g)的甲醇(100ml)溶液中加入甲醇鈉(55.2g),加熱回流17小時(shí)??諝饫鋮s后過濾生成的鹽,減壓下蒸去濾液溶劑,在所得殘?jiān)屑尤?%碳酸氫鈉水溶液和乙醚分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得呈油狀物的5-溴-2-甲氧基吡啶(31.2g,78.6%)。
1H-NM R(300MHz,CDCl3)δ3.91(3H,s),6.66(1H,d,J=8.81Hz),7.63(1H、dd,J=8.81,2.39Hz),8.20(1H,d,J=2.39Hz).
2)6-甲氧基煙腈(nicotinonitrile)在上述5-溴-2-甲氧基吡啶(31.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(600ml)溶液中加入氰化銅(24.6g),于120℃攪拌19小時(shí),于140℃再攪拌22小時(shí)??諝饫鋮s后過濾反應(yīng)液,在濾液中加水和二氯甲烷分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,在所得殘?jiān)袣埓嬗蠳,N-二甲基甲酰胺,所以加水和乙酸乙酯再次分液。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈固體的6-甲氧基煙腈(12.5g,56.5%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ4.00(3H,s),6.82(1H,d,J=8.81Hz),7.77(1H,dd,J=8.81,2.39Hz),8.49(1H,d,J=2.39Hz).
3)6-甲氧基-N-苯基煙脒(nicotineamidine)氮?dú)夥障?,?0分鐘在雙(三甲基甲硅烷基)胺基鈉(10.4g)的四氫呋喃(100ml)溶液中滴入苯胺(5.29g)的四氫呋喃(20ml)溶液,攪拌20分鐘。然后,用10分鐘在反應(yīng)液中滴入上述6-甲氧基煙腈(8.00g)的四氫呋喃(20ml)溶液,室溫下攪拌15小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶,用己烷-乙醚洗滌結(jié)晶后干燥,獲得6-甲氧基-N-苯基煙脒(6.79g)。然后,在濾液中加入己烷,濾取析出的結(jié)晶,用己烷-乙醚洗滌后干燥,獲得6-甲氧基-N-苯基煙脒(4.95g),與先前所得的組分合并,獲得6-甲氧基-N-苯基煙脒11.7g(88.6%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.99(3H,s),6.81(1H,d,J=8.72Hz),6.96-7.10(3H,m),7.43-7.39(2H,m),8.18(1H,dd,J=8.72,2.39Hz),8.61(1H,d,J=2.39Hz).
MS(FAB)m/z228(M+H)+.
4)2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯在上述6-甲氧基-N-苯基煙脒(6.50g)的乙醇(100ml)溶液中加入溴丙酮酸乙酯(12.4g)和碳酸鉀(3.95g),加熱回流3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入溴丙酮酸乙酯(12.4g)和碳酸鉀(3.95g),加熱回流4小時(shí)??諝饫鋮s后過濾不溶物,減壓下蒸去濾液溶劑,在所得殘?jiān)屑尤胍宜?100ml),加熱回流1小時(shí)??諝饫鋮s后減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.833g,9.0%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J=7.16Hz),3.90(3H,s),4.43(2H,q,J=7.16Hz),6.67(1H,d,J=8.75Hz),7.22-7.27(2H,m),7.45-7.47(3H,m),7.73(1H,dd,J=8.75,2.39Hz),7.83(1H,s),8.11(1H,d,J=2.39Hz).
MS(FAB)m/z324(M+H)+.
5)標(biāo)題化合物在上述2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.80g)的乙醇(15ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(12.4ml),室溫下攪拌4小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑铀鸵宜嵋阴シ忠?。?N鹽酸水溶液使水層呈酸性,加入氯仿萃取,用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(0.345g,47.3%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.91(3H,s),6.68(1H,d,J=8.63Hz),7.47-7.52(3H,m),7.69(1H,dd,J=8.63,2.39Hz),7.90(1H,s),8.13(1H,d,J=2.39Hz).
MS(FAB)m/z296(M+H)+. 2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸的另一種合成方法1)2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯在上述參考例4的3)的6-甲氧基-N-苯基煙脒(9.0g)的四氫呋喃(180ml)溶液中加入溴丙酮酸乙酯(12.9g),室溫下攪拌20分鐘后加熱回流2小時(shí)??諝饫鋮s后減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈固體的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(4.45g,34.8%)。
2)標(biāo)題化合物在上述2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(4.40g)的乙醇(80ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(68.0ml),室溫下攪拌3.5小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤?N鹽酸水溶液使其呈酸性,用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(3.82g,95.1%)。
2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸
1)6-甲氧基-N-(4-甲基苯基)煙脒采用對甲苯胺(6.09g)和參考例4的2)的6-甲氧基煙腈(8.00g),按照與參考例4的3)同樣的方法,獲得呈固體的煙脒體(9.15g,63.5%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(3H,s),3.99(3H,s),6.80(1H,d,J=8.63Hz),6.86-6.91(2H,m),7.15-7.20(2H,m),8.17(1H,dd,J=8.63,2.39Hz),8.60(1H,d,J=2.39Hz).
MS(FAB)m/z242(M+H)+.
2)2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯采用上述煙脒體(4.38g)和溴丙酮酸乙酯(15.7g),按照與參考例4的4)同樣的方法,獲得呈油狀物的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.43g,23.3%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J=7.07Hz),2.41(3H,s),3.90(3H,s),4.43(2H,q,J=7.07Hz),6.67(1H,d,J=8.63Hz),7.08-7.12(2H,m),7.24(2H,d,J=8.08Hz),7.76(1H,dd,J=8.08,2.57Hz),7.79(1H,s),8.10(1H,d,J=2.57Hz).
FAB-MS(FAB)m/z338(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物采用上述2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.40g),按照與參考例4的5)同樣的方法,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(0.815g,63.5%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.42(3H,s),3.92(3H,s),6.69(1H,d,J=8.63Hz),7.12-7.27(4H,m),7.73(1H,dd,J=8.63,2.7Hz),7.86(1H,s),8.13(1H,d,J=2.57Hz).
MS(FAB)m/z310(M+H)+. 1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶)-1H-咪唑-4-羧酸 1)N-(4-氟苯基)-6-甲氧基煙脒采用對氟苯胺(6.64g)和參考例4的2)的6-甲氧基煙腈(8.00g),按照與參考例4的3)同樣的方法,獲得呈固體的N-(4-氟苯基)-6-甲氧基煙脒(10.7g,73.5%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.99(3H,s),6.81(1H,d,J=8.63Hz),6.90-6.95(2H,m),7.04-7.12(2H,m),8.15(1H,dd,J=8.63,2.39Hz),8.60(1H,d,J=2.39Hz).
MS(FAB)m/z246(M+H)+.
2)1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(A法)采用上述N-(4-氟苯基)-6-甲氧基煙脒(6.50g)和溴丙酮酸乙酯(23.0g),按照與參考例4的4)同樣的方法,獲得呈非晶態(tài)的1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.58g,17.5%)。
(B法)在上述N-(4-氟苯基)-6-甲氧基煙脒(10.6g)的四氫呋喃(210ml)溶液中加入溴丙酮酸乙酯(7.23ml),加熱回流2小時(shí)。空氣冷卻后在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈固體的1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(6.90g,46.8%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J=7.07Hz),3.91(3H,s),4.43(2H,q,J=7.07Hz),6.68(1H,dd,J=8.63,0.73Hz),7.12-7.18(2H,m),7.21-7.26(2H,m),7.74(1H,dd,J=8.63,2.39Hz),7.80(1H,s),8.07(1H,dd,J=2.39,0.73Hz).
MS(FAB)m/z342(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物采用上述1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(6.85g),按照與參考例4的5)同樣的方法,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(5.71g,90.7%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.92(3H,s),6.70(1H,d,J=8.63Hz),7.14-7.20(2H,m),7.24-7.29(2H,m),7.72(1H,dd,J=8.63,2.48Hz),7.87(1H,s),8.10(1H,d,J=1.84Hz).
MS(FAB)m/z314(M+H)+. 2-(4-甲基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸 1)4-甲基-N-(4-吡啶基)苯甲脒采用4-氨基吡啶(17.1g)和對甲基苯腈(22.4g),按照與參考例4的3)同樣的方法,獲得呈固體的4-甲基-N-(4-吡啶基)苯甲脒(27.4g,70.9%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.41(3H,s),4.98(2H,br s),6.90(2H,d,J=3.85Hz),7.26(2H,d,J=6.97Hz),7.76(2H,d,J=6.97Hz),8.47(2H,s).
MS(FAB)m/z212(M+H)+.
2)2-(4-甲基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯采用上述4-甲基-N-(4-吡啶基)苯甲脒(20.0g)和溴丙酮酸乙酯(41.0g),按照與參考例4的4)同樣的方法,獲得非晶態(tài)的2-(4-甲基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.717g,2.5%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J=7.07Hz),2.35(3H,s),4.44(2H,q,J=7.07Hz),7.10-7.16(4H,m),7.27-7.30(2H,m),7.87(1H,s),8.67(2H,dd,J=4.59,1.65Hz).
MS(FAB)m/z308(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物采用上述2-(4-甲基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.600g),按照與參考例4的5)同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.350g,64.3%)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ2.40(3H,s),7.31(2H,d,J=8.08Hz),7.39(2H,d,J=8.26Hz),7.75(2H,dd,J=5.05,1.56Hz),8.51(1H,s),8.83(2H,d,J=6.79Hz).
MS(FAB)m/z280(M+H)+. 1,3,3-三甲基哌嗪鹽酸鹽 1)[N-[N’-(2-苯甲氧基羰基)氨基-2-甲基丙?;鵠-N-甲基氨基]乙酸乙酯室溫下,在N-(2-苯甲氧基羰基)氨基-2-甲基丙酸(10.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入肌氨酸乙酯鹽酸鹽(7.77g)、1-羥基苯并三唑(6.83g)、三乙胺(7.08ml)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(9.70g),攪拌20小時(shí)。然后,在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液和乙酸乙酯分液,有機(jī)層用飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的[N-(N’-(2-苯甲氧基羰基)氨基-2-甲基丙?;?-N-甲基氨基]乙酸乙酯(13.1g,92.3%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26(3H,t,J=7.16Hz),1.65(6H,s),3.16(3H,brs),4.08(1H,brs),4.18(2H,q,J=7.16Hz),5.09(2H,s),5.55(1H,brs),7.30-7.38(5H,m).
MS(FAB)m/z337(M+H)+.
2)1,3,3-三甲基哌嗪-2,5-二酮在上述[N-(N’-(2-苯甲氧基羰基)氨基-2-甲基丙酰基)-N-甲基氨基]乙酸乙酯(12.0g)的乙醇(120ml)溶液中加入5%鈀-碳(濕,6.0g),在氫氣氛下攪拌6小時(shí)。從反應(yīng)液中濾去催化劑后,減壓下蒸去濾液溶劑,獲得非晶態(tài)的1,3,3-三甲基哌嗪-2,5-二酮(5.16g,92.5%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.50(6H,s),2.99(3H,s),4.00(2H,s),6.95(1H,br s).
MS(FAB)m/z157(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物氮?dú)夥罩斜湎?,?0分鐘在1M硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物的四氫呋喃溶液(7.25ml)中滴入上述1,3,3-三甲基哌嗪-2,5-二酮(0.40g)的四氫呋喃(5ml)溶液,加熱回流12小時(shí)。冰冷下,在反應(yīng)液中加入甲醇(1ml)和4N鹽酸-二噁烷溶液(2ml),加熱回流1小時(shí)??諝饫鋮s后濾取析出的結(jié)晶,獲得標(biāo)題化合物(0.529g,100%)。
MS(FAB)m/z129(M+H)+. 2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸 1)6-甲基煙酰胺采用6-甲基煙酸(5.0g)和28%氨水(7.4ml),按照與參考例9的1)同樣的方法,獲得呈固體的6-甲基煙酰胺(1.98g,40%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.58(3H,s),3.32(2H,br s),7.39(1H,d,J=8.26Hz),8.16(1H,d,J=8.26Hz),8.88(3H,s).
MS(FAB)m/z137(M+H)+.
2)6-甲基煙腈在上述6-甲基煙酰胺(1.6g)的苯(50ml)溶液中加入氯氧化磷(10.9ml),加熱回流2小時(shí)。空氣冷卻后減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液、水及氯仿分液。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得呈固體的6-甲基煙腈(1.15g,83%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.65(3H,s),7.30(1H,d,J=8.07Hz),7.85(1H,dd,J=8.07,2.20Hz),8.78(1H,d,J=2.02Hz).
3)6-甲基-N-苯基煙脒在35%雙(三甲基甲硅烷基)胺基鈉的四氫呋喃和枯烯(3∶1)混合溶液(26.6ml)中加入四氫呋喃(50ml),室溫下滴入苯胺(5.0g)的四氫呋喃(10ml)溶液,攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中滴入6-甲基煙腈(6.0g)的四氫呋喃(20ml)溶液,攪拌17小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑铀當(dāng)嚢?分鐘。濾取析出的結(jié)晶后干燥,獲得6-甲基-N-苯基煙脒(2.85g,28%)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ2.62(3H,s),6.98(2H,d,J=7.34Hz),7.05-7.11(1H,m),7.25-7.35(1H,m),7.37(2H,t,J=7.71Hz),8.14(1H,dd,J=8.07,2.20Hz),8.94(1H,s).
MS(FAB)m/z212(M+H)+.
4)2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯采用上述6-甲基-N-苯基煙脒(3.0g)和溴丙酮酸乙酯(9.23g),按照與參考例1的2)同樣的方法,獲得非晶態(tài)的2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(389mg,9.5%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J=7.16Hz),2.53(3H,s),4.44(2H,q,J=7.16Hz),7.09(1H,d,J=8.07Hz),7.22-7.26(2H,m),7.44-7.47(3H,m),7.74(1H,dd,J=8.07,2.20Hz),7.85(1H,s),8.42(1H,d,J=2.20Hz).
MS(FAB)m/z308(M+H)+.
5)標(biāo)題化合物采用上述2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.30g),按照與參考例1的3)同樣的方法,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(0.150g,54.8%)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ2.58(3H,s),7.13(1H,d,J=8.26Hz),7.24-7.29(2H,m),7.45-7.48(3H,m),7.74-7.78(1H,m),7.92(1H,s),8.55(1H,d,J=1.84Hz).
MS(FAB)m/z280(M+H)+. 1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸 1)6-甲基-N-對甲苯基煙脒使用對甲苯胺(6.9g)和參考例10的2)的6-甲基煙腈(8.0g),按照與參考例10的3)同樣的方法,獲得呈固體的6-甲基-N-對甲苯基煙脒(13.5g,88.5%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(3H,s),2.62(3H,s),6.88(2H,d,J=7.89Hz),7.16-7.26(4H,m),8.14(1H,d,J=6.42Hz),8.92(1H,s).
MS(FAB)m/z226(M+H)+.
2)1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯使用上述6-甲基-N-對甲苯基煙脒(1.50g)和溴丙酮酸乙酯,按照與參考例1的2)同樣的方法,獲得非晶態(tài)的1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.21g,56.6%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J=7.16Hz),2.41(3H,s),2.53(1H,s),4.44(2H,q,J=7.16Hz),7.08-7.12(3H,m),7.22-7.26(2H,m),7.79(1H,dd,J=8.07,2.20Hz),7.81(1H,s),8.40(1H,d,J=2.20Hz).
MS(FAB)m/z322(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物使用上述1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(3.5g),按照與參考例1的3)同樣的方法,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(1.7g,58.7%)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ2.41(3H,s),2.56(3H,s),7.10-7.14(3H,m),7.23-7.27(2H,m),7.75(1H,dd,J=8.07,2.20Hz),7.88(1H,s),8.51(1H,d,J=8.07,2.20Hz).
MS(FAB)m/z294(M+H)+. 1,2-二甲基哌嗪三氟乙酸鹽 1)3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯室溫下,在2-甲基哌嗪(10.0g)的甲醇(200ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(21.7g),攪拌24小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制,獲得呈油狀物的3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(19.3g,96.5%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(3H,d,J=6.24Hz),1.46(9H,s),2.39(1H,br s),2.70-2.77(3H,m),2.94(1H,br s),3.93(2H,br s).
MS(FAB)m/z201(M+H)+.
2)3,4-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯室溫下,在3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.0g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入36%福爾馬林溶液(833μl)和三乙酰氧基硼氫化鈉(3.18g),攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液分液。有機(jī)層用食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得呈油狀物的3,4-二甲基哌嗪體(1.95g,91%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.05(3H,d,J=6.24Hz),1.49(9H,s),1.96-2.05(2H,m),2.11-2.24(1H,m),2.28(3H,s),2.72(1H,d,J=11.75Hz),3.00(1H,t,J=11.20Hz),3.81(2H,br s).
MS(FAB)m/z215(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物室溫下,對上述3,4-二甲基哌嗪體(1.7g)的三氟乙酸(10ml)溶液攪拌3小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(3.5g,100%)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ1.36(3H,d,J=6.24Hz),2.90(3H,s),3.13-3.74(7H,m).
MS(FAB)m/z115(M+H)+. 1-甲基六氫嘧啶 0℃冷卻下,在36%福爾馬林溶液(14.2ml)的甲苯(20ml)溶液中滴入N-甲基-1,3-二氨基丙烷(15.0g)的甲苯(20ml)溶液,用迪安-斯達(dá)克裝置(Dean andStark)加熱回流3小時(shí)。空氣冷卻后,減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,通過蒸餾(沸點(diǎn)98℃/2mmHg)對所得殘?jiān)M(jìn)行精制,獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(1.9g,11.2%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.66(2H,t,J=5.69Hz),2.20(3H,s),2.43(3H,br s),2.57(2H,brs),3.14(2H,br s).
MS(FAB)m/z101(M+H)+. 1-甲基六氫噠嗪 1)肼-1,2-二羧酸苯甲酯乙基酯0℃冷卻下,在肼甲酸乙酯(50.0g)的二氯甲烷(400ml)溶液中加入三乙胺(100ml)和氯甲酸苯甲酯(103ml),室溫下攪拌18小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液。有機(jī)層用食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的肼-1,2-二羧酸苯甲酯乙基酯(31.7g,27.7%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(3H,t,J=7.16Hz),4.12(2H,q,J=7.16Hz),5.16(2H,s),7.28-7.36(5H,m).
2)偶氮-1,2-二羧酸苯甲酯乙基酯室溫下,在上述肼-1,2-二羧酸苯甲酯乙基酯(31.0g)的乙酸乙酯(150ml)溶液中加入次氯酸叔丁酯(19.1ml),攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸鈉水溶液和水分液。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得呈油狀物的偶氮體(28.7g,93.4%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.39(3H,t,J=7.16Hz),4.46(2H,q,J=7.16Hz),5.41(2H,s),7.30-7.53(5H,m).
3)3,6-二氫噠嗪-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-乙酯-10℃冷卻下,在上述偶氮體(28.0g)的苯(100ml)溶液中通入1,3-丁二烯(64.0g)后,室溫下攪拌18小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,獲得呈油狀物的含雜質(zhì)的3,6-二氫噠嗪-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-乙酯(32g)。
MS(FAB)m/z291(M+H)+.
4)四氫噠嗪-1-羧酸乙酯在上述油狀物(32g)的乙醇(100ml)溶液中加入10%鈀-碳(3.2g)。然后在氫氣氛下,于40℃攪拌24小時(shí)??諝饫鋮s后過濾反應(yīng)液,減壓下蒸去濾液溶劑,通過蒸餾(沸點(diǎn)81℃/1mmHg)對所得殘?jiān)M(jìn)行精制,獲得呈油狀物的四氫噠嗪-1-羧酸乙酯(5.96g,2個(gè)步驟31.1%)。
1H-NM R(300MHz,CDCl3)δ1.29(3H,t,J=7.16Hz),1.65(4H,brs),2.92(2H,t,J=5.69Hz),3.57(2H,t,J=5.69Hz),4.19(2H,q,J=7.16Hz).
5)標(biāo)題化合物室溫下,用1小時(shí)在氫化鋁鋰(2.64g)的乙醚(50ml)懸浮液中滴入上述四氫噠嗪-1-羧酸乙酯(5.5g)的乙醚(20ml)溶液后,加熱回流4小時(shí)。-10℃冷卻下,在反應(yīng)液中慢慢滴入40%氫氧化鉀水溶液(100ml)后,加入乙醚分液。有機(jī)層用食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(1.75g,50.3%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42(2H,br s),1.73-1.81(2H,m),2.38(3H,s),2.48(2H,br s),3.02(2H,t,J=5.51Hz). 4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)噁唑-2-羧酸乙酯 1)6-甲氧基-3-吡啶甲醛冰冷下,在氫化鋁鋰(1.4g)的四氫呋喃(30ml)懸浮液中加入6-甲氧基煙酸甲酯(3.1g)的四氫呋喃(20ml)溶液,攪拌1個(gè)半小時(shí)。在反應(yīng)液中依次加入水、15%氫氧化鈉水溶液和水,室溫下攪拌1小時(shí)后過濾。在濾液中加入乙酸乙酯分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得5-羥基甲基-2-甲氧基吡啶,將其溶于二氯甲烷(100ml),氮?dú)夥障掠谑覝丶尤攵趸i(8g),攪拌88小時(shí)。用硅藻土過濾反應(yīng)液,減壓下蒸去濾液溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈固體的醛體(2.4g,94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.04(3H,s),6.85(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),8.08(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.64(1H,d,J=3.0Hz),9.96(1H,s).
2)N-[C-(6-甲氧基-3-吡啶基)-C-(對甲苯磺?;?甲基]氨基甲酸叔丁酯室溫下,在氨基甲酸叔丁酯(0.23g)的四氫呋喃(0.8ml)和水(0.2ml)懸浮液中加入對甲苯亞磺酸鈉(0.36g)、上述6-甲氧基-3-吡啶甲醛(0.3g)和甲酸(0.48ml),攪拌18個(gè)半小時(shí)。從反應(yīng)液濾取析出物,水洗后干燥,獲得呈固體的氨基甲酸叔丁酯體(0.52g,66%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(9H,s),2.43(3H,s),3.95(3H,s),5.63(1H,br s),5.84(1H,d,J=9.8Hz),6.79(1H,d,J=8.6Hz),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.68(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.78(2H,d,J=8.3Hz),8.16(1H,d,J=2.2Hz).
MS(FAB)m/z393(M+H)+.
3)N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?,在上述N-[C-(6-甲氧基-3-吡啶基)-C-(對甲苯磺酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g)和3-苯甲基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓氯化物(81mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入3-吡啶甲醛(0.31ml)。在反應(yīng)液中加入三乙胺(6.3ml),于35℃攪拌23小時(shí)。空氣冷卻后加水分液。然后,用氯仿萃取水層,用飽和食鹽水洗滌合并后的有機(jī)層后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g,95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),3.89(3H,s),5.94(1H,br s),6.19(1H,d,J=7.1Hz),6.69(1H,d,J=8.5Hz),7.36-7.39(1H,m),7.53(1H,d,J=7.8Hz),8.18-8.21(2H,m),8.73(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),9.14(1H,d,J=2.2Hz).
4)N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-2-(3-吡啶基)乙基]草氨酸乙酯冰冷下,在上述N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml),室溫下攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)液中加入冰水后用碳酸氫鈉中和,再加入氯仿分液。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌后,用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,將所得殘?jiān)苡诙燃淄?30ml),冰冷下依次加入三乙胺(0.61ml)和乙基草酰氯(0.36ml),室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液分液。再用氯仿對水層進(jìn)行萃取,合并有機(jī)層,用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的草氨酸乙酯體(0.45g,45%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(3H,t,J=7.1Hz),3.89(3H,s),4.36(2H,q,J=7.1Hz),6.43(1H,d,J=7.3Hz),6.71(1H,d,J=8.6Hz),7.40(1H,dd,J=8.1,4.9Hz),7.57(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.22-8.25(2H,m),8.41(1H,br s),8.76(1H,d,J=4.4Hz),9.16(1H,d,J=2.4Hz).
5)標(biāo)題化合物氮?dú)夥障掠谑覝?,在三苯?0.92g)的二氯甲烷(20ml)溶液中依次加入六氯乙烷(0.69g)、三乙胺(0.98ml)及上述草氨酸乙酯體(0.4g)的二氯甲烷(10ml)溶液,攪拌20小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ?N鹽酸水溶液分液。有機(jī)層用1N鹽酸水溶液萃取,用1N氫氧化鈉水溶液對合并的水層進(jìn)行中和,再加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分液。水層用乙酸乙酯萃取,用飽和食鹽水對合并的有機(jī)層進(jìn)行洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(0.25g,66%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(3H,t,J=7.3Hz),3.97(3H,s),4.54(2H,q,J=7.3Hz),6.82(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,dd,J=8.1,4.9Hz),7.86(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.98(1H,d,J=8.1Hz),8.42(1H,d,J=2.4Hz),8.65(1H,d,J=4.8Hz),8.91(1H,d,J=2.2Hz). 5-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)噁唑-2-羧酸乙酯 1)4-氟-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺冰冷下,在3-(氨基甲基)吡啶(5.4g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙胺(10.5ml)和4-氟苯甲酰氯(8.7g)的二氯甲烷(20ml)溶液,室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液分液。水層用氯仿萃取,合并后的有機(jī)層用水和飽和食鹽水依次洗滌后,用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制,獲得呈油狀物的苯甲酰胺體(11.3g,98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.66(2H,d,J=5.6Hz),6.60(1H,br s),7.12(2H,d,J=8.1Hz),7.26-7.30(1H,m),7.71(1H,d,J=7.2Hz),7.79-7.83(2H,m),8.55(1H,d,J=4.6Hz),8.60(1H,s).
2)N-(4-氟苯甲?;?-N-(3-吡啶基甲基)氨基甲酸叔丁酯室溫下,在上述苯甲酰胺體(11.3g)和4-二甲基氨基吡啶(0.6g)的乙腈(50ml)溶液中加入碳酸二叔丁酯(16.1g)的乙腈(20ml)溶液,攪拌19小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的氨基甲酸叔丁酯體(14.9g,92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(9H,s),4.97(2H,s),7.07(2H,t,J=8.5Hz),7.25-7.29(1H,m),7.51-7.54(2H,m),7.78(1H,d,J=7.9Hz),8.53(1H,d,J=4.6Hz),8.70(1H,s).
3)N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥罩杏?78℃冷卻下,在二異丙胺(2.1ml)的N,N’-二甲基亞丙基脲(0.9ml)和四氫呋喃(10ml)混合溶液中加入1.56M正丁基鋰的己烷溶液(9.6ml),攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入上述氨基甲酸叔丁酯體(1.65g)的四氫呋喃(20ml)溶液,攪拌1小時(shí)。然后,在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈固體的N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g,61%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s),6.10(H,br s),6.26(1H,d,J=7.1Hz),7.09(2H,t,J=7.8Hz),7.22-7.26(1H,m),7.64(1H,d,J=7.8Hz),7.95-7.99(2H,m),8.52(1H,d,J=1.5Hz),8.65(1H,s).
4)2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)乙酮鹽酸鹽將上述N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g)溶于飽和鹽酸乙醇溶液(10ml),室溫下攪拌14小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,獲得呈固體的乙酮鹽酸鹽體(0.9g,定量),不對其進(jìn)行精制用于其后的反應(yīng)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.45(1H,br s),7.35(2H,t,J=8.8Hz),7.51(1H,m),7.92(1H,brs),8.10-8.14(2H,m),8.60(1H,d,J=4.9Hz),8.82(1H,s),8.99(3H,br s).
5)N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(3-吡啶基)乙基]草氨酸乙酯室溫下,在上述乙酮鹽酸鹽體(1.0g)的二氯甲烷(20ml)懸浮液中于冰冷下加入三乙胺(1.4ml)和乙基草酰氯(0.44ml),攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液分液。水層用氯仿萃取,用飽和食鹽水對合并的有機(jī)層進(jìn)行洗滌后,用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的草氨酸乙酯體(1.1g,定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(3H,t,J=7.3Hz),4.36(2H,q,J=7.3Hz),6.49(1H,d,J=7.4Hz),7.12(2H,t,J=8.3Hz),7.25-7.28(1H,m),7.71(1H,dd,J=5.9,2.2Hz),7.98-8.02(2H,m),8.54-8.56(2H,m),8.71(1H,d,J=1.5Hz).
6)標(biāo)題化合物在上述草氨酸乙酯體(1.0g)中加入氯氧化磷(0.85ml),于105℃攪拌1小時(shí)??諝饫鋮s后,將其注入冰水中,用碳酸氫鈉中和,再加入乙酸乙酯分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(0.22g,23%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(3H,t,J=7.1Hz),4.55(2H,q,J=7.1Hz),7.13(2H,t,J=8.3Hz),7.35-7.38(1H,m),7.63-7.67(2H,m),8.00(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),8.63(1H,d,J=4.9Hz),8.88(1H,s). 4,5-二苯基噁唑-2-羧酸乙酯
于0℃,在苯偶姻(5.0g)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入三乙胺(4.93ml)和乙基草酰氯(2.90ml),室溫下攪拌4小時(shí)。過濾生成的不溶物,蒸去濾液溶劑,將所得殘?jiān)苡谝宜?100ml),室溫下加入乙酸銨(9.08g),加熱回流14小時(shí)??諝饫鋮s后,減壓下蒸去溶劑,在所得殘?jiān)屑尤肼确潞惋柡吞妓釟溻c水溶液分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.365g,20%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(3H,t,J=7.1Hz),4.52(2H,q,J=7.1Hz),7.35-7.41(6H,m),7.65-7.70(4H,m).
MS(EI)m/z293(M+). 2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸 1)6-甲氧基-N-(2-吡啶基)煙脒采用2-氨基吡啶(5.47g)和6-甲氧基煙腈(8.20g),按照與參考例10的3)同樣的方法,獲得呈固體的煙脒體(9.13g,69.2%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.99(3H,s),6.81(1H,d,J=8.7Hz),6.94(1H,t,J=6.2Hz),7.26(1H,d,J=2.1Hz),7.65(1H,d t,J=7.7,2.1Hz),8.19(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),8.30(1H,dd,J=6.2,3.9Hz),8.68(1H,d,J=2.1Hz).
MS(FAB)m/z229(M+H)+.
2)2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯加熱回流下,在上述煙脒體(1.14g)和溴丙酮酸乙酯(1.3g)的四氫呋喃(25ml)溶液中加入三乙胺(0.84ml),加熱回流1小時(shí)??諝饫鋮s后,在反應(yīng)液中追加溴丙酮酸乙酯(1.3g),加熱回流7小時(shí)。再次空氣冷卻后,追加溴丙酮酸乙酯(1.3g)和四氫呋喃(25ml),加熱回流16小時(shí)??諝饫鋮s后,減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液和二氯甲烷分液。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的1H-咪唑-4-羧酸乙酯體(302mg,18.6%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J=6.9Hz),3.92(3H,s),4.43(2H,q,J=6.9Hz),6.71(1H,d,J=8.7Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz),7.38(1H,m),7.76(2H,m),8.12(1H,s),8.13(1H,d,J=2.7Hz),8.59(1H,m).
MS(FAB)m/z325(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物采用上述1H-咪唑-4-羧酸乙酯體(600mg),按照與參考例1的3)同樣的方法,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(555mg,定量)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.94(1H,s),6.73(1H,d,J=9.3Hz),7.12(1H,d,J=7.8Hz),7.41(1H,m),7.73(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),7.80(1H,dt,J=7.8,2.4Hz),8.16(1H,dd,J=9.3Hz,1.5Hz),8.60(1H,m).
MS(FAB)m/z297(M+H)+. 1,4-氧氮雜環(huán)庚烷 1)1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-5-酮冰冷下,用40分鐘在四氫-4H-吡喃-4-酮(9.80g)的濃鹽酸(50ml)溶液中加入疊氮化鈉(17.8g),攪拌30分鐘后室溫下攪拌16小時(shí)。冰冷下,在反應(yīng)液中加入碳酸鈉,使pH為8~9,加入氯仿分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得呈固體的1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-5-酮(5.34g,47.4%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.70-2.74(2H,m),3.32-3.37(2H,m),3.75-3.83(4H,m),6.31(1H,br s).
MS(FAB)m/z116(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物氮?dú)饬髦斜湎拢?0分鐘在1.0M硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物的四氫呋喃溶液(18.2ml)中滴入上述1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-5-酮(1.6g)的四氫呋喃(64ml)溶液后,室溫下攪拌30分鐘,再加熱回流2小時(shí)??諝饫鋮s后,在反應(yīng)液中加入4N鹽酸-二噁烷溶液(13ml)和甲醇(6ml),加熱回流1小時(shí)??諝饫鋮s后,在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(60ml)、水及乙酸乙酯分液。用4N氫氧化鈉水溶液使水層呈堿性后,用乙酸乙酯萃取。然后,用氯仿對水層進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(1.19g,88.4%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.83-1.91(2H,m),2.93-2.99(4H,m),3.70-3.83(4H,m). 3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯 于0℃,在2-(叔丁基羰基氧基亞氨基)-2-苯基乙腈(7.87g)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入2-甲基哌嗪(3.19g),攪拌2小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-7N氨/甲醇溶液)精制,獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(5.70g,89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(3H,d,J=6.4Hz),1.46(9H,s),2.40(1H,br),2.65-2.84(3H,m),2.90-3.00(1H,br),3.94(2H,br).
MS(ESI)m/z201(M+H)+. 3,4-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室溫下,在參考例20的3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.70g)的甲醇(100ml)溶液中加入10%鈀-碳(0.59g)、35%福爾馬林溶液(9.7ml)及1M鹽酸-乙醇溶液(31.3ml),氫氣氛下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)液用氮?dú)庵脫Q后過濾不溶物,減壓下蒸去濾液溶劑,在所得殘?jiān)屑尤肼确?甲醇(9%),再加入氫氧化鈉水溶液使其呈堿性后分液。然后,用氯仿-甲醇(9%)溶液對水層進(jìn)行萃取,合并有機(jī)層,用飽和食鹽水洗滌后,用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制,獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(3.10g,51%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04(3H,d,J=6.3Hz),1.46(9H,s),1.95-2.20(2H,m),2.28(3H,s),2.50-2.78(2H,br),2.90-3.05(1H,br),3.88(1H,br).
MS(ESI)m/z215(M+H)+. 1,2-二甲基哌嗪三氟乙酸鹽室溫下,在上述參考例21的3,4-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.10g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三氟乙酸(15ml),攪拌1小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,所得殘?jiān)寐确?乙醚結(jié)晶化后濾取,獲得標(biāo)題化合物(2.756g,56%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(3H,d,J=6.4Hz),2.30-3.70(10H,br).
MS(ESI)m/z115(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸 1)2-苯甲?;被岫阴ナ贡郊姿?5.0g)的氯化亞硫酰(10ml)溶液加熱回流1小時(shí)??諝饫鋮s后,減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,將所得殘?jiān)苡诙燃淄?50ml),加入氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(7.53g),加熱回流17小時(shí)??諝饫鋮s后濾取析出的固體,在濾液中加入水和氯仿分液。有機(jī)層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后,用無水硫酸鎂干燥。過濾后,減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得非晶態(tài)的2-苯甲酰體(8.26g,72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(6H,t,J=7.1Hz),4.25-4.38(4H,m),5.35(1H,d,J=6.8Hz),7.12(1H,d,J=6.1Hz),7.43-7.47(2H,m),7.52-7.56(1H,m),7.83-7.86(2H,m).
LC-MSm/z280(M+H)+.
2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯0℃冷卻下,在5-氨基-2-甲氧基吡啶(1.5g)的乙酸(8ml)和濃鹽酸(2ml)溶液中滴入亞硝酸鈉(828mg)的水(5ml)溶液,攪拌15分鐘。于-15℃冷卻下,慢慢加入上述2-苯甲酰體(3.0g)的丙酮(20ml)溶液和碳酸鉀(15.2g)的水(20ml)溶液,于0℃攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯分液。有機(jī)層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌后,用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,將所得殘?jiān)苡跓o水甲醇(50ml),室溫下加入28%甲醇鈉-甲醇溶液(414mg),攪拌1.5小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,所得殘?jiān)肗H-硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯體(1.56g,42%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.01(3H,s),4.06(3H,s),6.82(1H,d,J=8.8Hz),7.35-7.47(3H,m),7.53-7.55(2H,m),7.61(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.28(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z310(M+).
3)標(biāo)題化合物室溫下,在上述1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯體(1.56g)的甲醇(20ml)和四氫呋喃(10ml)混合溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(5ml),攪拌6小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤?N鹽酸水溶液將pH調(diào)整為8,加入冰水和乙酸乙酯分液。用1N鹽酸水溶液使水層呈酸性,加入氯仿萃取,有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后,用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(998mg,66%).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.90(3H,s),6.97(1H,d,J=8.8Hz),7.43-7.48(5H,m),7.85(1H,br d,J=7.8Hz),8.28(1H,s).
LC-MSm/z297(M+H)+. 5-(4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸 1)2-(4-氟苯甲?;?氨基丙二酸二乙酯采用4-氟苯甲酸(5.5g),按照與參考例23的1)同樣的方法,獲得非晶態(tài)的4-氟苯甲酰體(7.87g,68%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(6H,t,J=7.1Hz),4.26-4.38(4H,m),5.33(1H,d,J=7.0Hz),7.06(1H,d,J=6.3Hz),7.11-7.17(2H,m),7.84-7.89(2H,m).
LC-MSm/z298(M+H)+.
2)5-(4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯采用5-氨基-2-甲氧基吡啶(1.39g)和上述4-氟苯甲酰體(3.0g),按照與參考例23的2)同樣的方法,獲得非晶態(tài)的三唑-3-羧酸甲酯體(1.73g,53%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.98(3H,s),4.06(3H,s),6.83(1H,d,J=8.8Hz),7.07(2H,t,J=8.6Hz),7.54-7.57(2H,m),7.61(1H,dd,J=2.9,8.8Hz),8.17(1H,d,J=2.7Hz).
LC-MSm/z329(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物采用上述三唑-3-羧酸甲酯體(1.73g),按照與參考例23的3)同樣的方法,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(1.27g,77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.99(3H,s),6.85(1H,d,J=8.8Hz),7.07-7.11(2H,m),7.55-7.58(2H,m),7.63(1H,br d,J=9.0Hz),8.19(1H,s).
LC-MSm/z315(M+H)+. 5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸 1)6-甲氧基煙酸室溫下,在6-甲氧基煙酸甲酯(6.7g)的甲醇(60ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(45ml),攪拌7.5小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤?N鹽酸水溶液將pH調(diào)整為4,過濾析出固體后干燥,獲得6-甲氧基煙酸(5.19g,85%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.92(3H,s),6.90(1H,d,J=8.6Hz),8.14(1H,dd,J=8.6,2.2,Hz),8.73(1H,d,J=2.2Hz),13.04(1H,br s).
LC-MSm/z154(M+H)+.
2)2-(6-甲氧基-3-煙?;?氨基丙二酸二乙酯0℃冷卻下,在上述6-甲氧基煙酸(1.98g)、三乙胺(1.98ml)、氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(3.0g)及1-羥基苯并三唑(174mg)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(2.72g),室溫下攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)液中加水和乙酸乙酯分液。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌后,用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制。用乙醚-己烷固化后濾取干燥,獲得氨基丙二酸二乙酯體(3.39g,85%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29-1.34(6H,m),4.00(3H,s),4.27-4.38(4H,m),5.32(1H,d,J=6.8Hz),6.79(1H,d,J=8.5Hz),7.02(1H,d,J=6.5Hz),8.02(1H,dd,J=8.6,2.5Hz),8.69(1H,d,J=2.5Hz).
MS(ESI)m/z311(M+H)+.
3)5-(6-甲氧基-3-吡啶基)1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯采用苯胺(484μl)和上述氨基丙二酸二乙酯體(1.5g),按照與參考例23的2)同樣的方法,獲得非晶態(tài)的三唑-3-羧酸甲酯體(1.12g,75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(3H,s),4.06(3H,s),6.73(1H,d,J=8.8Hz),7.39-7.42(2H,m),7.46-7.50(3H,m),7.79(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.29(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z311(M+H)+.
4)標(biāo)題化合物采用上述三唑-3-羧酸甲酯體(1.1g),按照實(shí)施例23的3)同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(903mg,77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95(3H,s),6.73(1H,d,J=8.8Hz),7.41-7.44(2H,m),7.49-7.51(3H,m),7.79(1H,d,J=8.6Hz),8.30(1H,s).
LC-MSm/z297(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸 1)2-(4-甲基苯甲酰基)氨基丙二酸二乙酯采用4-甲基苯甲酸(3.0g)和氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(5.12g),按照與參考例25的2)同樣的方法,獲得呈固體的2-(4-甲基苯甲?;?氨基丙二酸二乙酯(2.45g,38%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(6H,t,J=7.1Hz),2.41(3H,s),4.25-4.37(4H,m),5.34(1H,d,J=5.2Hz),7.08(1H,d,J=6.6Hz),7.26(2H,d,J=2.0Hz),7.74(1H,d,J=8.1Hz).LC-MSm/z294(M+H)+.
2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯采用5-氨基-2-甲氧基吡啶(700mg)和上述2-(4-甲基苯基)氨基丙二酸二乙酯(1.5g),按照與參考例23的2)同樣的方法,獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(349mg,21%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.37(3H,s),3.98(3H,s),4.05(3H,s),6.81(1H,dd,J=7.8,0.7Hz),7.17(2H,dd,J=8.5,0.5Hz),7.43(2H,dd,J=6.6,1.7Hz),7.61(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),8.18(1H,dd,J=2.7,0.7Hz).
MS(ESI)m/z325(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物采用上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(340mg),按照與參考例23的3)同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(257mg,79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.23(3H,s),3.95(3H,s),6.75(1H,br d,J=8.1Hz),6.72-6.95(2H,br m),7.25-7.35(2H,br m),7.61(1H,br d,J=7.8Hz),8.14(1H,s).
MS(ESI)m/z310(M+). 5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸 1)5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯采用對甲苯胺(456mg)和參考例25的2)的2-(6-甲氧基-3-煙?;?氨基丙二酸二乙酯(1.2g),按照與參考例25的3)同樣的方法,獲得呈固體的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(550mg,44%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.42(3H,s),3.94(3H,s),4.05(3H,s),6.73(1H,d,J=8.8Hz),7.26-7.29(4H,m),7.81(1H,dd,J=8.6,2.5Hz),8.28(1H,d,J=2.4Hz).
LC-MSm/z324(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物采用上述5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(550mg),按照與參考例23的2)同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(489mg,93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.43(3H,s),3.95(3H,s),6.75(1H,dd,J=8.8,0.7Hz),7.26-7.32(4H,m),7.83(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),8.31(1H,dd,J=2.5,0.8Hz).
LC-MSm/z311(M+H)+. 1-(4-甲基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯 1)2-(6-甲基-3-煙?;?氨基丙二酸二乙酯采用6-甲基煙酸(2.0g)和氨基丙二酸二乙酯(3.49g),按照與參考例25的2)同樣的方法,獲得呈固體的2-(6-甲基-3-煙?;?氨基丙二酸二乙酯(2.5g,57%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(6H,t,J=7.1Hz),2.62(3H,s),4.25-4.38(4H,m),5.33(1H,d,J=6.6Hz),7.11(1H,d,J=5.9Hz),7.25(1H,d,J=6.6Hz),8.03(1H,dd,J=8.1,2.4Hz),8.96(1H,d,J=2.4Hz).
LC-MSm/z295(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物采用對甲苯胺(521mg)和上述2-(6-甲基-3-煙?;?氨基丙二酸二乙酯(1.3g),按照與參考例23的3)同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(777mg,57%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.42(3H,s),2.58(3H,s),4.05(3H,s),7.18(1H,d,J=8.1Hz),7.26(4H,m),7.84(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),8.56(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z308(M+). 1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸 1)1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯采用對甲氧基苯胺(461mg)和參考例28的1)的2-(6-甲基-3-煙酰基)氨基丙二酸二乙酯(1.0g),按照與參考例23的3)同樣的方法,獲得呈固體的1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(416mg,38%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.58(3H,s),3.86(3H,s),4.06(3H,s),6.94-6.98(2H,m),7.17(1H,d,J=8.1Hz),7.29-7.32(2H,m),7.85(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),8.58(1H,d,J=1.7Hz).
MS(ESI)m/z325(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物采用上述1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(200mg),按照與參考例23的3)同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(82mg,43%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.46(3H,s),3.81(3H,s),7.03-7.07(2H,m),7.29(1H,d,J=8.3Hz),7.36-7.40(2H,m),7.69(1H,dd,J=8.0,2.2Hz),8.53(1H,d,J=2.0Hz). 氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸二甲基酰胺鹽酸鹽 1)1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸室溫下,在1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸乙酯(6.0g)的乙醇(60ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(30ml),攪拌4小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑后,用1N鹽酸水溶液將pH調(diào)整為7。濾取析出的固體后干燥,獲得羧酸體(4.8g,90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.26(1H,m),2.51(1H,m),3.15(1H,q,J=8.8Hz),3.64(1H,m),3.97(1H,t,J=8.8Hz),4.69(1H,s),7.21-7.30(6H,m),7.35-7.43(4H,m).
MS(ESI)m/z268(M+H)+.
2)1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸二甲基酰胺于0℃,在上述羧酸體(2.5g)、2.0M二甲胺的四氫呋喃溶液(7.0ml)、1-羥基苯并三唑(126mg)的N,N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(2.15g),室溫下攪拌19小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌后,用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得呈固體的2-羧酸二甲基酰胺體(2.4g,87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.11(1H,m),2.42(1H,m),2.42(3H,s),2.66(3H,s),2.95(1H,q,J=8.3Hz),3.43(1H,m),4.13(1H,t,J=7.6Hz),4.56(1H,s),7.12-7.28(6H,m),7.44-7.48(4H,m).
MS(ESI)m/z295(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物在上述2-羧酸二甲基酰胺體(800mg)的乙醇(10ml)溶液中加入20%氫氧化鈀(50%濕,300mg),氫氣氛下于室溫?cái)嚢?8.5小時(shí)。過濾反應(yīng)液后,在濾液中加入1N鹽酸-乙醇溶液(3.6ml),攪拌30分鐘。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(416mg,84%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.42(1H,quin.,J=10.0Hz),2.73(1H,m),2.82(3H,d,J=1.8Hz),2.89(3H,d,J=1.8Hz),3.69(1H,m),3.91(1H,q,J=8.3Hz),5.26(1H,t,J=8.3Hz),9.33(1H,brs).
MS(ESI)m/z129(M+H)+. 2-二甲基氨基甲基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽 1)1-二苯甲基-2-二甲基氨基甲基氮雜環(huán)丁烷于0℃,在氫化鋁鋰(116mg)的乙醚(10ml)懸浮液中滴入?yún)⒖祭?0的2)的1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸二甲基酰胺(1.2g)的乙醚(10ml)和四氫呋喃(20ml)混合溶液,室溫下攪拌2小時(shí)。然后,加入氫化鋁鋰(77mg),室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中滴入水和5N氫氧化鈉水溶液,攪拌20分鐘。過濾反應(yīng)液,在濾液中加入乙酸乙酯分液。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌后,用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,用NH-硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的2-二甲基氨基甲基氮雜環(huán)丁烷體(878mg,77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(1H,dd,J=12.3,2.7Hz),1.94(1H,m),1.96(6H,s),2.10-2.20(1H,m),2.75(1H,q,J=8.9Hz),3.31-3.39(1H,m),4.36(1H,s),7.16-7.31(6H,m),7.35(2H,dd,J=8.1,1.2Hz),7.42(2H,dd,J=8.3,1.2Hz).
2)標(biāo)題化合物采用上述2-二甲基氨基甲基氮雜環(huán)丁烷體(870mg),按照與參考例30的3)同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(490mg,84%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.33(1H,quin.,J=8.5Hz),2.46(1H,m),2.77(3H,s),2.78(3H,s),3.42(1H,d,J=14.1Hz),3.71(1H,m),3.87-3.93(2H,m),4.86(1H,m),9.54(1H,br s).
MS(ESI)m/z115(M+H)+. 1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽 1)3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯室溫下,在哌嗪-2-酮(2.5g)的四氫呋喃(50ml)和甲醇(50ml)混合溶劑中加入三乙胺(3.83ml)和二碳酸二叔丁氧基酯(6.32ml),攪拌4小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑铀鸵宜嵋阴シ忠骸S袡C(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌后,合并洗滌后的水層,再次用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥合并后的有機(jī)層。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)靡宜嵋阴?己烷固化,獲得3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.6g,72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(9H,s),3.37-3.40(2H,m),3.62-3.65(2H,m),4.01(2H,s),6.32(1H,br s).
2)4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯于0℃,在上述3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入60%氫化鈉(960mg),在反應(yīng)液中加入甲基碘(2.33ml),室溫下攪拌15小時(shí)。然后,在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌后,合并洗滌后的水層,再次用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥合并后的有機(jī)層。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得呈油狀物的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.32g,72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),3.01(3H,s),3.34(2H,t,J=5.6Hz),3.65(2H,t,J=5.6Hz),4.07(2H,s).
3)標(biāo)題化合物在上述4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.06g)中加入4N鹽酸-二噁烷溶液(20ml),室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸去反應(yīng)溶劑,在殘?jiān)屑尤爰妆?,減壓下共沸蒸去溶劑,干燥所得殘?jiān)?,獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(1.44g,99%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.86(3H,s),3.34(2H,br m),3.50(2H,m),3.64(2H,s).
MS(ESI)m/z115(M+H)+. 1-環(huán)丙基哌嗪鹽酸鹽 1)1-環(huán)丙基哌嗪-4-羧酸叔丁酯室溫下,在哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.87g)、[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷(8.05ml)及乙酸(5.72ml)的甲醇(60ml)溶液中加入氰基硼氫化鈉(1.89g),攪拌5天。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤胍颐眩^濾不溶物。在濾液中加入1N氫氧化鈉水溶液分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后,用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈固體的1-環(huán)丙基哌嗪-4-羧酸叔丁酯(1.62g,71%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.41-0.48(4H,m),1.46(9H,s),2.54-2.56(4H,m),3.37-3.44(4H,m).
MS(ESI)m/z268(M+MeCN)+.
2)標(biāo)題化合物采用上述1-環(huán)丙基哌嗪-4-羧酸叔丁酯(1.61g,7.11mmol),按照與參考例32的3)同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.30g,93%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.79-0.81(2H,m),1.14(2H,br s),3.52(8H,br s),9.94(2H,br). 氮雜環(huán)丁烷-3-基二甲胺鹽酸鹽
1)1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-酮冰冷下,在1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇(4.79g)的三乙胺(27.9ml)溶液中滴入吡啶磺酸(19.7g)的二甲亞砜(84ml)溶液后,于50℃攪拌40分鐘。在反應(yīng)液中加入冰水和乙酸乙酯分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈固體的1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-酮(2.85g,60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.00(4H,s),4.59(1H,s),7.19-7.49(10H,m).
2)(1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)二甲胺在上述1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-酮(1.50g)和40%二甲胺水溶液(4ml)的甲醇(30ml)溶液中加入5%鈀-碳(1.5g),氫氣氛下攪拌-晚。從反應(yīng)液中濾出催化劑后,減壓下蒸去濾液溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制,獲得呈固體的(1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)二甲胺(1.55g,92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.08(6H,s),2.80-2.87(3H,m),3.36-3.42(2H,m),4.37(1H,s),7.15-7.41(10H,m).
MS(ESI)m/z267(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物在上述(1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)二甲胺(533mg)的乙醇(15ml)溶液中加入20%氫氧化鈀-碳(533mg),氫氣氛下攪拌18小時(shí)。從反應(yīng)液中過濾催化劑,在濾液溶劑中加入1N鹽酸-乙醇溶液(4ml),減壓下蒸去溶劑,在所得殘?jiān)屑尤胍颐?,濾取析出的固體,獲得標(biāo)題化合物(300mg,87%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.70(6H,m),4.05-4.10(2H,m),4.25-4.31(1H,m),4.38-4.43(2H,m).
LC-MSm/z101(M+H)+. (2,2-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)二甲胺鹽酸鹽
1)3-溴-3-甲基丁烷-2-酮對氯化鉀(2.1g)和3-甲基丁烷-2-酮(30ml)的水(20ml)溶液照射250W的白熾燈的同時(shí),于60℃滴入3滴溴。確認(rèn)顏色消失后,在照射100W的白熾燈的同時(shí)于內(nèi)溫40~45℃用1小時(shí)的時(shí)間再滴入溴(7.6ml)。然后,于40℃攪拌2小時(shí)??諝饫鋮s后,在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液。有機(jī)層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌,用無水氯化鈣干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,對所得殘?jiān)M(jìn)行蒸餾(沸點(diǎn)120~130℃),獲得呈油狀物的3-溴-3-甲基丁烷-2-酮(5.88g,13%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.86(6H,s),2.44(3H,s).
2)3-(二苯甲基氨基)-3-甲基丁烷-2-酮在上述3-溴-3-甲基丁烷-2-酮(5.88g)的甲醇(30ml)溶液中加入二苯甲胺(5.0ml)、三乙胺(7.5ml),于70℃加熱攪拌24小時(shí)??諝饫鋮s后,在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌后,用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,在所得固體中加入乙醚,濾去不溶物。減壓下蒸去母液,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的3-(二苯甲基氨基)-3-甲基丁烷-2-酮(3.3g,34%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(6H,s),2.09(3H,s),4.76(1H,s),7.17(2H,m),7.25-7.29(4H,m),7.37-7.39(4H,m).
LC-MSm/z268(M+H)+.
3)1-二苯甲基-2,2-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-酮在上述3-(二苯甲基氨基)-3-甲基丁烷-2-酮(6.5g)的乙酸(20ml)溶液中導(dǎo)入鹽酸氣體使其飽和后,滴入溴(1.25ml),攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入20%氫氧化鈉水溶液,將pH調(diào)整為14,加入四氯化碳分液。有機(jī)層用水洗滌。減壓下蒸去溶劑,在所得殘?jiān)屑尤隢,N-二甲基甲酰胺(30ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(7ml),攪拌3分鐘。在反應(yīng)液中加入水和四氯化碳分液。用飽和食鹽水2次洗滌有機(jī)層,用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制,獲得呈固體的1-二苯甲基-2,2-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-酮(754mg,12%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(6H,s),3.95(2H,s),4.85(1H,s),7.18(2H,m),7.26-7.31(4H,m),7.52-7.54(4H,m).
4)標(biāo)題化合物在上述1-二苯甲基-2,2-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-酮(265mg)的甲醇(4ml)懸浮液中加入2M二甲胺的四氫呋喃溶液(3ml)和10%鈀-碳(50%濕,250mg),在氫氣氛下室溫下攪拌20小時(shí)。過濾反應(yīng)液,減壓下蒸去溶劑,在所得殘?jiān)屑尤胍掖?4ml),再加入20%氫氧化鈀(50%濕,265mg),在氫氣氛下室溫下攪拌22小時(shí)。過濾反應(yīng)液,在濾液溶劑中加入1N鹽酸-乙醇溶液(2.2ml)攪拌10分鐘。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,所得殘?jiān)靡颐?乙酸乙酯固化后濾取,獲得標(biāo)題化合物(60mg,30%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62(3H,s),1.81(3H,s),2.57(6H,m),3.89(2H,m),4.06(1H,m).
LC-MSm/z129(M+H)+. 4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽 1)[(1-苯甲氧基羰基氨基環(huán)丙烷羰基)氨基]乙酸乙酯室溫下,在1-苯甲氧基羰基氨基環(huán)丙烷羧酸(4.9g)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入三乙胺(3.2ml)、甘氨酸乙酯鹽酸鹽(3.22g)及1-羥基苯并三唑(283mg)后,于0℃慢慢加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(5.23g),攪拌16.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入冰水和乙酸乙酯分液。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌后,用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去濾液溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制,再加入乙醚-己烷固化,獲得[(1-苯甲氧基羰基氨基環(huán)丙烷羰基)氨基]乙酸乙酯(6.13g,61%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(2H,m),1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.62(2H,m),4.03(2H,m),4.21(2H,d,J=7.1Hz),5.14(2H,br s),5.32(1H,brs),6.88(1H,br s),7.29-7.39(5H,m).
LC-MSm/z321(M+H)+.
2)4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-5,8-二酮在上述[(1-苯甲氧基羰基氨基環(huán)丙烷羰基)氨基]乙酸乙酯(5.18g)的乙醇(50ml)溶液中加入10%鈀-碳(50%濕,0.5g),氫氣氛下于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。從反應(yīng)液過濾催化劑后減壓下蒸去濾液溶劑,將所得殘?jiān)苡诩妆?120ml),再加入1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(1.2ml),加熱回流16.5小時(shí)??諝饫鋮s后減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤爰状脊袒?,獲得4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-5,8-二酮(1.85g,81%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89-0.92(2H,m),1.14-1.17(2H,m),3.85(2H,s),8.02(1H,br s),8.26(1H,br s).
3)標(biāo)題化合物于0℃,用30分鐘在上述4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-5,8-二酮(1.2g)的四氫呋喃(30ml)溶液中滴入1.04M-硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物的四氫呋喃溶液(24.7ml),加熱回流13小時(shí)。于0℃在反應(yīng)液中加入甲醇(4ml)和4N鹽酸-二噁烷溶液(8ml),加熱回流1小時(shí)??諝饫鋮s后,濾取析出的固體,用四氫呋喃洗滌,獲得含4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷的混合物(1.86g)。在所得混合物(1.4g)的水(25ml)溶液中加入三乙胺(3.16ml),在該反應(yīng)液中加入N-芐氧羰基琥珀酰亞胺(4.7g)的乙腈(15ml)溶液,室溫下攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液。然后,用乙酸乙酯對水層進(jìn)行萃取,再用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌合并后的有機(jī)層,然后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)?jīng)硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的N-芐氧羰基體(1.4g)。在所得油狀物(1.4g)的乙醇(10ml)溶液中加入10%鈀-碳(50%濕,100mg),氫氣氛下于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。過濾反應(yīng)液,于0℃在溶劑中加入1N鹽酸-乙醇溶液(5.78ml),攪拌1小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)液,所得殘?jiān)靡掖己鸵宜嵋阴ス袒鬄V取,獲得標(biāo)題化合物(315mg,26%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.96-1.03(2H,m),1.18-1.21(2H,m),3.30(2H,s),8.36(4H,m).
LC-MSm/z113(M+H)+. 5-(3-氟-4-甲基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸 1)2-(3-氟-4-甲基苯甲?;?-氨基丙二酸二乙酯使3-氟-4-甲基苯甲酸(5.00g)的氯化亞硫酰(50ml)溶液加熱回流2小時(shí)??諝饫鋮s后,減壓下蒸去溶劑,獲得酰氯。用該酰氯和氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(6.00g),按照與參考例23的1)同樣的方法,獲得呈固體的2-(3-氟-4-甲基苯甲?;?-氨基丙二酸二乙酯(7.01g,80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(6H,t,J=7.3Hz),2.33(3H,d,J=1.7Hz),4.27-4.37(4H,m),5.32(1H,d,J=6.8Hz),7.07(1H,d,J=6.8Hz),7.25-7.29(1H,m),7.46-7.52(2H,m).
2)5-(3-氟-4-甲基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯用5-氨基-2-甲氧基吡啶(2.25g)和上述2-(3-氟-4-甲基苯甲?;?-氨基丙二酸二乙酯(5.11g),按照與參考例23的2)同樣的方法,獲得呈固體的1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯體(2.25g,40%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)2.30(3H,d,J=1.7Hz),3.99(3H,s),4.06(3H,s),6.84(1H,d,J=8.8Hz),7.18-7.30(3H,m),7.62(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.18(1H,d,J=2.9Hz).
LC-MSm/z343(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物采用上述1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯體(2.00g),按照與參考例23的3)同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.78g,93%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.25(3H,d,J=1.7Hz),3.92(3H,s),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.18(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),7.27(1H,dd,J=10.5,1.7Hz),7.37(1H,t,J=7.8Hz),7.89(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),8.32(1H,d,J=2.8Hz),13.61(1H,br).
LC-MSm/z329(M+H)+. 1-甲基哌嗪-2-酮三氟乙酸鹽 1)3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯室溫下,在2-氧代哌嗪(2.61g)的四氫呋喃(40ml)和甲醇(50ml)的混合溶液中加入三乙胺(3.9ml)、二碳酸二叔丁酯(6.31g),攪拌3小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤胍颐?,濾取析出的固體,獲得3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.54g,87%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(9H,s),3.15(2H,br),3.45(2H,br),3.81(2H,br),8.03(1H,br).
LC-MSm/z201(M+H)+.
2)4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯于0℃,在上述3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.303g)的N,N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液中加入氫化鈉(用戊烷洗滌后的干燥物44.3mg),攪拌10分鐘。在反應(yīng)液中加入甲基碘(0.141ml),室溫下攪拌20小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液。然后,用乙酸乙酯萃取水層,用飽和食鹽水洗滌合并后的有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得呈油狀物的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.308g,95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),2.99(3H,s),3.34(2H,t-樣,J=5.3Hz),3.65(2H,t-樣,J=5.3Hz),4.07(2H,s).
MS(FAB)m/z215(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物室溫下,在上述4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.308g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml),攪拌1.5小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,干燥后獲得標(biāo)題化合物(0.485g,定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD(15∶1))δ2.98(3H,s),3.39(2H,t-樣,J=6.1Hz),3.54(2H,t-樣,J=6.1Hz),3.72(2H,s).
MS(EI)m/z114(M+). 4-甲氧基哌啶鹽酸鹽 1)4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯氬氣氛下于室溫,在60%氫化鈉(0.477g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)懸浮液中滴入4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液。攪拌15分鐘后,滴入甲基碘(0.742ml)攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.43g,67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.54(2H,m),1.46(9H,s),1.81-1.84(2H,m),3.05-3.12(2H,m),3.31-3.39(1H,m),3.35(3H,s),3.74-3.77(2H,m).
2)標(biāo)題化合物室溫下,在上述4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.34g)的1,4-二噁烷(10ml)溶液中加入4N鹽酸-二噁烷溶液(10ml)攪拌30分鐘。然后,加入4N鹽酸-二噁烷溶液(20ml)攪拌30分鐘。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,所得固體用乙酸乙酯洗滌,獲得標(biāo)題化合物(3.55g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68(2H,m),1.93(2H,m),2.91(2H,m),3.08(2H,m),3.23(3H,s),3.42(1H,q,J=3.90Hz). 4,4-二氟哌啶鹽酸鹽 1)N-苯甲基-4,4-二氟哌啶氬氣氛下于0℃,在1-苯甲基-4-哌啶(5.00g)的苯(200ml)溶液中滴入三氟化二乙基氨基硫(8.38ml)攪拌30分鐘后,加熱回流18小時(shí)。于0℃冷卻下,加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分液。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的N-苯甲基-4,4-二氟哌啶(4.67g,84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.93-2.04(4H,m),2.53-2.55(4H,m),3.54(2H,s),7.24-7.34(5H,m).
MS(EI)m/z211(M+).
2)標(biāo)題化合物氬氣氛下于0℃,在上述N-苯甲基-4,4-二氟哌啶(4.66g)的二氯甲烷(93ml)溶液中滴入氯甲酸1-氯乙酯(2.62ml)后,于55℃攪拌2小時(shí)??諝饫鋮s后減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,使所得殘?jiān)募状?93ml)溶液加熱回流4小時(shí)。空氣冷卻后減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(3.03g,87%)。
MS(FAB)m/z122(M+H)+. 4-氟哌啶鹽酸鹽 1)4-氟哌啶-N-羧酸叔丁酯于氬氣氛中-78℃冷卻下,在4-羥基-1-哌啶羧酸叔丁酯(4.00g)的二氯甲烷(80ml)溶液中滴入三氟化[雙(2-甲氧基乙基)氨基]硫(7.33ml),攪拌30分鐘后,于0℃和室溫分別再攪拌30分鐘和2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的4-氟哌啶-N-羧酸叔丁酯(1.77g,44%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),1.86-1.76(4H,m),3.41-3.54(4H,m),4.70-4.87(1H,m).
MS(EI)m/z203(M+).
2)標(biāo)題化合物采用上述4-氟哌啶-N-羧酸叔丁酯(1.74g),按照與參考例39的2)同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.87g,73%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.13-1.92(4H,m),3.01-3.12(4H,m),4.83-4.97(1H,m).
MS(FAB)m/z104(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸 1)2-[(吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯于0℃,在氨基丙二酸二甲酯鹽酸鹽(18.56g)和三乙胺(35.2ml)的二氯甲烷(210ml)溶液中加入吡啶甲酰氯鹽酸鹽(15.0g),室溫下攪拌4.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷分液,有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制,獲得呈固體的2-[(吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯(17.9g,84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.87(6H,s),5.43(1H,d,J=9.2Hz),7.43-7.53(1H,m),7.86(1H,td,J=7.7,1.7Hz),8.16-8.19(1H,m),8.94-9.00(1H,m),8.58-8.63(1H,m).
MS(ESI)m/z253(M+H)+.
2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯于0℃,在5-氨基-2-甲氧基吡啶(5.4g)的乙酸(26ml)和濃鹽酸(6.5ml)的混合溶液中慢慢滴入亞硝酸鈉(3.1g)的水(20ml)溶液后,攪拌15分鐘。將反應(yīng)液冷卻至-15℃,慢慢加入上述2-[(吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯(10g)的丙酮(90ml)溶液和碳酸鉀(54.7g)的水(80ml)溶液,于0℃攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯分液,有機(jī)層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,將所得殘?jiān)苡诩状?200ml),室溫下在該溶液中加入甲醇鈉(356mg)攪拌19小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,濾取所得固體,用甲醇洗滌,獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(2.6g,21%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.99(3H,s),4.04(3H,s),6.82(1H,d,8.8Hz),7.33(1H,ddd,J=7.6,4.8,1.1Hz),7.71(1H,dd,J-8.8,2.7Hz),7.83(1H,td,J=7.8,1.8Hz),8.22-8.24(2H,m),8.43(1H,dq,J=4.7,0.9Hz).
3)標(biāo)題化合物室溫下,在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(2.4g)的甲醇(20ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(10ml),室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液使其呈酸性,濾取析出的固體,干燥后獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.84g,81%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.91(3H,s),6.95(1H,d,J=8.5Hz),7.48(1H,ddd,J=7.5,4.8,1.2Hz),7.88(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),8.00(1H,td,J=7.7,1.7Hz),8.11-8.14(1H,m),8.30-8.34(1H,m),8.41-8.43(1H,m).
MS(ESI)m/z298(M+H)+. 5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸
1)5-苯甲氧基-2-甲基吡啶室溫下,在5-羥基-2-甲基吡啶(10.0g)和碳酸鉀(38.0g)的乙腈(200ml)溶液中加入苯甲基溴(10.9ml),攪拌12小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制,獲得呈油狀物的5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(4.14g,23%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.48(3H,s),5.08(2H,s),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.16(1H,dd,J=8.5,2.9Hz),7.31-7.43(5H,m),8.26(1H,d,J=2.9Hz).
MS(EI)m/z199(M+).
2)2-[(5-苯甲氧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯在上述5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(40g)的吡啶(200ml)溶液中加入二氧化硒(40g),加熱回流24小時(shí)??諝饫鋮s后,在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,在殘?jiān)屑尤爰妆?,減壓下共沸蒸除。將所得殘?jiān)苡贜,N-二甲基甲酰胺(1L),再加入三乙胺(83.94ml)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(42.33g)、1-羥基苯并三唑(29.8g)及氨基丙二酸二甲酯鹽酸鹽(37g),室溫下攪拌164小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和二氯甲烷-甲醇(10∶1)混合溶劑分液,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,用二氯甲烷-己烷對粗結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶,獲得2-[(5-苯甲氧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯(14.7g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85(6H,s),5.17(2H,s),5.42(1H,d,J=7.4Hz),7.33-7.44(6H,m),8.11(1H,d,J=9.1Hz),8.32(1H,d,J=6.1Hz),8.72(1H,d,J=7.4Hz).
3)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯于0℃冷卻下,在5-氨基-2-甲氧基吡啶(5.9g)的乙酸(27ml)和濃鹽酸(6.75ml)溶液中滴入亞硝酸鈉(4.77g)的水(17ml)溶液,攪拌15分鐘。于-15℃冷卻下,在反應(yīng)液中加入上述2-[(5-苯甲氧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯(14.7g)的丙酮(68ml)溶液,再慢慢加入飽和碳酸鉀水溶液,將反應(yīng)液的pH調(diào)整為6為止。于0℃攪拌30分鐘后,在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯分液,有機(jī)層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗滌,用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,將所得殘?jiān)苡诩状?200ml),室溫下加入甲醇鈉(356mg),攪拌19小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,濾取所得粗結(jié)晶,用冷卻后的甲醇洗滌,獲得5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(5.3g,31%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.01(3H,s),4.06(3H,s),5.13(2H,s),6.82(1H,d,J=8.8Hz),7.39-7.35(6H,m),7.70-7.68(1H,m),8.20-8.16(3H,m).
4)5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯在上述5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(5.3g)的甲醇(200ml)、乙酸(50ml)及乙酸乙酯(300ml)混合溶液中加入10%鈀-碳(5g),氫氣氛中室溫下攪拌24小時(shí)。過濾反應(yīng)液,減壓下蒸去濾液溶劑,用乙酸乙酯-己烷對所得粗結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶,獲得5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(3.4g,81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.98(3H,dd,J=19.6,10.8Hz),4.03(3H,t,J=8.8Hz),6.84(1H,d,J=8.8Hz),7.19(1H,dd,J=8.3,2.5Hz),7.74(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.94(1H,d,J=8.8Hz),8.03(1H,d,J=2.5Hz),8.19(1H,d,J=2.5Hz).
5)5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯室溫下,在上述5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(3.3g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入吡啶(1.63ml)和三氟甲磺酸酐(2.04ml),攪拌2.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷分液,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,將所得殘?jiān)苡?,2-二氯乙烷(240ml),加入四(三苯膦)鈀(15.85g)和氰化三正丁基錫(2.89g),于80℃攪拌23小時(shí)??諝饫鋮s后,在反應(yīng)液中加入過量的氟化鉀和甲醇,室溫下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,用硅藻土過濾反應(yīng)溶液后,在濾液中加入氯仿分液,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制,獲得呈固體的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(1.73g,56%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.00(3H,s),4.06(3H,s),6.84(1H,d,J=6.4Hz),7.67(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.12(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),8.20(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),8.65-8.67(1H,m).
6)標(biāo)題化合物室溫下,在上述5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(1.6g)的四氫呋喃(30ml)和水(15ml)溶液中加入氫氧化鋰-水合物(290mg),攪拌5.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液,濾取析出的結(jié)晶,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.07g,95%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.91(3H,s),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.90(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),8.29(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),8.34(1H,d,J=2.5Hz),8.51(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),8.86-8.88(1H,m). (3S)-氟吡咯烷鹽酸鹽
1)(3S)-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-78℃下,在(3R)-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.62g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氟化二乙基氨基硫(2.22ml),室溫下攪拌70分鐘。將反應(yīng)液注入冰水分液,有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的(3S)-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(676mg,26%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),2.17-2.26(1H,m),3.52-3.68(5H,m),5.20(1H,dt,J=52.7,3.4Hz).
1)標(biāo)題化合物室溫下,在上述(3S)-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(600mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4N鹽酸-二噁烷(5ml),攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙醚,濾取析出固體,獲得標(biāo)題化合物(341mg,86%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.00-2.26(2H,m),3.15-3.56(4H,m),5.43(1H,dt,J=52.9,3.8Hz),9.83(2H,br s). 4-氟甲基哌啶鹽酸鹽 1)4-氟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯冰冷下,在4-羥基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.17g)的二氯甲烷(8ml)溶液中滴入三氟化[雙(2-甲氧基乙基)氨基]硫(1.2ml)和50%三氟化[雙(2-甲氧基乙基)氨基]硫的四氫呋喃溶液(3ml)后,室溫下攪拌17小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯分液,有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈固體的4-氟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(597mg,51%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(2H,m),1.46(9H,s),1.70(2H,d,J=12.94Hz),1.83(1H,m),2.71(2H,br),4.13(2H,br),4.21(1H,d,J=6.10Hz),4.32(1H,d,J=6.10Hz).
2)標(biāo)題化合物采用4-氟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(635mg),按照與參考例39的2)同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(526g,定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.76(3H,m),1.96(1H,d,J=13.4Hz),2.90(2H,br),3.54(2H,d,J=12.1Hz),4.26(1H,d,J=6.10Hz),4.37(1H,d,J=6.10Hz). 5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸鈉鹽 1)5-氟吡啶-2-甲腈冰冷下,在氟化氫-吡啶(100ml)中加入5-氨基-2-氰基吡啶(24.5g),攪拌10分鐘。室溫下,在反應(yīng)液中加入亞硝酸鈉(15.6g)攪拌10分鐘后,于50℃攪拌2小時(shí)??諝饫鋮s后,在反應(yīng)液中加入20%氫氧化鈉水溶液和乙醚分液,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈固體的5-氟吡啶-2-甲腈(16.0g,64%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(1H,ddd,J=8.6,8.6,3.1Hz),7.77(1H,dd,J=8.6,4.4Hz),8.60(1H,d,J=3.1Hz).
MS(EI)m/z122(M+).
2)2-[(5-氟吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯使上述5-氟吡啶-2-甲腈(11.8g)的6N鹽酸水溶液(100ml)加熱回流4小時(shí)??諝饫鋮s后,在反應(yīng)液中加入食鹽使其飽和,再加入乙酸乙酯分液,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,將所得殘?jiān)苡贜,N-二甲基甲酰胺(140ml),再加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(6.0g)、1-羥基苯并三唑(770mg)、氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(7.2g),室溫下攪拌19.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液,有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈固體的2-[(5-氟吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(9.4g,53%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(6H,t,J=7.1Hz),4.27-4.38(4H,m),5.36(1H,d,J=7.4Hz),7.51-7.56(1H,m),8.20-8.21(1H,m),8.46(1H,d,J=2.7Hz),8.74(1H,d,J=10.0Hz).
3)標(biāo)題化合物采用5-氨基-2-甲氧基吡啶(3.23g)和上述2-[(5-氟吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(9.3g),按照與參考例43的3)同樣的方法,獲得5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯。在該乙酯體的甲醇(150ml)溶液中加入甲醇鈉(170mg),室溫下攪拌60小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,用乙醚洗滌所得固體,獲得標(biāo)題化合物(9.5g,93%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.83(3H,s),7.07(1H,d,J=8.8Hz),7.63-7.67(1H,m),7.75-7.79(3H,m),8.03-8.05(2H,m). 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸 1)2-[(5-甲基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯在5-甲基吡啶-2-羧酸(6.6g)的N,N-二甲基甲酰胺(240ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(10.15g)、1-羥基苯并三唑(650mg)、氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(12.22g)和三乙胺(20.1ml),室溫下攪拌30.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的2-[(5-甲基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(7.0g,49%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(6H,t,J=7.1Hz),2.41(3H,s),4.29-4.34(4H,m),5.38(1H,d,J=7.4Hz),7.64(1H,d,J=7.8Hz),8.02-8.04(8H,m),8.43(1H,s),8.85(1H,d,J=7.4Hz).
2)標(biāo)題化合物采用5-氨基-2-甲氧基吡啶(3.42g)和上述2-[(5-甲基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(10.0g),按照與參考例43的3)同樣的方法,獲得1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯。在該乙酯體的甲醇(100ml)溶液中加入甲醇鈉(130mg),室溫下攪拌13小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得固體的四氫呋喃(120ml)和水(120ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(1.03g),室溫下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶劑分液,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得固體用乙醚洗滌,獲得標(biāo)題化合物(1.58g,21%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.31(3H,s),3.91(3H,s),6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.80-7.86(2H,m),7.99(1H,d,J=7.8Hz),8.26-8.29(2H,m). (3R)-氟哌啶鹽酸鹽 采用(2S)-羥基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g)和三氟化二乙基氨基硫(2.95ml),按照與參考例44的1)同樣的方法,獲得呈油狀物的(3R)-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(346mg)。將該酯體溶于二氯甲烷(20ml),室溫下加入4N鹽酸-二噁烷(7ml),攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入乙醚,濾取析出物,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(162mg,8%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.93(4H,m),3.03-3.20(4H,m),4.97(1H,d d,J=45.7,2.4Hz),9.34(2H,br s). 5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸
1)吡啶-2,5-二羧酸二苯甲酯在2,5-吡啶二羧酸(60g)的二氯甲烷(360ml)溶液中加入氯化亞硫酰(250ml)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml),加熱回流5小時(shí)。空氣冷卻后,減壓下蒸去反應(yīng)液,在所得殘?jiān)屑尤爰妆剑俅螠p壓下共沸蒸除,將所得殘?jiān)苡诙燃淄?500ml),于0℃滴入苯甲醇(81.7ml)的二氯甲烷(200ml),室溫下攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)液中加水分液,有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后,用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,獲得呈固體的吡啶-2,5-二羧酸二苯甲酯(65g,52%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.42(2H,s),5.47(2H,s),7.38-7.46(10H,m),8.19(1H,d,J=8.3Hz),8.44(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),9.35-9.36(1H,m).
2)吡啶-2,5-二羧酸5-苯甲酯在吡啶-2,5-二羧酸二苯甲酯(65g)的甲醇(500ml)懸浮液中加入硫酸銅五水合物(46.7g),加熱回流1小時(shí)。空氣冷卻后,濾取析出物。使該固體懸浮于二噁烷,室溫下導(dǎo)入硫化氫氣體。過濾反應(yīng)液,減壓下蒸去濾液溶劑,獲得呈固體的吡啶-2,5-二羧酸5-苯甲酯(48.1g,74%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.40(2H,s),7.29-7.42(3H,m),7.49-7.50(2H,m),8.20(1H,brs),8.47(1H,d,J=7.8Hz),9.19(1H,br s),10.64(1H,br s).
3)2-[(5-苯甲氧基羰基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯在吡啶-2,5-二羧酸5-苯甲酯(48.1g)的二氯甲烷(360ml)溶液中加入氯化亞硫酰(50ml)和N,N-二甲基甲酰胺(12ml),加熱回流3小時(shí)??諝饫鋮s后,減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤爰妆?,再次減壓下共沸蒸除。于0℃,在所得殘?jiān)亩燃淄?500ml)溶液中加入氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(47.49g),室溫下攪拌39小時(shí)。在反應(yīng)液中加水分液,有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后,用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的2-[(5-苯甲氧基羰基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(22.5g,29%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(6H,t,J=7.1Hz),4.30-4.33(4H,m),5.37(1H,d,J=7.4Hz),5.42(2H,s),7.37-7.47(5H,m),8.23(1H,d,J=8.1Hz),8.47(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.92(1H,d,J=10.0Hz),9.24(1H,d,J=2.0Hz).
4)2-[(5-羧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯在2-[(5-苯甲氧基羰基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(22.0g)的二噁烷(250ml)溶液中加入10%鈀-碳(2.2g),氫氣氛下于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。過濾催化劑后,減壓蒸去濾液溶劑,獲得2-[(5-羧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(17.0g,定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(6H,t,J=7.1Hz),4.31-4.35(4H,m),5.40(1H,d,J=7.6Hz),8.27(1H,d,J=8.1Hz),8.49(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),8.96(1H,d,J=7.6Hz),9.23-9.24(1H,m).
5)2-[(5-苯甲氧基羰基氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯在2-[(5-羧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(12g)的二噁烷(70ml)溶液中加入三乙胺(5.43ml)、二苯基磷酰疊氮(8.4ml)及苯甲醇(7.68ml),加熱回流14.5小時(shí)??諝饫鋮s后,減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤胨吐确路忠海袡C(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈固體的2-[(5-苯甲氧基羰基氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(14.4g,91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(6H,t,J=7.1Hz),4.26-4.34(4H,m),5.23(2H,s),5.37(1H,d,J=7.6Hz),7.27-7.40(5H,m),8.10(2H,s),8.53(1H,s),8.73(1H,d,J=7.6Hz).
6)2-[(5-氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯在2-[(5-苯甲氧基羰基氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(14.4g)的二噁烷(200ml)溶液中加入10%鈀-碳(1.4g),氫氣氛下于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。過濾后減壓下蒸去濾液溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的2-[(5-氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(11.5g,80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31(6H,t,J=7.1Hz),4.04(2H,s),4.26-4.34(4H,m),5.37(1H,d,J=7.6Hz),7.00(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),7.95(1H,d,J=8.6Hz),8.01(1H,d,J=2.7Hz),8.64(1H,d,J=10.0Hz).
7)標(biāo)題化合物在2-[(5-氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(2.0g)的乙腈(65ml)溶液中加入亞硝酸叔丁酯(930μl)和氯化銅(750mg),于65℃攪拌20分鐘??諝饫鋮s后,加入1N鹽酸和氯仿分液,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得2-[(5-氯吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯。于0℃,在5-氨基-2-甲氧基吡啶(690mg)的乙酸(4.4ml)和濃鹽酸(1.1ml)溶液中滴入亞硝酸鈉(780mg)的水(2.5ml)溶液,攪拌15分鐘。-15℃冷卻下,在反應(yīng)液中慢慢加入2-[(5-氯吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(2.1g)的丙酮(10ml)溶液和碳酸鉀(3.69g)的水(10ml)溶液,于0℃攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯分液,有機(jī)層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌后,用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,將所得殘?jiān)苡诩状?50ml),室溫下加入甲醇鈉(40mg),攪拌13小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤?N鹽酸使其呈酸性,再加入乙酸乙酯和食鹽分液。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,用乙醚洗滌所得固體,獲得標(biāo)題化合物(429mg,15%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.92(3H,s),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.89(1H,d d,J=8.8,2.7Hz),8.15(3H,t,J=1.7Hz),8.33(1H,d,J=2.2Hz),8.52(1H,dd,J=1.1,0.5Hz). 1-[2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪
室溫下,在參考例1的2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(600mg)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(367mg)、1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(520mg)及1-甲基哌嗪(272mg),攪拌19小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(443mg,56.4%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.35(3H,s),2.52(4H,t,J=5.14Hz),3.84(2H,br s),4.43(2H,brs),7.30-7.40(6H,m),7.55-7.58(1H,m),7.78(1H,s),8.56(1H,d,J=2.57Hz),8.67(1H,dd,J=4.86,1.38Hz).
MS(FAB)m/z348(M+H)+. 1-[2-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪 采用參考例2的2-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(340mg)和N-甲基哌嗪(154mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(364mg,81.9%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(3H,s),2.51(4H,t,J=5.05Hz),3.83(2H,br s),4.40(2H,brs),7.15(2H,dd,J=4.59,1.65Hz),7.31-7.41(5H,m),7.82(1H,s),8.67(2H,dd,J=4.59,1.65Hz).
MS(FAB)m/z348(M+H)+. 1-(5-甲基-1,2-二苯基-1H-咪唑-4-羰基)-4-甲基哌嗪 采用參考例3的5-甲基-1,2-二苯基-1H-咪唑-4-羧酸(400mg)和N-甲基哌嗪(173mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(140mg,27.0%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.31(3H,s),2.35(3H,s),2.53(4H,t,J=5.05Hz),4.22(4H,br s),7.16-7.23(5H,m),7.30-7.33(2H,m),7.46-7.48(3H,m).
MS(FAB)m/z361(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪 采用參考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(320mg)和N-甲基哌嗪(130mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(136mg,33.4%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.37(3H,s),2.55(4H,t,J=4.86Hz),4.45(4H,br s),3.91(3H,s),6.65(1H,d,J=8.81Hz),7.24-7.26(2H,m),7.44-7.46(3H,m),7.56(1H,dd,J=8.81,2.48Hz),7.75(1H,s),8.17(1H,d,J=2.02Hz).
MS(FAB)m/z378(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪
采用參考例6的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(800mg)和N-甲基哌嗪(331mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(625mg,61.6%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(3H,s),2.41(3H,s),2.52(4H,t,J=5.05Hz),4.42(4H,br s),3.91(3H,s),6.66(1H,d,J=8.63Hz),7.13(2H,d,J=8.26Hz),7.24(2H,d,J=8.26Hz),7.60(1H,dd,J=8.63,2.39Hz),7.72(1H,s),8.17(1H,d,J=2.39Hz).
MS(FAB)m/z392(M+H)+. 1-[1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪 采用參考例7的1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(680mg)和N-甲基哌嗪(261mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(557mg,64.9%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.35(3H,s),2.52(4H,t,J=5.05Hz),4.21(4H,br s),3.92(3H,s),6.66-6.69(1H,m),7.12-7.27(4H,m),7.58(1H,dd,J=8.72,2.48Hz),7.72(1H,s),8.13-8.14(1H,m).
MS(FAB)m/z396(M+H)+. 1-[2-(4-甲基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪 采用參考例8的2-(4-甲基苯基)-1-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(335mg)和N-甲基哌嗪(144mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(120mg,27.7%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(3H,s),2.36(3H,s),2.51(4H,t,J=5.05Hz),3.83(2H,br s),4.39(2H,br s),7.12-7.16(4H,m),7.25(2H,d,J=8.81Hz),7.80(1H,s),8.66(2H,dd,J=4.50,1.56Hz).
MS(FAB)m/z362(M+H)+. 4-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]嗎啉 采用參考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(500mg)和嗎啉(177mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(564mg,91.5%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.80(4H,m),4.46(4H,br s),3.91(3H,s),6.65(1H,d,J=8.63Hz),7.24-7.26(2H,m),7.45-7.57(3H,m),7.78(1H,s),8.17(1H,d,J=2.02Hz).
MS(FAB)m/z365(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-2,2,4-三甲基哌嗪
采用參考例9的1,3,3-三甲基哌嗪鹽酸鹽(487mg)和參考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(550mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(244mg,32.4%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.58(6H,s),2.31(5H,s),2.59(2H,t,J=5.14Hz),3.91(3H,s),4.13(2H,t,J=5.14Hz),6.63(1H,d,J=8.63Hz),7.22-7.25(2H,m),7.43-7.45(3H,m),7.55(1H,dd,J=8.63,2.39Hz),7.64(1H,s),8.16(1H,d,J=2.39Hz).
MS(FAB)m/z406(M+H)+. 1-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷 采用參考例11的1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(277mg)和參考例34的氮雜環(huán)丁烷-3-基二甲胺鹽酸鹽(180mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(260mg,73.3%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.23(6H,s),2.41(1H,s),2.53(3H,s),3.18(1H,m),4.02-4.07(1H,m),4.19-4.25(1H,m),4.51-4.56(1H,m),4.78-4.84(1H,m),7.05-7.12(3H,m),7.22-7.26(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.98,2.29Hz),8.50(1H,d,J=2.02Hz).
MS(FAB)m/z376(M+H)+. 4-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]哌嗪-1-羧酸苯甲酯 采用參考例11的1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(300mg)和哌嗪-1-羧酸苯甲酯(222μl),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(290mg,57.2%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.41(3H,s),2.53(3H,s),3.63(4H,m),3.78(2H,br s),4.40(2H,br s),5.17(2H,s),7.07-7.13(3H,m),7.25-7.26(2H,m),7.30-7.39(5H,m),7.62(1H,d,J=8.26Hz),7.76(1H,s),8.42(1H,d,J=1.84Hz).
MS(FAB)m/z496(M+H)+. 1-[2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪 采用參考例10的2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(280mg)和N-甲基哌嗪(127mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(212mg,55.4%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.35(3H,s),2.53(3H,s),7.07(1H,d,J=8.08Hz),7.23-7.26(2H,m),7.43-7.46(3H,m),7.58(1H,dd,J=2.20,8.08Hz),7.77(1H,s),8.47(1H,d,J=2.20Hz).
MS(FAB)m/z362(M+H)+. 1-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪
采用參考例11的1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(1.0g)和N-甲基哌嗪(453mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(650mg,45.9%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.36(3H,s),2.41(3H,s),2.53(3H,s),7.06-7.14(3H,m),7.23(2H,d,J=8.07Hz),7.62(2H,dd,J=8.07,2.20Hz),7.74(1H,s),8.45(1H,d,J=2.20Hz).
MS(FAB)m/z376(M+H)+. 4-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]哌嗪-1-羧酸苯甲酯 采用參考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(500mg)和哌嗪-1-羧酸苯甲酯(447mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(821mg,97.6%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.62-3.65(4H,m),3.79(2H,br s),3.91(3H,s),4.43(2H,br s),5.17(2H,s),6.65(1H,d,J=8.81Hz),7.23-7.26(2H,m),7.32-7.39(5H,m),7.44-7.46(3H,m),7.78(1H,s),8.15(1H,d,J=2.57Hz).
MS(FAB)m/z498(M+H)+. 4-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
采用參考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(700mg)和參考例12的1)的3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(568mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(940mg,83.1%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.34(3H,d,J=6.06Hz),1.49(9H,s),1.70(3H,brs),3.01(1H,brs),3.15(1H,br s),3.92(5H,s),7.23-7.27(2H,m),7.44-7.53(3H,m),7.76(1H,s),8.18(1H,br s).
MS(FAB)m/z392(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-2-甲基哌嗪三氟乙酸鹽 室溫下,對實(shí)施例15的4-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700mg)的三氟乙酸(10ml)溶液攪拌3小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(890mg,定量)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55(3H,d,J=7.16Hz),3.18-3.62(7H,m),3.92(3H,s),6.68(1H,d,J=8.81Hz),7.24-7.28(2H,m),7.46-7.51(3H,m),7.56(1H,dd,J=8.81,2.20Hz),7.81(1H,s),8.17(1H,d,J=2.20Hz).
MS(FAB)m/z378(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-2,4-二甲基哌嗪
在實(shí)施例16的1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-2-甲基哌嗪三氟乙酸(600mg)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入36%甲醛溶液(83μl)和三乙酰氧基硼氫化鈉(316mg),室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(氯仿-甲醇)精制,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(260mg,70%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(3H,d,J=6.06Hz),2.10(2H,t,J=11.16Hz),2.24-2.29(2H,m),2.29(3H,s),3.91(3H,s),6.64(1H,d,J=8.81Hz),7.24-7.28(2H,m),7.42-7.46(3H,m),7.74(1H,s),8.19(1H,d,J=2.20Hz).
MS(FAB)m/z392(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-3,4-二甲基哌嗪 采用參考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(400mg)和參考例12的1,2-二甲基哌嗪三氟乙酸鹽(602mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(230mg,43.6%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(3H,d,J=6.24Hz),1.76(1H,br s),1.84(1H,br s),2.22(1H,br s),2.31(3H,s),2.87(1H,d,J=11.74Hz),3.91(3H,s),4.51(1H,s),5.20-5.33(1H,m),6.64(1H.d,J=8.63Hz),7.23-7.29(2H,m),7.42-7.46(3H,m),7.54(1H,br s),7.75(1H,s),8.18(1H,br s).
MS(FAB)m/z392(M+H)+. 1-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]哌啶 采用參考例11的1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(200mg)和哌啶(90μl),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(171mg,62.9%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.62-1.70(10H,m),2.40(3H,s),2.53(3H,s),7.05-7.12(3H,m),7.21-7.26(2H,m),7.60-7.65(1H,m),7.69(1H,s),8.45(1H,d,J=1.84Hz).
MS(FAB)m/z361(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-硫代羰基]-4-甲基哌嗪 在實(shí)施例4的1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪(280mg)的苯(50ml)溶液中加入2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫化物(ロ-ソン試劑,300mg),于85℃攪拌6小時(shí)??諝饫鋮s后,減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(205mg,70.4%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.39(3H,s),2.66(4H,br s),3.91(3H,s),4.48(4H,br s),7.25-7.29(2H,m),7.43-7.46(3H,m),7.53(1H,dd,J=8.81,2.39Hz),7.88(1H,s),8.15(1H,d,J=1.84Hz).
MS(FAB)m/z394(M+H)+. 4-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]嗎啉 采用參考例11的4-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(200mg)和嗎啉(79μl),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(112mg,45.3%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60(4H,br s),2.41(3H,s),2.53(3H,s),3.80(4H,br s),7.06-7.13(3H,m),7.22-7.26(2H,m),7.59-7.63(1H,m),7.77(1H,s),8.44(1H,d,J=2.02Hz).
MS(FAB)m/z363(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基[1,4]二氮環(huán)庚烷 采用參考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(300mg)和1-甲基高哌嗪(152μl),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(238mg,59.6%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.10(2H,br s),2.44(3H,s),2.65-2.71(1H,m),2.77-2.81(1H,m),2.89-2.93(1H,m),3.77-3.86(2H,m),3.92(3H,s),4.27-4.37(2H,m),6.64(1H,d,J=8.76Hz),7.24-7.27(2H,m),7.42-7.58(1H,m),7.75(1H,d,J=5.87Hz),8.17-8.19(2H,m).
MS(FAB)m/z392(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-3-甲基六氫嘧啶 采用參考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(300mg)和參考例13的1-甲基六氫嘧啶(153mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(331mg,86%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74-1.84(4H,m),2.37(3H,s),2.75(2H,t,J=5.69Hz),3.78(1H,brs),3.91(3H,s),7.23-7.26(2H,m),7.42-7.54(3H,m),7.57(1H,dd,J=8.81,2.39Hz),7.77(1H,s),8.17(1H,t,J=1.84Hz).
MS(FAB)m/z378(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-2-甲基六氫噠嗪 采用參考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(400mg)和參考例14的1-甲基六氫噠嗪(204mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(212mg,41.2%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.39-1.43(1H,m),1.70-1.79(1H,m),1.97-2.02(1H,m),2.75(3H,s),2.87-2.92(1H,m),3.09-3.18(1H,m),3.89(3H,s),4.52-4.57(1H,m),6.66(1H,d,J=8.63Hz),7.25-7.27(2H,m),7.43-7.48(3H,m),7.82(1H,d,J=8.63Hz),7.95(1H,s),8.09(1H,d,J=2.2Hz).
MS(FAB)m/z378(M+H)+. 1-(4,5-二苯基噁唑-2-羰基)-4-甲基哌嗪 1)標(biāo)題化合物于80℃,對參考例17的4,5-二苯基噁唑-2-羧酸乙酯(200mg)的N-甲基哌嗪(2ml)溶液攪拌3.5小時(shí)??諝饫鋮s后,減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,用硅膠薄層色譜法(氯仿-7N氨/甲醇)對所得殘留物進(jìn)行精制,獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(176mg,74%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.33(3H,s),2.51(4H,t,J=4.7Hz),3.85(2H,t,J=4.7Hz),4.29(2H,t,J=4.7Hz),7.33-7.40(6H,m),7.64-7.67(4H,m).
MS(EI)m/z347(M+).
2)標(biāo)題化合物的鹽酸鹽室溫下,在上述1-(4,5-二苯基噁唑-2-羰基)-4-甲基哌嗪(173mg)的乙醇(2ml)溶液中加入1M鹽酸-乙醇溶液(0.55ml),攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙醚,濾取生成的固體后干燥,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(168mg,86%)。
MS(EI)m/z347(M+).
元素分析C21H21N3O2·1.0HCl·0.5H2O理論值C,64.20;H,5.90;N,10.70;Cl,9.02.
實(shí)測值C,64.26;H,5.88;N,10.75;Cl,9.11. 1-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)噁唑-2-羰基]-4-甲基哌嗪
于80℃對參考例15的4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)噁唑-2-羧酸乙酯(0.25g)的N-甲基哌嗪(2ml)溶液攪拌2個(gè)半小時(shí)??諝饫鋮s后,加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后,用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.1g,34%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.35(3H,s),2.53(4H,br s),3.87(2H,br s),3.98(3H,s),4.27(2H,br s),6.81(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,dd,J=7.8,4.7Hz),7.80(1H,dd,J=8.6,2.5Hz),7.98(1H,d,J=8.0Hz),8.45(1H,s),8.63(1H,d,J=4.7Hz),8.89(1H,s).M S(EI)m/z380(M+).
元素分析C20H21N5O3理論值C,63.31;H,5.45;N,18.46.
實(shí)測值C,63.00;H,5.52;N,18.24. 1-[5-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)噁唑-2-羰基]-4-甲基哌嗪 1)標(biāo)題化合物采用參考例16的5-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)噁唑-2-羧酸乙酯(0.21g)和N-甲基哌嗪(2ml),按照與實(shí)施例26同樣的方法,獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(0.21g,85%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.35(3H,s),2.53(4H,t,J=5.1Hz),3.86(2H,br s),4.28(2H,br s),7.11(2H,t,J=8.6Hz),7.35(1H,dd,J=8.0,4.9Hz),7.62-7.66(2H,m),7.94(1H,d,J=8.0Hz),8.61(1H,d,J=3.2Hz),8.88(1H,d,J=2.2Hz).
2)標(biāo)題化合物的鹽酸鹽采用上述1-[5-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)噁唑-2-羰基]-4-甲基哌嗪(0.21g),按照與實(shí)施例25的2)同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(170mg,67%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.82(3H,s),3.53(4H,m),4.57-4.61(2H,m),5.11-5.15(2H,m),7.40(2H,t,J=8.8Hz),7.61(1H,m),7.67-7.70(2H,m),8.11(1H,m),8.68(1H,s),8.87(1H,s).
MS(FAB)m/z367(M+H)+.
元素分析C20H19FN4O2·2HCl·1.5H2O理論值C,51.51;H,5.19;N,12.01;F,4.07;Cl,15.20.
實(shí)測值C,51.83;H,5.10;N,11.99;F,4.11;Cl,15.01. 4-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-1,4-氧氮雜環(huán)庚烷 采用參考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(350mg)和參考例19的1,4-氧氮雜環(huán)庚烷(206mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(341mg,76%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.05-2.17(2H,m),3.82-3.86(5H,m),3.91(3H,s),3.94-3.97(1H,m),4.34-4.40(2H,m),6.64(1H,dd,J=8.81,0.73Hz),7.26-7.27(2H,m),7.43-7.47(3H,m),7.54(1H,d,J=8.26Hz),7.78(1H,s),8.17(1H,d,J=6.42Hz).
MS(FAB)m/z379(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-3-氧代哌嗪 采用參考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(442mg)和哌嗪-2-酮(150mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(461mg,81.6%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.54(2H,br s),3.91(3H,s),4.00(1H,br s),4.45(1H,br s),4.70(1H,br s),5.12(1H,br s),6.66(1H,d,J=8.81Hz),7.24-7.27(3H,m),7.44-7.48(3H,m),7.81(1H,s),8.13(1H,br s).
MS(FAB)m/z378(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪 采用參考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(500mg)和參考例38的1-甲基哌嗪-2-酮三氟乙酸鹽(425mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(448mg,67.7%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.03(3H,s),3.49(2H,br s),3.91(3H,s),4.02(1H,br s),4.43(1H,br s),4.71(1H,br s),5.07(1H,s),6.66(1H,d,J=8.63Hz),7.24-7.26(2H,m),7.45-7.48(3H,m),7.67(1H,br s),7.79(1H,s),8.11(1H,br s).
MS(FAB)m/z392(M+H)+. 1-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氧代哌嗪 采用參考例11的1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(439mg)和哌嗪-2-酮(150mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(603mg,定量)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.41(3H,s),2.54(3H,s),3.55(2H,br s),4.01(1H.br s),4.45(1H,br s),4.70(1H,br s),5.13(1H,br s),7.08-7.14(3H,m),7.23-7.28(3H,m),7.80(1H,s),8.38(1H,m).
MS(FAB)m/z376(M+H)+. 1-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪 冰冷下,在實(shí)施例31的1-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氧代哌嗪(500mg)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入60%氫化鈉(63.9mg),攪拌10分鐘。在反應(yīng)液中加入甲基碘(124μl),攪拌1小時(shí)。然后,在反應(yīng)液中加水和乙酸乙酯分液。水層用四氫呋喃萃取,合并有機(jī)層,用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去濾液溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(283mg,54.6%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.41(3H,s),2.54(3H,s),3.03(3H,s),3.50(2H,br s),4.02(1H.br s),4.42(1H,br s),4.71(1H,br s),5.07(1H,br s),7.08-7.13(3H,m),7.23-7.27(3H,m),7.78(1H,s),8.36(1H,m).
MS(FAB)m/z390(M+H)+. 1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪鹽酸鹽 于0℃,在參考例23的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(150mg)、三乙胺(107μl)、N-甲基哌嗪(68μl)及1-羥基苯并三唑(90mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(127mg),室溫下攪拌13.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后,用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去濾液溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制,將所得油狀物溶于乙醚(4ml),于0℃加入1N鹽酸-乙醇溶液(0.61ml),攪拌10分鐘。濾取析出的固體后干燥,獲得標(biāo)題化合物(101mg,48%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.77(3H,s),3.12(2H,br m),3.25-3.65(4H,br m),3.90(3H,s),4.58(2H,br m),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.43-7.51(5H,m),7.86(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.31(1H,d,J=2.7Hz),11.30(1H,br s).
LC-MSm/z379(M+H)+.
元素分析C20H22N6O2·HCl理論值C,57.90;H,5.59;N,20.26;Cl,8.55.
實(shí)測值C,57.72;H,5.60;N,20.04;Cl,8.27. 1-[5-(4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪鹽酸鹽 采用參考例24的5-(4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(200mg)和N-甲基哌嗪(85μl),按照與實(shí)施例33同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(219mg,79%).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.77(3H,s),3.13(2H,br m),3.25-3.65(4H,br m),3.90(3H,s),4.57(2H,br m),6.99(1H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,t,J=8.6Hz),7.56(2H,dd,J=8.8,5.6Hz),7.86(1H,dt,J=8.8,1.3Hz),8.32(1H,d,J=2.5Hz),11.17(1H,br s).
MS(FAB)m/z397(M+H)+. 1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4-環(huán)丙基哌嗪 采用參考例23的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(150mg)和參考例33的N-環(huán)丙基哌嗪鹽酸鹽(112mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(165mg,88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.42-0.51(4H,m),2.68-2.73(4H,m),3.82(2H,m),3.91(2H,m),3.98(3H,s),6.81(1H,d,J=9.0Hz),7.39(2H,m),7.44(1H,m),7.52(2H,m),7.61(1H,dd,J=8.8,2.7Hz).
MS(EI)m/z404(M+).
元素分析C22H24N6O2·0.25H2O理論值C,64.61;H,6.04;N,20.54.
實(shí)測值C,64.47;H,5.96;N,20.40. 1-[5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪鹽酸鹽 采用參考例25的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(150mg)和N-甲基哌嗪(68μl),按照與實(shí)施例33同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(140mg,66%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.75(3H,s),3.17(2H,br m),3.25-3.45(4H,br m),3.87(3H,s),4.57(2H,br m),6.89(1H,d,J=8.8Hz),7.51-7.53(2H,m),7.56-7.58(2H,m),7.72(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),8.25(1H,d,J=2.2Hz),10.89(1H,brs).
MS(ESI)m/z379(M+H)+.
元素分析C20H22N6O2·HCl·H2O理論值C,55.49;H,5.82;N,19.41;Cl,8.19.
實(shí)測值C,55.35;H,5.72;N,19.22;Cl,8.02. 1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪鹽酸鹽 采用參考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(150mg)和N-甲基哌嗪(64μl),按照與實(shí)施例33同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(167mg,81%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.33(3H,s),2.76(3H,s),3.14(2H,br m),3.25-3.65(4H,br m),3.91(3H,s),4.57(2H,br m),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.39(1H,d,J=8.3Hz),7.86(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.31(1H,d,J=2.7Hz),11.01(1H,br s).
MS(ESI)m/z393(M+H)+.
元素分析C21H24N6O2·HCl理論值C,58.81;H,5.87;N,19.59;Cl,8.27.
實(shí)測值C,58.47;H,5.89;N,19.28;Cl,8.19. 1-[5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪鹽酸鹽 采用參考例27的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(150mg)和N-甲基哌嗪(64μl),按照與實(shí)施例33同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(148mg,72%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.40(3H,s),2.77(3H,s),3.15-3.45(4H,br m),3.37(2H,br m),3.87(3H,s),4.59(2H,br m),6.89(1H,d,J=8.5Hz),7.35-7.41(4H,m),7.73(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.26(1H,d,J=2.5Hz),11.38(1H,br s).
LC-MSm/z393(M+H)+.
元素分析C21H24N6O2·HCl理論值C,58.81;H,5.87;N,19.59.
實(shí)測值C,58.66;H,5.91;N,19.28. 1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷 采用參考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(100mg)和參考例34的3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(66mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(96mg,61%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.22(6H,s),2.37(3H,s),3.17(1H,m),3.98(3H,s),4.10(1H,dd,J=10.6,5.9Hz),4.28(1H,m),4.48(1H,dd,J=10.5,5.9Hz),4.71(1H,m),6.80(1H,dd,J=8.8,0.5Hz),7.17(2H,d,J=8.8Hz),7.41(2H,dd,J=6.9,1.76Hz),7.58(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.18(1H,d,J=0.5Hz).
MS(ESI)m/z393(M+H)+.
元素分析C21H24N6O2理論值C,64.27;H,6.16;N,21.41.
實(shí)測值C,63.92;H,6.16;N,21.21. 1-[5-(3-氟-4-甲基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪 采用參考例37的5-(3-氟-4-甲基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(150mg)和N-甲基哌嗪(61μl),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(145mg,77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.29(3H,s),2.35(3H,s),2.50-2.54(4H,br m),3.88(2H,m),3.95(2H,m),3.99(3H,s),6.83(1H,dd,J=8.8,0.7Hz),7.16(1H,s),7.16-7.24(2H,m),7.60(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.17(1H,dd,J=8.8,0.7Hz).
MS(ESI)m/z411(M+H)+.
元素分析C21H23FN6O2理論值C,61.45;H,5.65;N,20.48;F,4.63.
實(shí)測值C,61.07;H,5.65;N,20.16;F,4.53. 1-[1-(4-甲基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪鹽酸鹽 于80℃,對參考例28的1-(4-甲基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(100mg)的N-甲基哌嗪(358μl)溶液攪拌2.5小時(shí)??諝饫鋮s后,減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制,將所得油狀物溶于乙醚(4ml),于0℃加入1N鹽酸-乙醇溶液(704μl)攪拌10分鐘。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(113mg,79%).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.39(3H,s),2.53(3H,s),2.79(3H,d,J=9.6Hz),3.12(2H,m),3.36(1H,m),3.45(1H,d,J=12.0Hz),3.51(1H,d,J=12.0Hz),3.68(1H,m),4.61(2H,m),7.34-7.44(5H,m),7.81(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),8.56(1H,d,J=1.9Hz),11.22(1H,br s).
MS(ESI)m/z377(M+H)+. 4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]嗎啉
采用參考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(150mg)和嗎啉(50μl),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(148mg,81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.37(3H,s),3.75(2H,t,J=4.9Hz),3.80(2H,t,J=5.1Hz),3.86(2H,d,J=5.1Hz),3.98(3H,s),4.02(2H,t,J=4.9Hz),6.82(1H,d,J=9.1Hz),7.18(2H,d,J=8.1Hz),7.41(2H,d,J=8.1Hz),7.59(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.18(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z380(M+H)+. 7-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷 1)標(biāo)題化合物采用參考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(250mg)和參考例36的4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(150mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(252mg,77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.62-0.73(4H,m),2.37(3H,s),3.01-3.08(2H,m),3.69和3.75(2H,each s),3.82(1H,t,J=5.1Hz),3.92(1H,t,J=5.1Hz),3.98(3H,s),6.80和6.81(1H,each d,J=8.8Hz),7.17(2H,m),7.38-7.43(2H,m),7.57和7.58(1H,each dd,J=8.8,2.7Hz),8.16和8.19(1H,each d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z405(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物的鹽酸鹽將上述7-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷(100mg)溶于乙醚(4ml),于0℃加入1N鹽酸-乙醇溶液(297μl),攪拌10分鐘。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑后干燥,獲得呈固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(70mg,64%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.92(2H,m),1.12(2H,m),2.32(3H,s),3.22(4H,m),3.92(3H,s),4.00-4.24(2H,m),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.25(2H,d,J=8.0Hz),7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.82(1H,d,J=8.2Hz),8.27(1H,s).
MS(ESI)m/z405(M+H)+.
元素分析C22H24N6O2·HCl·1.25H2O理論值C,57.02;H,5.98;N,18.13;Cl,7.65.
實(shí)測值C,57.16;H,5.97;N,18.13;Cl,7.59. 7-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽 在實(shí)施例43的7-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷(148mg)的甲醇(5ml)溶液中加入氰基硼氫化鈉(186mg)和37%甲醛溶液(246μl),室溫下攪拌4小時(shí)。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,在所得殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴シ忠?。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌后,用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去濾液溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制。將所得油狀物溶于乙醚(2ml),于0℃加入1N鹽酸-乙醇溶液(200μl)攪拌10分鐘。減壓下蒸去反應(yīng)溶劑后干燥,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(54mg,32%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.93(2H,m),1.20(2H,m),2.33(3H,s),2.82(3H,s),3.29(4H,m),3.86(2H,m),3.92(3H,s),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.25(2H,d,J=8.1Hz),7.38(2H,m),7.81(1H,m),8.27(1H,s).
MS(ESI)m/z419(M+H)+. 1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪 采用參考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(124mg)與參考例32的1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽(72mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(45mg,28%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.37(3H,s),3.01和3.04(3H,each s),3.51(2H,m),3.98(3H,s),4.08和4.30(2H,each m),4.47和4.71(2H,each s),6.82(1H,d,J=8.8Hz),7.18(2H,d,J=8.0Hz),7.36-7.41(2H,m),7.60(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.18(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z406(M+). 1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-2,2-二甲基-3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽 采用參考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(150mg)和參考例35的(2,2-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)二甲胺鹽酸鹽(116mg),按照與實(shí)施例33同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(190mg,87%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68(3H,s),1.70(3H,s),2.32(3H,s),2.70(3H,br s),2.82(3H,br s),3.91(3H,s),3.99(1H,m),4.58(1H,m),4.80(1H,t,J=9.7Hz),6.99(1H,d,J=8.8Hz),7.25(2H,d,J=8.1Hz),7.39(2H,d,J=8.0Hz),7.83(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.31(1H,d,J=2.7Hz),11.22(1H,br s).MS(ESI)m/z421(M+H)+.
元素分析C23H28N6O2·HCl·0.75H2O理論值C,58.72;H,6.53;N,17.86;Cl,7.54.
實(shí)測值C,58.82;H,6.54;N,17.80;Cl,7.46. 1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸二甲基酰胺 采用參考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(150mg)和參考例30的氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸二甲基酰胺(95mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(158mg,78%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.02和2.10(1H,each m),2.32(3H,s),2.71(1H,m),2.78和2.86(3H,each s),2.87和2.98(3H,each s),3.90(3H,s),3.96和4.47(1H,each m),4.02(1H,m),5.27和5.83(1H,each dd,J=9.2,5.3Hz和9.0,4.6Hz),6.97和6.98(1H,each d,J=1.9Hz和9.0Hz),7.24-7.39(4H,m),7.75和7.84(1H,each dd,J=8.8,2.7Hz和9.1,2.9Hz),8.20和8.28(1H,each d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z421(M+H)+. 1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-2-二甲基氨基甲基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽
采用參考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(150mg)和參考例31的2-二甲基氨基甲基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(108mg),按照與實(shí)施例33同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(181mg,85%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.24和2.53(1H,each m),2.32(3H,s),2.66(1H,m),2.86(6H,s),3.40(1H,dd,J=13.0,5.6Hz),3.71(1H,dd,J=13.0,7.2Hz),3.90(3H,s),4.05和4.52(2H,eacht,J=7.8Hz),4.94和5.26(1H,each t,J=7.6Hz),6.99(1H,d,J=9.1Hz),7.24-7.26(2H,m),7.36-7.42(2H,m),7.83和7.90(1H,each dd,J=8.8,2.7Hz),8.28和8.31(1H,each d,J=2.9和2.7Hz).
MS(ESI)m/z407(M+H)+. 1-[1-(6-甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-2,2-二甲基-3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷 采用參考例29的1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(40mg)和參考例35的2,2-二甲基-3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(31mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(37mg,68%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68(1H,s),1.71(1H,s),2.13(6H,s),2.56(3H,s),2.70(1H,t,J=7.5Hz),3.85(3H,s),4.21(2H,dd,J=9.8,7.6Hz),4.59(2H,dd,J=9.8,7.8Hz),6.94-6.97(2H,m),7.15(1H,d,J=8.3Hz),7.26-7.30(2H,m),7.80(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),8.58(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z421(M+H)+.
元素分析C23H28N6O2·0.25H2O理論值C,65.00;H,6.76;N,19.77.
實(shí)測值C,65.06;H,6.68;N,19.72. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]哌啶 采用參考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(250mg)和哌啶(125μl),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(204mg,66.9%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55-1.75(6H,m),3.73(2H,br m),3.93(3H,s),4.11(2H,br m),6.70(1H,dd,J=8.4,0.6Hz),7.16(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,m),7.65(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),7.79(1H,ddd,J=8.1,8.1,1.8Hz),7.90(1H,s),8.16(1H,d,J=1.8Hz),8.55(1H,dd,J=3.9,0.9Hz).
MS(FAB)m/z364(M+H)+. 1-[5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
采用參考例27的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(182mg)和參考例38的1-甲基-2-氧代哌嗪三氟乙酸鹽(270mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(115mg,46%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.43(3H,s),3.03(3H,s),3.48(2H,t,J=5.49Hz),3.95(3H,s),4.08(1H,t,J=5.49Hz),4.29(1H,t,J=5.49Hz),4.47(1H,br),4.71(1H,br),6.73(1H,d,J=8.79Hz),7.27(4H,m),7.78(1H,dd,J=8.79,2.44Hz),8.29(1H,s).
MS(FAB)m/z407(M+H)+.
元素分析C21H22N6O3·0.6H2O理論值C,60.45;H,5.60;N,20.14.
實(shí)測值C,60.21;H,5.35;N,19.93. 4-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]嗎啉 采用參考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(250mg)和嗎啉(118μl),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(215mg,58.9%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.70-3.90(6H,m),3.93(3H,s),4.38(2H,br m),6.71(1H,dd,J=8.7,0.9Hz),7.16(1H,d,J=8.1Hz),7.37(1H,m),7.62(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),7.80(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.8Hz),7.99(1H,s),8.15(1H,d,J=1.8Hz),8.56(1H,dd,J=5.1,1.2Hz).
MS(FAB)m/z366(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪 采用參考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(270mg)和參考例38的1-甲基哌嗪-2-酮三氟乙酸鹽(228mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(194mg,54.3%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.03(3H,s),3.49(2H,br m),3.93(3H,s),4.05(1H,br m),4.30-4.70(2H,br m),5.02(1H,br m),6.71(1H,br d,J=8.4Hz),7.16(1H,d,J=8.1Hz),7.39(1H,m),7.64(1H,m),7.81(1H,ddd,J=8.4,8.4,2.1Hz),8.03(1H,s),8.15(1H,br m),8.56(1H,dd,J=4.8,0.9Hz).
MS(FAB)m/z393(M+H)+.
元素分析C20H20N6O3·0.25HO理論值C,60.52;H,5.21;N,21.17.
實(shí)測值C,60.56;H,5.20;N,20.93. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪 采用參考例6的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(500mg)和參考例38的1-甲基哌嗪-2-酮三氟乙酸鹽(407mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(430mg,65.4%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.42(3H,s),3.03(3H,s),3.50(2H,br s),3.91(3H,s),4.16(1H,br s),4.42(1H,br s),4.71(1H,br s),5.07(1H,br s),6.67(1H,d,J=8.63Hz),7.11-7.15(2H,m),7.23-7.27(2H,m),7.61(1H,br s),7.75(1H,br s),8.13(1H,br s).
MS(FAB)m/z406(M+H)+. 1-[1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪 采用參考例7的1-(4-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(500mg)和參考例38的1-甲基哌嗪-2-酮三氟乙酸鹽(401mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(513mg,78.3%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.03(3H,s),3.47-3.49(2H,m),3.92(3H,s),4.02(1H,br s),4.43(1H,br s),4.68(1H,br s),5.05(1H,br s),6.69(1H,d,J=8.63Hz),7.13-7.20(2H,m),7.22-7.27(2H,m),7.70(1H,br s),7.75(1H,s),8.09(1H,br s).
MS(FAB)m/z410(M+H)+. (2S)-1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]吡咯烷-2-甲酰胺 采用參考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(350mg)和L-脯氨酰胺(162mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(385mg,83.2%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74(1H,m),1.90-2.25(3H,m),2.42(1H,m),3.77(0.3H,m),3.91(0.4H,m),3.93(3H,br s),4.25(1H,m),4.87(0.5H,m),5.35-5.55(1H,m),6.71(1H,dd,J=8.7,0.6Hz),7.15(1H,m),7.38(1H,m),7.65(1H,m),7.80(1H,t,J=7.8Hz),8.05(0.5H,m),8.06(1H,s),8.16(0.5H,m),8.56(1H,d,J=3.6Hz). D26-73.8°(c=0.24,CHCl3).
MS(FAB)m/z393(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]吡咯烷 采用參考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(350mg)和吡咯烷(125μl),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(302mg,73.3%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.96(4H,m),3.69(2H,t,J=6.6Hz),3.93(3H,s),4.12(2H,t,J=6.6Hz),6.70(1H,dd,J=8.7,0.6Hz),7.17(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,m),7.66(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),7.79(1H,dt,J=7.8,1.8Hz),8.00(1H,s),8.17(1H,d,J=1.8Hz),8.55(1H,m).
MS(FAB)m/z350(M+H)+. (2S)-1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羰基]吡咯烷-2-甲酰胺
采用參考例4的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(400mg)和L-脯氨酰胺(174mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(456mg,86.0%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.01(2H,m),2.17(1H,m),2.42(1H,m),3.77和3.89(1H,eachm),3.89和3.91(3H,each s),4.30(1H,m),4.87和5.53(1H,each m),5.39,5.52,6.73和7.13(2H,each br s),6.66(1H,d,J=8.63Hz),7.22-7.26(2H,m),7.45-7.48(3H,m),7.59和7.68(1H,each d,J=8.63Hz),7.83(1H,s),8.04和8.17(1H,each s). D26-94.3°(c=0.2,CHCl3).
MS(FAB)m/z392(M+H)+. (2S)-1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羰基]吡咯烷-2-甲酰胺 采用參考例6的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(400mg)和L-脯氨酰胺(162mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(262mg,50.0%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.90-2.21(3H,m),2.35-2.42(1H,m),2.42(3H,s),3.72-3.93(1H,m),3.91(3H,s),4.25-4.33(1H,m),4.87和5.53(1H,each br d,J=7.16Hz),5.39和6.75(1H,each br s),6.67(1H,br d,J=8.44Hz),7.11-7.15(2H,m),7.23-7.26(2H,m),7.63和7.72(1H,eachbr d,J=8.44Hz),7.80(1H,s),8.04和8.17(1H,each s). D26-36.5°(c=0.2,CHCl3).
MS(FAB)m/z406(M+H)+. (2S)-1-[1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]吡咯烷-2-甲酰胺 采用參考例11的1-(4-甲基苯基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(400mg)和L-脯氨酰胺(171mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(312mg,62.1%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.90-2.21(3H,m),2.35-2.42(1H,m),2.41(3H,s),2.53(3H,s),3.71-3.88(1H,m),4.20-4.32(1H,m),4.87和5.53(1H,each br d,J=7.16Hz),5.34和6.65(1H,br s),7.10-7.14(2H,m),7.23-7.27(2H,m),7.65和7.80(1H,each br d,J=8.63Hz),7.82(1H,s),7.95(1H,s),8.28和8.45(1H,each s). D26-50.8°(c=0.2,CHCl3).
MS(FAB)m/z390(M+H)+. (2S)-1-[5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]吡咯烷-2-甲酰胺
采用參考例27的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(248mg)和L-脯氨酰胺(135mg),按照與實(shí)施例33同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(187mg,57%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.88-2.57(4H,m),2.42(3H×1/5,s),2.43(3H×4/5,s),3.83-3.95(2H×1/5,m),3.94(3H,s),4.10-4.15(2H×4/5,m),4.92-4.96(1H×4/5,m),5.21-5.25(1H×1/5,m),5.31-5.42(2H×4/5,m),6.25-6.33(2H×1/5,m),6.73(1H,d,J=8.7Hz),7.23-7.35(4H,m),7.79(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),8.26(1H×1/5,d,J=2.4Hz),8.30(1H×4/5,d,J=2.4Hz). D26-8.5°(c=0.5,MeOH).
MS(ESI)m/z407(M+H)+.
元素分析C21H22N6O3·0.25H2O理論值C,61.38;H,5.52;N,20.45.
實(shí)測值C,61.23;H,5.25;N,20.39. (2S)-1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]吡咯烷-2-甲酰胺 采用參考例26的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(248mg)和L-脯氨酰胺(137mg),按照與實(shí)施例33同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(172mg,53%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.89-2.25(3H×4/5+4H×1/5,m),2.38(3H,s),2.31-2.57(1H×4/5,m),3.82-3.96(2H×1/5,m),3.98(3H×1/5,s),3.99(3H×4/5,s),4.10-4.15(2H×4/5,m),4.92-4.96(1H×4/5,m),5.22-5.27(1H×1/5,m),5.31-5.42(2H×4/5,m),6.32-6.38(2H×1/5,m),6.80-6.84(1H,m),7.16-7.20(2H,m),7.39-7.44(2H,m),7.50-7.62(1H,m),8.16(1H×1/5,d,J=2.7Hz),8.19(1H×4/5,d,J=2.7Hz). D25-18.1°(c=0.5,MeOH).
MS(ESI)m/z407(M+H)+.
元素分析C21H22N6O3·0.5H2O理論值C,60.71;H,5.58;N,20.23.
實(shí)測值C,60.45;H,5.35;N,20.05. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4,4-二氟哌啶 在參考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(296mg)、1-羥基苯并三唑(54mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(288mg)及參考例40的4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(173mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三乙胺(697μl),室溫下攪拌3天。在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(226mg,57%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(4H,s),2.08-2.11(4H,m),3.94(3H,s),6.71(1H,dd,J=8.5,0.7Hz),7.16(1H,d,J=8.1Hz),7.37-7.39(1H,m),7.62(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.80(1H,td,J=7.8,2.0Hz),8.00(1H,s),8.17(1H,d,J=2.0Hz),8.56-8.57(1H,m).
MS(ESI)m/z400(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-氟哌啶 采用實(shí)施例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(296mg)和參考例41的4-氟哌啶鹽酸鹽(139mg),按照與實(shí)施例63同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(203mg,53%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.60(2H,br s),1.92-2.06(4H,m),3.74-4.45(2H,m),3.93(3H,s),4.85-4.99(1H,m),6.70(1H,dd,J=8.7,0.6Hz),7.16(1H,dd,J=8.1,1.0Hz),7.37(1H,ddd,J=7.6,4.9,1.0Hz),7.63(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.79(1H,td,J=7.8,1.9Hz),7.96(1H,s),8.17(1H,t,J=1.2Hz),8.56(1H,dt,J=4.9,0.9Hz).
MS(ESI)m/z382(M+H)+.
元素分析C20H20FN5O2理論值C,62.98;H,5.29;N,18.36.
實(shí)測值C,63.02;H,5.11;N,18.18. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲氧基哌啶 采用參考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(296mg)和參考例39的4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(152mg),按照與實(shí)施例63同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(217mg,55%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.59(1H,s),1.68(2H,tt,J=13.1,4.2Hz),1.99(2H,dt,J=21.9,7.5Hz),3.39(3H,s),3.47-3.53(1H,m),3.91(3H,s),4.88-4.60(3H,m),6.70(1H,t,J=4.6Hz),7.16(1H,dd,J=8.1,1.0Hz),7.36(1H,ddd,J=7.6,4.9,1.0Hz),7.64(1H,dt,J=8.7,1.2Hz),7.79(1H,td,J=7.8,1.9Hz),7.93(1H,d,J=1.0Hz),8.17(1H,d,J=2.4Hz),8.55(1H,dt,J=4.9,0.9Hz).
MS(ESI)m/z394(M+H)+. 1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪 采用參考例42的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(297mg)和N-甲基哌嗪(133μl),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(151mg,46%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.34(3H,s),2.50(4H,dt,J=19.6,5.1Hz),3.89(2H,t,J=5.1Hz),3.95(2H,t,J=5.0Hz),3.99(3H,s),6.81(1H,dd,J=8.8,0.7Hz),7.32(1H,ddd,J=7.7,4.8,1.2Hz),7.69(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.82(1H,td,J=7.8,1.9Hz),8.16(1H,dt,J=7.9,1.0Hz),8.22(1H,dd,J=2.7,0.5Hz),8.44(1H,dq,J=4.8,0.9Hz).
元素分析C19H21N7O2理論值C,60.15;H,5.58;N,25.84.
實(shí)測值C,60.13;H,5.50;N,25.69. 1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4,4-二氟哌啶 采用參考例43的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(194mg)和參考例40的4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(89mg),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(63mg,25%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.17-2.08(4H,m),3.96-4.07(7H,m),6.85(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.11(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),8.21(1H,d,J=2.2Hz),8.39(1H,dd,J=8.2,0.9Hz),8.67(1H,q,J=1.0Hz).
元素分析C20H17N7O2理論值C,56.47;H,4.03;N,23.05.
實(shí)測值C,56.58;H,4.17;N,23.15. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-甲基哌嗪 采用參考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(300mg)和N-甲基哌嗪(134μl),按照與實(shí)施例1同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(235mg,61.5%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(3H,s),2.48-2.52(4H,m),3.75-3.88(2H,m),3.93(3H,s),4.25-4.42(2H,m),6.71(1H,d,J=0.73Hz),7.15(1H,d,J=8.07Hz),7.34-7.39(1H,m),7.63(1H,dd,J=8.63,2.39Hz),7.96(1H,s),8.16(1H,d,J=1.65Hz),8.55(1H,d,J=4.96,1.10Hz).
MS(FAB)m/z379(M+H)+. (3S)-1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氟吡咯烷 采用參考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(50.0mg)和參考例44的(3S)-氟吡咯烷鹽酸鹽(9.1mg),按照與實(shí)施例63同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(13.0mg,21%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.99-2.37(2H,m),3.75-4.30(3H,m),3,94(3H,s),4.61(1H,q,J=13.0Hz),5.33(1H,dd,J=52.7,16.1Hz),6.70(1H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,dd,J=7.4,5.0Hz),7.65(1H,t,J=6.3Hz),7.80(1H,td,J=7.8,1.8Hz),8.05(1H,d,J=2.9Hz),8.18(1H,d,J=2.4Hz),8.56(1H,d,J=4.6Hz).
MS(ESI)m/z368(M+H)+. 1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-4-氟甲基哌啶
采用參考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(50.0mg)和參考例45的4-氟甲基哌啶鹽酸鹽(27.0mg),按照與實(shí)施例63同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(21.4mg,32%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(2H,dd,J=56.9,9.8Hz),1.83(2H,d,J=12.5Hz),2.04(1H,dd,J=9.3,6.6Hz),2.84(1H,s),3.17(1H,s),3.75-3.93(3H,m),4.31(2H,dd,J=48.0,6.1Hz),4.80(1H,s),5.26(1H,s),6.70(1H,dd,J=8.8,0.7Hz),7.16(1H,dd,J=8.1,0.7Hz),7.37(1H,ddd,J=7.6,4.9,1.0Hz),7.64(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.79(1H,td,J=7.8,1.8Hz),7.92(1H,t,J=3.8Hz),8.17(1H,d,J=2.4Hz),8.56(1H,dt,J=4.9,1.0Hz).
MS(ESI)m/z396(M+H)+.
元素分析C21H22FN5O2理論值C,63.78;H,5.61;N,17.71.
實(shí)測值C,63.54;H,5.45;N,17.58. 1-[5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4,4-二氟哌啶 在參考例46的5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸鈉鹽(630mg)的乙腈(10ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(421mg)、1-羥基苯并三唑(297mg)及參考例40的4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(287mg),室溫下攪拌14.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶劑分液,有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后,用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(氯仿-甲醇)精制,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(237mg,28%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.10-2.14(4H,m),3.95-4.03(7H,m),6.81-7.00(1H,m),7.54(1H,ddd,J=9.7,6.9,1.9Hz),7.66(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.21-8.24(2H,m),8.28(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z419(M+H)+. (3R)-1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氟哌啶 采用參考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(52.3mg)和參考例48的(3R)-氟哌啶鹽酸鹽(25mg),按照與實(shí)施例63同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(30.0mg,44%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.58(2H,s),1.95(3H,s),3.50-4.25(3H,br),3.93(3H,s),4.73(1H,d,J=47.6Hz),6.70(1H,d,J=8.8Hz),7.16(1H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),7.65(1H,d,J=8.8Hz),7.79(1H,td,J=7.8,1.9Hz),7.96(1H,s),8.17(1H,d,J=2.4Hz),8.55(1H,dd,J=5.2,1.3Hz).
MS(ESI)m/z382(M+H)+.
元素分析C20H20FN5O2理論值C,62.98;H,5.29;N,18.36;F,5.29.
實(shí)測值C,62.79;H,5.06;N,18.28;F,5.01. 1-[5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
采用參考例46的5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸鈉鹽(630mg)和N-甲基哌嗪(264μl),按照與實(shí)施例71同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(48mg,6%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.34(3H,s),2.50(4H,dt,J=20.2,5.1Hz),3.88-3.89(2H,m),3.94-3.97(2H,m),3.99(3H,s),6.82(1H,t,J=4.4Hz),7.52-7.54(1H,m),7.66(1H,dd,J=7.4,3.7Hz),8.23-8.26(3H,m).
MS(ESI)m/z397(M+H)+. 1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4,4-二氟哌啶 采用參考例47的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(311mg)和參考例40的4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(143mg),按照與實(shí)施例71同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(167mg,40%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.57(3H,s),2.11(4H,s),2.36(3H,s),3.93-4.00(5H,m),4.04-4.06(2H,m),6.81(1H,dd,J=8.8,0.7Hz),7.60-7.64(1H,m),7.68(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.02(1H,d,J=7.8Hz),8.20-8.25(1H,m),8.26-8.29(1H,m). 1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶 采用參考例47的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(311mg)和參考例39的4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(184mg),按照與實(shí)施例71同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(182mg,50%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.65-1.78(2H,m),1.87-2.01(2H,m),2.35(3H,s),3.38(3H,s),3.48-3.55(1H,m),3.60-3.69(2H,m),3.98(3H,s),4.06-4.08(2H,m),6.80(1H,dd,J=8.8,0.5Hz),7.61(1H,ddd,J=8.1,1.0,0.5Hz),7.69(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),8.03(1H,d,J=7.8Hz),8.21(1H,dd,J=2.7,0.7Hz),8.26-8.27(1H,m).
MS(ESI)408(M+H)+. 1-[5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羰基]-4,4-二氟哌啶 采用參考例49的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(297mg)和參考例40的4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(90.8mg),按照與實(shí)施例71同樣的方法,獲得呈固體的標(biāo)題化合物(146mg,53%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.11-2.13(4H,m),3.95-4.06(7H,m),6.83(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.81(1H,dd,J=8.5,2.3Hz),8.16(1H,d,J=9.1Hz),8.21(1H,d,J=2.7Hz),8.38(1H,d,J=2.5Hz).
MS(ESI)m/z435(M+H)+. (2S)-1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-2-氟甲基吡咯烷 1)(2S)-N-苯甲基-2-氟甲基吡咯烷和(3R)-N-苯甲基-3-氟哌啶的混合物-78℃冷卻下,在(2S)-N-苯甲基-2-羥基甲基吡咯烷(10ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氟化二乙基氨基硫(11.2ml),室溫下攪拌50分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷分液,有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸去溶劑,所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制,獲得呈油狀物的(2S)-N-苯甲基-2-氟甲基吡咯烷和(3R)-N-苯甲基-3-氟哌啶的混合物(7.71g,71%,混合比3∶5)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51-2.86(5/8×8H,m),1.51-2.96(3/8×7H,m),3.49(3/8×1H,d,J=13.2Hz),3.56(5/8×2H,s),4.04(3/8×1H,d,J=13.2Hz),4.25(3/8×1H,ddd,J=20.0,9.3,5.4Hz),4.37(3/8×1H,ddd,J=19.7,9.2,5.4Hz),4.54-4.70(5/8×1H,m),7.22-7.34(5H,m).
MS(ESI)m/z194(M+H)+.
2)(2S)-氟甲基吡咯烷鹽酸鹽和(3R)-氟哌啶鹽酸鹽的混合物在以上所得的(2S)-N-苯甲基-2-氟甲基吡咯烷和(3R)-N-苯甲基-3-氟哌啶的混合物(1.38g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.857ml),加熱回流2小時(shí)??諝饫鋮s后,減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,將所得殘?jiān)苡诩状?20ml),加熱回流1.5小時(shí)??諝饫鋮s后,減壓下蒸去反應(yīng)溶劑,加入乙醚,濾取析出物,干燥后獲得(2S)-氟甲基吡咯烷鹽酸鹽和(3R)-氟哌啶鹽酸鹽的混合物(820mg,82%,混合比3∶5)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.58-2.06(5/8×8H,m),1.58-3.33(3/8×6H,m),3.78-3.85(3/8×1H,m),4.56-4.76(3/8×2H,m),4.98(5/8×1H,d,J=45.9Hz),9.41(2H,br s).
3)標(biāo)題化合物采用參考例18的2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酸(158mg)和以上獲得的(2S)-氟甲基吡咯烷鹽酸鹽和(3R)-氟哌啶鹽酸鹽的混合物(89.3mg),按照與實(shí)施例63同樣的方法,獲得呈固體的實(shí)施例72的(3R)-1-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氟哌啶(13mg,6%)和標(biāo)題化合物(14mg,7%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.67-2.11(5H,m),3.93(3H,s),4.13(1H,br s),4.55-4.85(2H,m),6.69(1H,d,J=8.8Hz),7.15-7.17(1H,m),7.37(1H,br s),7.64(1H,br s),7.80(1H,br s),8.16(1H,br s),8.56(1H,d,J=5.2Hz).
MS(ESI)m/z382(M+H)+. 血小板凝集抑制作用作為凝血抑制劑,使用1/10體積的3.13%檸檬酸鈉,采集人血液,以180g離心10分鐘,分離出富血小板血漿(PRP)。分取上層的PRP后,對下層以1600g離心10分鐘分取上層的貧血小板血漿(PRP)。在200μl的PRP中加入實(shí)施例化合物的溶液1μl,于37℃靜置2分鐘后,添加2μl膠原,引發(fā)血小板凝集。用PAM-12C(SSR工程)測定血小板凝集率。將PPP的透光率作為100%凝集值,求出實(shí)施例化合物在各濃度下的凝集率,算出IC50值。其結(jié)果示于表1。
環(huán)氧合酶-1(COX-1)及環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制作用在實(shí)施例化合物的COX-1及COX-2抑制活性的測定中,使用CaymanChemical Company的COX抑制劑篩選試劑盒(目錄編號560101,560121)。
測定前,準(zhǔn)備反應(yīng)緩沖液、血紅素、花生四烯酸、SnCl2、EIA緩沖液、洗滌緩沖液、用于前列腺素(PG)篩選的EIA標(biāo)準(zhǔn)液、用于PG篩選的乙酰膽堿酯酶(AchE)、示蹤物(發(fā)色酶HRP結(jié)合物)、用于PG篩選的EIA抗血清。
(1)利用COX-1或COX-2產(chǎn)生PGF2α于37℃將含實(shí)施例化合物(50μM)及COX-1或COX-2的反應(yīng)液靜置10分鐘后,加入10μl的花生四烯酸,于37℃靜置2分鐘。反應(yīng)后加入1N-鹽酸50μ1使反應(yīng)停止后,加入100μl的SnCl2溶液,于室溫靜置5分鐘。
(2)利用ELISA的PGF2α的定量在涂有小鼠抗兔IgG的96孔的微孔板的各孔中加入50μl的抗血清(兔抗PGF2α抗體)后,依次加入將上述產(chǎn)生PGF2α的反應(yīng)液稀釋至2000倍的溶液50μl、AchE示蹤物50μl,室溫靜置18小時(shí)。用洗滌緩沖液對各孔洗滌5次除去過量的AchE示蹤物后,添加Ellman試劑200μl。在暗室靜置60分鐘后,測定405nm的吸光度。
(3)計(jì)算實(shí)施例化合物的抑制活性使用用于PG篩選的EIA標(biāo)準(zhǔn)液作出標(biāo)準(zhǔn)曲線,由上述吸光度求出PGF2α產(chǎn)生量。算出實(shí)施例化合物50μM的COX-1或COX-2的抑制率。結(jié)果示于表1。
在抑制率的計(jì)算中,將使用不含實(shí)施例化合物的反應(yīng)液算出的PGF2α的產(chǎn)生量作為100%。
表1
ND未測定從表1可明顯看出,本發(fā)明的化合物(I)、其鹽或溶劑合物或其鹽的溶劑合物具有強(qiáng)力的血小板凝集抑制作用,且未顯現(xiàn)出COX-1及COX-2抑制作用。
權(quán)利要求
1.通式(I) 表示的化合物、其鹽或其溶劑合物,式中,下述通式(1) 表示的基團(tuán)為下述通式(a)~(c) 表示的基團(tuán)中的任一種,式中,Ar1及Ar2分別獨(dú)立地表示可具有取代基的6元芳族雜環(huán)基或可具有取代基的苯基,R2表示選自氫原子、鹵原子、羥基、低級烷氧基及可具有取代基的低級烷基的基團(tuán),X表示羰基或硫代羰基,Y由下述通式(2) 表示,式中,環(huán)狀結(jié)構(gòu)A表示除了上述式中記載的N之外可具有1個(gè)選自N、O及S的雜原子作為構(gòu)成原子的4~7元環(huán),R1表示環(huán)狀結(jié)構(gòu)A可具有選自羥基、氰基、氧代基、鹵原子、可具有取代基的低級烷基、低級烷氧基、芳烷氧基、低級硫代烷氧基、低級烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低級?;Ⅳ然?、羥基亞氨基羰基、烷氧基亞氨基、低級烷基磺?;?、可具有取代基的氨基、可被低級烷基取代的氨基甲?;?、可被低級烷基取代的氨基磺?;?、可具有取代基的螺型3~6元脂環(huán)式烷基及可具有取代基的4~7元脂環(huán)式雜環(huán)基的相同或不同的1~4個(gè)基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或其溶劑合物,其特征還在于,通式(1)為通式(b)表示的基團(tuán)時(shí),通式(2)中的R1為相同或不同的1~4個(gè)選自氰基、氧代基、鹵原子、被鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、芳烷氧基、低級硫代烷氧基、低級烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低級?;?、羧基、羥基亞氨基羰基、烷氧基亞氨基、低級烷基磺?;?、可具有取代基的氨基、可被低級烷基取代的氨基甲酰基、可被低級烷基取代的氨基磺?;?、可具有取代基的螺型3~6元的脂環(huán)式烷基及可具有取代基的4~7元脂環(huán)式雜環(huán)基的基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物、其鹽或其溶劑合物,其特征還在于,X為羰基。
4.如權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物,其特征還在于,通式(I)中的Ar1為可具有取代基的吡啶基或可具有取代基的噠嗪基。
5.如權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物,其特征還在于,通式(I)中的Ar1為可具有取代基的苯基。
6.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物,其特征還在于,通式(I)中的Ar2為可具有取代基的吡啶基。
7.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物,其特征還在于,通式(I)中的Ar2為可具有取代基的苯基。
8.如權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物,其特征還在于,通式(1)表示的基團(tuán)為下述通式(a) 表示的基團(tuán),式中,Ar1及Ar2如前所述。
9.如權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物,其特征還在于,通式(1)表示的基團(tuán)為下述通式(b) 表示的基團(tuán),式中,Ar1及Ar2及R2如前所述。
10.如權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物,其特征還在于,通式(1)表示的基團(tuán)為下述通式(c) 表示的基團(tuán),式中,Ar1及Ar2如前所述。
11.如權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物,其特征還在于,通式(2)中的環(huán)狀結(jié)構(gòu)A為選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、高哌嗪及氧氮雜環(huán)庚烷的環(huán),R1為可具有相同或不同的1~4個(gè)選自羥基、氰基、氧代基、鹵原子、可具有取代基的低級烷基、低級烷氧基、芳烷氧基、低級硫代烷氧基、低級烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低級?;?、羧基、羥基亞氨基羰基、烷氧基亞氨基、低級烷基磺?;?、可具有取代基的氨基、可被低級烷基取代的氨基甲?;?、可被低級烷基取代的氨基磺?;?、可具有取代基的螺型3~6元的脂環(huán)式烷基及可具有取代基的4~7元脂環(huán)式雜環(huán)基的基團(tuán)的基團(tuán)。
12.如權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物,其特征還在于,通式(2)中的環(huán)狀結(jié)構(gòu)A為選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、高哌嗪及氧氮雜環(huán)庚烷的環(huán),R1為可被相同或不同的1~4個(gè)選自氰基、氧代基、鹵原子、被鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、芳烷氧基、低級硫代烷氧基、低級烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低級?;?、羧基、羥基亞氨基羰基、烷氧基亞氨基、低級烷基磺?;?、可具有取代基的氨基、可被低級烷基取代的氨基甲?;?、可被低級烷基取代的氨基磺酰基、可具有取代基的螺型3~6元的脂環(huán)式烷基及可具有取代基的4~7元脂環(huán)式雜環(huán)基的基團(tuán)取代的基團(tuán)。
13.如權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物,其特征還在于,通式(2)中的環(huán)狀結(jié)構(gòu)A為選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、高哌嗪及氧氮雜環(huán)庚烷的環(huán),R1為相同或不同的1~4個(gè)鹵原子或被鹵原子取代的低級烷基。
14.如權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物,其特征還在于,通式(2)為選自3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2,2-二甲基-3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氧代吡咯烷基、2-羥基甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、2-羥基甲基哌啶子基、2-氨基甲?;哙ぷ踊?、2-甲基氨基甲?;哙ぷ踊?、2-二甲基氨基甲?;哙ぷ踊?-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4,4-二氟哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-異丙基哌嗪基、4-環(huán)丙基哌嗪基、2,4-二甲基哌嗪基、3,4-二甲基哌嗪基、3-環(huán)丙基-4-甲基哌嗪基、3,4,5-三甲基哌嗪基、2,2,4-三甲基哌嗪基、3,3,4-三甲基哌嗪基、2-環(huán)丙烷螺-4-甲基哌嗪基、嗎啉基、3-氨基甲?;鶈徇?、1,1-二氧代硫代嗎啉基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-環(huán)丙基高哌嗪基及1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基的基團(tuán)。
15.醫(yī)藥品,其特征在于,含有權(quán)利要求1~14中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物。
16.局部缺血性疾病的預(yù)防及/或治療劑,其特征在于,含有權(quán)利要求1~14中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物。
17.血小板凝集抑制劑,其特征在于,含有權(quán)利要求1~14中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物。
18.醫(yī)藥組合物,其特征在于,含有權(quán)利要求1~14中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物及藥學(xué)中允許的載體。
19.權(quán)利要求1~14中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物在醫(yī)藥品的制備中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1~14中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物在局部缺血性疾病的預(yù)防及/或治療劑的制備中的應(yīng)用。
21.權(quán)利要求1~14中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物在血小板凝集抑制劑的制備中的應(yīng)用。
22.局部缺血性疾病的治療方法,其特征在于,給予有效量的權(quán)利要求1~14中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)表示的化合物、其鹽或其溶劑合物,由它們形成的醫(yī)藥品,含有上述化合物的局部缺血性疾病的預(yù)防及/或治療劑,以及含有上述化合物的血小板凝集抑制劑。本發(fā)明化合物作為無COX-1及COX-2抑制作用的強(qiáng)力的血小板凝集抑制劑有用。
文檔編號A61K31/4965GK1774435SQ20048001032
公開日2006年5月17日 申請日期2004年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月21日
發(fā)明者岡山徹, 魚戶浩一, 石山崇, 金谷直明, 木村陽一, 石原宏朗, 渡邊俊之, 藤井邦彥 申請人:第一制藥株式會(huì)社