3次，再 加入丙酮充分振蕩萃取，分出有機層，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過硅膠柱色譜，以 等體積比的丙酮和正己烷的混合液進行淋洗，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為95.6%。
[0054] 4 NMR(CDCl3,500MHz):S9.93(br，lH)，7.85((1,J = 8.7,2H)，7.45((1,J = 8.4,2H)， 7.18(s，1H)，6.87(s，1H)，6.34(s，1H)。
[0055] 實施例4
[0056]
[0057] 在氮氣氛圍和室溫下，向適量有機溶劑DMF中，加入lOOmmol上式（I)化合物、 150mmo 1上式（II)化合物、8mmo 1催化劑Pcb (dba) 3、15mmo 1有機配體LI、250mmo 1氧化劑硝酸 鋪銨、2 5mmo 1助劑(為12.5mmo 1三乙醇胺硼酸酯與12.5mmo 1 丁基三苯基溴化膦的混合物)和 180_〇1堿DABC0,然后升溫至75°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)4小時；
[0058]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系pH值調(diào)節(jié)至中性，然后用飽和食鹽水充分洗滌2-3次，再 加入丙酮充分振蕩萃取，分出有機層，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過硅膠柱色譜，以 等體積比的丙酮和正己烷的混合液進行淋洗，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為94.9%。
[0059] 4 NMR(CDCl3,500MHz):S9.62(br，lH)，8.39(d，J = 8.7,2H)，8.05((1,J = 8.4,2H)， 7.29(s，1H)，6.88(s，1H)，6.42(s，1H)。
[0060] 實施例5-24
[0061 ] 實施例5-8:除將催化劑Pd2(dba)3替換為PdCl2(cod)外，其它操作均不變，從而重 復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例5-8。
[0062]實施例9-12:除將催化劑Pd2(dba)3替換為三氟乙酰丙酮鈀外，其它操作均不變，從 而重復(fù)實施了實施例1_4，順次得到實施例9_12。
[0063] 實施例13-16:除將催化劑Pd2(dba)3替換為Pd(0Ac)2外，其它操作均不變，從而重 復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例13-16。
[0064] 實施例17-20:除將催化劑Pd2(dba)3替換為Pd(TFA)2外，其它操作均不變，從而重 復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例17-20。
[0065] 實施例21-24:除將催化劑Pd2(dba)3替換為Pd(dba)2外，其它操作均不變，從而重 復(fù)實施了實施例1-4,順次得到實施例21-24。
[0066] 結(jié)果見下表1。
[0067] 表 1
[0068]
[0069]由此可見，在所有的催化劑中，Pd2(dba)3具有最好的催化效果，即便是與其非常類 似的Pd(dba)2,其產(chǎn)率也有顯著降低，而其它催化劑則降低更為明顯。這些都顯示了催化劑 種類選擇的不可預(yù)測性和效果上的非顯而易見性。
[0070] 實施例25-36
[0071] 實施例25-28:除將有機配體L1替換為L2外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實 施例1-4，順次得到實施例25-28。
[0072]實施例29-32:除將有機配體L1替換為L3外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實 施例1-4，順次得到實施例29-32。
[0073]實施例33-36:除將有機配體L1予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實 施例1-4，順次得到實施例33-36。
[0074]結(jié)果見下表2。
[0075] 表 2
[0076]
[0077]由此可見，在配體L1-L3中，L1具有最好的效果，即便是與其非常類似的L2,產(chǎn)物產(chǎn) 率有顯著降低，而L3的產(chǎn)率更低。還可以看出，當(dāng)不使用任何有機配體時，產(chǎn)率降低最為明 顯。由此證明了有機配體的存在可以顯著的提高產(chǎn)物產(chǎn)率。
[0078] 實施例37-52
[0079] 實施例37-40:除將氧化劑硝酸鈰銨替換為過硫酸鉀外，其它操作均不變，從而重 復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例37-40。
[0080] 實施例41-44:除將氧化劑硝酸鈰銨替換為DTBP外，其它操作均不變，從而重復(fù)實 施了實施例1-4，順次得到實施例41-44。
[0081 ]實施例45-48:除將氧化劑硝酸鈰銨替換為Phi (0Ac)2外，其它操作均不變，從而重 復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例45-48。
[0082]實施例49-52:除將氧化劑硝酸鈰銨替換為TBHP外，其它操作均不變，從而重復(fù)實 施了實施例1-4，順次得到實施例49-52。
[0083] 結(jié)果見下表3。
[0084] 表 3
[0085]
[0086] 由此可見，在所有的氧化劑中，硝酸鈰銨具有最好的效果，其它氧化劑的產(chǎn)物產(chǎn)率 要顯著低于硝酸鈰銨(TBHP最低）。
[0087] 實施例53-64
[0088]實施例53-56:除將助劑替換為用量為原來兩種組分總用量之和的單一組分三乙 醇胺硼酸酯外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4,順次得到實施例53-56。
[0089] 實施例57-60:除將助劑替換為用量為原來兩種組分總用量之和的單一組分丁基 三苯基溴化膦外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例57-60。
[0090] 實施例61-64:除將助劑予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例ΙΑ ，順次得到實施例61-64。
[0091] 結(jié)果見下表4。
[0092] 表 4
[0093]
[0094] 由此可見，當(dāng)僅僅使用單一組分的助劑時，產(chǎn)物產(chǎn)率要顯著低于使用兩者的混合 物時的產(chǎn)率;而出人意料的是，當(dāng)不使用任何助劑時，產(chǎn)物產(chǎn)率卻要高于僅僅使用丁基三苯 基溴化膦時的產(chǎn)率，也與僅僅使用乙醇胺硼酸酯時的產(chǎn)率相差不多。這證明了任何一種單 一組分都沒有起到證明促進效果，但當(dāng)使用兩者的混合物時，卻能夠相互協(xié)同促進，取得了 最好的技術(shù)效果，這是出人意料的。
[0095] 實施例65-70
[0096] 除使用如下的堿代替DABC0外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4,所使 用的堿、對應(yīng)實施例和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表5。
[0097] 表 5
[0098]
[0099] 由此可見，在所有的堿中，DABC0具有最好的效果，能夠取得最高的產(chǎn)物產(chǎn)率，其他 堿均導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低，尤其是碳酸鈉。
[0100] 實施例71-76
[0101] 除使用如下的有機溶劑代替DMF外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4， 所使用的有機溶劑、對應(yīng)實施例和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表5。
[0102] 表5
[0103]
[0104] 由此可見，在所有的有機溶劑中，DMF能夠取得最好的產(chǎn)物產(chǎn)率，此外DMS0和1，4-二氧六環(huán)也能取得高于90 %的良好產(chǎn)率。
[0105] 綜合上述，本發(fā)明提供了一種吡咯酮類化合物的合成方法，所述方法通過通過采 用催化劑、配體、氧化劑、堿以及溶劑的綜合反應(yīng)體系，從而可以高產(chǎn)率獲得目的產(chǎn)物，在有 機合成尤其是醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
[0106] 應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范 圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各 種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保 護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種下式（III)所示吡咯酮類化合物的合成方法，所述方法包括:在氮氣氛圍下，于 有機溶劑中，在催化劑、有機配體、氧化劑、助劑和堿存在下，下式（I)化合物和下式（II)化 合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)化合物，(I) (II) (III) 其中，R為H、&-C6烷基、&-C6烷氧基、鹵素或硝基； X為鹵素。2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化劑為PdCl2(cod) (1，5-環(huán)辛二烯 氯化鈀）、三氟乙酰丙酮鈀、Pd(OAc)2(乙酸鈀）、Pd(TFA)2(三氟乙酸鈀）、Pd(dba) 2(雙（二亞 芐基丙酮)鈀)或Pd2(dba)3(三(二亞芐基丙酮)二鈀）中的任意一種，最優(yōu)選為Pd 2(dba)3(三 (二亞芐基丙酮)二鈀）。3. 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述有機配體為下式L1-L3中的任意 一種，LI ：L2 ：L3 所述有機配體最優(yōu)選為LI。4. 如權(quán)利要求1-3任一項所述的合成方法，其特征在于:所述氧化劑為過硫酸鉀、過氧 化二叔丁基(DTBP)、二乙酸碘苯(PhI (OAc) 2)、叔丁基過氧化氫(TBHP)或硝酸鈰銨中的任意 一種，最優(yōu)選為硝酸鈰銨。5. 如權(quán)利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在于:所述助劑為摩爾比1:1的三乙 醇胺硼酸酯與丁基三苯基溴化膦的混合物。6. 如權(quán)利要求1-5任一項所述的合成方法，其特征在于：所述堿為NaOH、碳酸鈉、甲醇 鈉、二甲胺、二乙醇胺、乙酸鈉或1，4_二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DAB⑶）中的任意一種，最優(yōu) 選為1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2 ]辛烷(DABC0)。7. 如權(quán)利要求1-6任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與式（II)化 合物的摩爾比為1:1.2-2。8. 如權(quán)利要求1-7任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與催化劑的 摩爾比為1:0.06-0.12。9. 如權(quán)利要求1-8任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與有機配體 的摩爾比為1:0.1-0.2。10.如權(quán)利要求1-9任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與氧化劑的 摩爾比為1:2-3。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種可用作藥物中間體的下式(III)所示吡咯酮類化合物的合成方法，所述方法包括：在氮氣氛圍下，于有機溶劑中，在催化劑、有機配體、氧化劑、助劑和堿存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，其中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或硝基。所述方法通過通過采用催化劑、配體、氧化劑、堿以及溶劑的綜合反應(yīng)體系，從而可以高產(chǎn)率獲得目的產(chǎn)物，在有機合成尤其是醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【IPC分類】C07D207/333
【公開號】CN105601553
【申請?zhí)枴緾N201610065858
【發(fā)明人】付正云
【申請人】付正云
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2016年1月29日