文所述堿 能根據(jù) Liebigs Ann. Chem. 1985, 2178-2193 或 Liebigs Ann. Chem. 1974, 1543 - 1549 所述 工藝制備。
[0097] 根據(jù)本發(fā)明，所述堿用于親核試劑在堿存在下與氟代烷基磺酸烷基酯反應(yīng)的工 藝。本發(fā)明背景下的親核試劑是具有活性親核部分的起始原料。親核試劑或活性親核試 劑部分是提供電子對(duì)給親電試劑以形成反應(yīng)中化學(xué)鍵的任何化學(xué)物質(zhì)。任何中性親核試劑 都適合本公開(kāi)工藝。例如，親核試劑是氧親核試劑如水、醇、過(guò)氧化氫；硫親核試劑如硫化 氫、硫醇（RSH)，氮親核試劑包括氨、疊氮化物、胺和亞硝酸鹽。在本發(fā)明情況下，所述親核 試劑與氟代烷基磺酸烷基酯反應(yīng)以向親核試劑加入烷基。用親核試劑的反應(yīng)能產(chǎn)生后續(xù)反 應(yīng)物、中間體或最終化合物。化合物上的活性親核部分可以是化合物的唯一反應(yīng)基團(tuán)。所 述親核試劑即起始原料能具有其它反應(yīng)基團(tuán)，其任選用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。例如，含親核部分 的起始原料可具有17g/mol-10000g/mol摩爾質(zhì)量。在起始化合物是聚合物的情況下，摩 爾質(zhì)量可超過(guò)l〇〇〇〇g/mol，例如可多至50000g/mol。本工藝能有效用于摩爾質(zhì)量為800g/ m〇l-1500g/m〇l的化合物，尤其是900-1000g/mol。特別地，當(dāng)雷帕霉素（西羅莫司）用作 起始原料時(shí)，能應(yīng)用本公開(kāi)的工藝。
[0098] "氟代烷基磺酸酯"在本文中指式-0_S(0)2-氟代烷基的磺酸酯基團(tuán)，包括至少一 個(gè)單氟化的C1-C4烷基組分。顯然C1-C4氟代烷基組分氟化程度越高，其形成的離去基團(tuán) 越好，因此選擇不當(dāng)?shù)膲A更易降解。最好的離去基團(tuán)是全氟代烷基磺酸酯。在一個(gè)優(yōu)選實(shí) 施方式中，使用三氟甲基磺酸酯、九氟丁基磺酸酯或三氟乙基磺酸酯。在本公開(kāi)工藝中，氟 代烷基磺酸烷基酯與親核試劑的摩爾比通常是4-1. 5,優(yōu)選2-3,更優(yōu)選約2. 5。
[0099] 用氟代烷基磺酸酯化形成氟代烷基磺酸烷基酯的醇的烷基部分由如上定義的術(shù) 語(yǔ)"烷基"描述。氟代烷基磺酸烷基酯的烷基部分（即醇部分）能進(jìn)一步被取代。在一個(gè) 實(shí)施方式中，所述烷基部分被官能團(tuán)取代，所述官能團(tuán)可以是例如-OH、-SH或-NH2基團(tuán)。 在官能團(tuán)是-OH或-NH2或者任何其它反應(yīng)基團(tuán)的情況中，最好由保護(hù)基團(tuán)來(lái)保護(hù)官能團(tuán)， 否則可能導(dǎo)致更多副反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，氟代烷基磺酸烷基酯的烷基部分是用-OH 取代的乙烷。在主要實(shí)施方式中，-OH基團(tuán)由保護(hù)基團(tuán)來(lái)保護(hù)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中， 本文所用的氟代烷基磺酸烷基酯是三氟甲基磺酸烷基酯、九氟丁基磺酸烷基酯或三氟乙基 磺酸烷基酯，尤其是三氟甲基磺酸烷基酯。當(dāng)烷基部分是PG-0-乙基時(shí)，氟代烷基磺酸烷 基酯形成式（2)化合物。特別地，試劑PG-0-乙基-三氟甲基磺酸酯、PG-0-乙基-九氟丁 基磺酸酯或PG-0-乙基-三氟乙基磺酸酯能用于本公開(kāi)的工藝；所述試劑特定是PG-0-乙 基-三氟甲基磺酸酯。例如，所述保護(hù)基團(tuán)可以是三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、二甲 基叔己基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯甲基、二苯甲基、二甲氧基三苯甲基。保護(hù)基團(tuán)任 選根據(jù)下列參考文獻(xiàn)引入：根據(jù) W02007/124898A1, 2007 或 Org. Lett.，2006, 8, 5983 - 5986 的叔丁基二甲基娃基；根據(jù)Tetrahedron Lett.，2000, 41，4197 - 4200的叔丁基二苯基娃 基；根據(jù) J. Med. Chem. 2006, 49, 2333-2338 的三異丙基硅基；根據(jù) W02012/103959A1, 2012 的二甲基叔己基娃基；根據(jù)Org. Biomol. Chem. , 2012, 10, 1300的二苯甲基；和根據(jù)J. Org. Chem. 1992,57,6678 - 6680的三苯甲基。在上下文所提及的任何反應(yīng)事件中，即使未特 定提及，保護(hù)基團(tuán)可在適當(dāng)或需要時(shí)使用以保護(hù)官能團(tuán)而不意在參與給定反應(yīng)，且其能在 合適或需要的階段引入和/或移除。因此，應(yīng)該盡可能包括含使用保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)，不 論在本說(shuō)明書(shū)中何處描述了未特定提及保護(hù)和/或去保護(hù)的反應(yīng)。除非上下文另有說(shuō) 明，本公開(kāi)范圍內(nèi)僅易移除基團(tuán)特指"保護(hù)基團(tuán)"，所述基團(tuán)不是特定所需終產(chǎn)物的組成 部分。例如，通過(guò)這類(lèi)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)官能團(tuán)、保護(hù)基團(tuán)本身、適于其引入和移除的反應(yīng)描 述于標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)，如J.F.W.McOmie, 〃有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)（Protective Groups in Organic Chemistry) 〃，倫敦和紐約的普萊紐姆出版社（Plenum Press) ,1973, T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts, 〃有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)（Protective Groups in Organic Synthesis)", 第3版，紐約的威利出版公司（Wiley)，1999, 〃肽（The P印tides) 〃；卷3 (編輯：E. Gross 和J.Meienhofer),倫敦和紐約的學(xué)術(shù)出版社（Academic Press), 1981，〃有機(jī)化學(xué)方法 (Methoden der organischen Chemie)〃（Methods of Organic Chemistry), Houben ffeyl, 第 4 版，卷 15/1，斯圖加特的 Georg Thieme 出版社（Georg Thieme Verlag)，1974〇
[0100] 由于氟代烷基磺酸烷基酯對(duì)分解敏感且親核起始原料可能也在所用反應(yīng)條件下 不穩(wěn)定，選擇用于工藝的溶劑是有利溶劑，其對(duì)氟代烷基磺酸烷基酯或所用親核試劑無(wú)活 性且其本身在所用反應(yīng)條件下無(wú)活性。一般，所述溶劑可以是惰性溶劑如有機(jī)非質(zhì)子溶劑， 優(yōu)選非極性非質(zhì)子溶劑。這種無(wú)活性溶劑示例包括但不限于選自脂肪族、環(huán)或芳香族碳?xì)?化合物，包括但不限于選自己烷、戊烷、庚烷、甲苯、環(huán)己烷、辛烷、或其混合物等等；氯代碳 氫化合物，包括但不限于選自二氯甲烷、具有4-10個(gè)碳原子和1-3個(gè)氧原子的脂肪族醚 (直鏈或支鏈）或環(huán)醚、烷基腈、和其混合物。所述溶劑優(yōu)選是甲苯、三氟甲基甲苯、二甲苯、 二氯甲燒、庚燒、戊燒、乙腈、或叔丁基甲醚、或其混合物。所述溶劑更優(yōu)選是甲苯。溶劑可 任選完全無(wú)水，因此其能由干燥劑保存或處理。另外，所述溶劑能通過(guò)惰性氣體如氮或氬除 氣。反應(yīng)溫度能根據(jù)反應(yīng)混合物中加入的試劑而調(diào)整，但優(yōu)選在-80°C至90°C范圍內(nèi)，更優(yōu) 選-50°C至70°C。根據(jù)最佳反應(yīng)條件，反應(yīng)溫度可設(shè)為-10°C至25°C，或25°C至50°C。
[0101] 反應(yīng)所用溶劑優(yōu)選不包括N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二乙氧基乙烷、1，2-乙二醇二 甲醚、N，N-二甲基乙酰胺、雙（2-甲氧基乙基）醚和1-甲基-2-吡咯烷乙二醇二甲醚或類(lèi) 似的極性非質(zhì)子溶劑。所述極性非質(zhì)子溶劑常用于親核取代反應(yīng)以提高活性。然而，在本 發(fā)明工藝中，可避免所述溶劑。極性非質(zhì)子溶劑加速副反應(yīng)以及因此的氟代烷基磺酸烷基 酯反應(yīng)物分解。另外，使用沒(méi)有極性非質(zhì)子溶劑的上述溶劑對(duì)人體健康和環(huán)境有益處。
[0102] 優(yōu)選實(shí)施方式
[0103] 本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式涉及本發(fā)明制備活性藥物成分（API)尤其是依維莫司的 工藝。顯示用本文指定堿取代常用于化學(xué)反應(yīng)的堿（涉及氟代烷基磺酸烷基酯），API如依 維莫司能以更有效方式制備，產(chǎn)率更高而雜質(zhì)更少。這些方面對(duì)于制藥領(lǐng)域尤其重要，其中 API的雜質(zhì)分布特別重要。另外，更好的工藝效率促進(jìn)工藝放大，進(jìn)而產(chǎn)生可滿(mǎn)足需求的生 產(chǎn)量。
[0104] -種制備依維莫司的工藝可首先產(chǎn)生被保護(hù)的中間體，其中雷帕霉素在堿存在下 與氟代烷基磺酸烷基酯反應(yīng)，其中所述堿具有式NR1R2R3 :
[0105] · R1和R2獨(dú)立地是2-甲基丙基或異丙基；和
[0106] · R3是-CH (R4) (R5)，其中R4和R5是相同或不同的烷基，其任選連接形成環(huán)。應(yīng) 用下述的第二步所有細(xì)節(jié)。
[0107] 一般地，制備依維莫司的工藝能包括以下步驟：
[0108] (a)雷帕霉素與式（2)化合物反應(yīng)（第二步如下所述）。
其中
[0110] *PG是保護(hù)基團(tuán)；和
[0111] *LG是氟代烷基磺酸酯，
[0112] 在具有式NR1R2R3的堿存在下：
[0113] · R1和R2獨(dú)立地是2-甲基丙基或異丙基；和
[0114] · R3是-CH (R4) (R5)，其中R4和R5是相同或不同的烷基，其任選連接形成環(huán)。
[0115] (b)移除保護(hù)基團(tuán)以獲得依維莫司。對(duì)于此工藝，可以加入制備式（2)化合物的第 一步。
[0116] 第一步中，反應(yīng)物即氟代烷基磺酸烷基酯可通過(guò)上述醇在堿存在下與氟代烷基磺 酸酐反應(yīng)的工藝制備。一般地，甚至其它堿如N，N-二異丙基乙胺能用于此步驟。這種過(guò)程 能制備式（2)化合物
[0118] 其中LG表示氟代烷基磺酸酯，即具有式-0_S(0)2-氟代烷基的離去基團(tuán)，PG是保 護(hù)基團(tuán)。PG優(yōu)選是三氟甲基磺酸酯、九氟丁基磺酸酯或三氟乙基磺酸酯。在一個(gè)具體的實(shí) 施方式中，LG表示三氟甲基磺酸酯。所述反應(yīng)可通過(guò)含以下步驟的工藝來(lái)進(jìn)行：式（3)化 合物
[0120] (PG是保護(hù)基團(tuán)）以下列方式與氟代烷基磺酸酐反應(yīng)：
[0122] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述氟代烷基磺酸酐是三氟甲基磺酸酐、九氟丁基磺酸 酐或三氟乙基磺酸酐。所述氟代烷基磺酸酐特定是三氟甲基磺酸酐。通過(guò)選擇氟代烷基磺 酸酐，式（2)化合物上獲得對(duì)應(yīng)的氟代烷基磺酸酯離去基團(tuán)（LG)，LG由-0_S(0)2-氟代烷 基表示。所述堿可以是親核性弱的任何合適堿，但為了確保產(chǎn)物穩(wěn)定性、提高反應(yīng)產(chǎn)率、減 少副產(chǎn)物形成并使得純化更直接，優(yōu)選使用具有式NR1R2R3的堿：
[0123] · R1和R2獨(dú)立地是2-甲基丙基或異丙基；和
[0124] · R3是-CH (R4) (R5)，其中R4和R5是相同或不同的烷基，其任選連接形成環(huán)。特 別優(yōu)選的堿是N，N-二異丙基戊-3-胺、N，N-二異丙基壬-5-胺和N，N-二異丁基-2, 4-二 甲基戊-3-胺。式（3)化合物與堿的摩爾比是0.5-2,優(yōu)選0.80-1，更優(yōu)選約0.9。所述工 藝中的反應(yīng)溫度調(diào)整至-l〇°C至25°C，優(yōu)選約0°C。所用溶劑是上述溶劑，即惰性溶劑如有 機(jī)非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選非極性非質(zhì)子溶劑。所述溶劑優(yōu)選選自甲苯、三氟甲基甲苯、二甲苯、二 氯甲燒、庚燒、戊燒、乙腈和叔丁基甲醚、和其混合物。最優(yōu)選的溶劑是甲苯。
[0125] 制備式（2)化合物工藝所用的保護(hù)基團(tuán)是上述任何保護(hù)基團(tuán)，技術(shù)人員可根據(jù)一 般教科書(shū)加以選擇。尤其優(yōu)選下列保護(hù)基團(tuán)：三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、二甲基叔 己基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯甲基、二苯甲基、二甲氧基三苯甲基和二苯基甲基，所述 保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選選自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基和 二苯基甲基，更優(yōu)選叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，特別是叔丁基二苯基硅基。