作為β-分泌酶(BACE)抑制劑的4-氨基-6-苯基-6，7-二氫[1，2，3]三唑并[1，5-A]吡嗪衍生物的制作方法
【專利說明】作為β _分泌酶（BACE)抑制劑的氨基苯基-6, 二 氫[1,2,3]三唑并[1,5-A]吡嗪衍生物
[0001] 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及作為β -分泌酶抑制劑的新穎的6，7-二氫[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡 嗪-6-基衍生物，β -分泌酶也稱作β -位點(diǎn)淀粉樣蛋白裂解酶、BACE，特別是BACE1和/或 BACE2 (其中BACE1也稱作Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2,并且BACE2也稱作Aspl、膜天冬氨 酸蛋白酶1或DRAP)。本發(fā)明還涉及包含此類化合物的藥物組合物，涉及用于制備此類化合 物和組合物的方法，并且涉及此類化合物和組合物用于預(yù)防和治療其中涉及β -分泌酶的 障礙的用途，這些障礙是如阿爾茨海默?。ˋD)、輕度認(rèn)知損傷、衰老、癡呆、路易體癡呆、唐 氏綜合征、與中風(fēng)相關(guān)的癡呆、與帕金森氏病相關(guān)的癡呆、阿爾茨海默型癡呆、與β-淀粉 樣蛋白相關(guān)的癡呆。除阿爾茨海默病、唐氏綜合征和相關(guān)疾病之外，BACE抑制可以在以下病 癥的治療性和/或預(yù)防性治療中使用，這些病癥是如創(chuàng)傷性腦損傷（ΤΒΙ)、顳葉癲癇（TLE)、 缺氧、局部缺血、細(xì)胞應(yīng)激、神經(jīng)炎性障礙、大腦新陳代謝的破壞、年齡相關(guān)性黃斑變性、干 燥綜合征、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1型、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)7型、惠普爾氏病（Whippel' s disease)和威爾遜氏?。╓ilson' s disease)、年齡相關(guān)性黃斑變性、肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALS)、動(dòng)脈血栓形成、自身免疫/炎性疾病、心血管疾病如心肌梗塞和中風(fēng)、皮肌炎、胃腸 疾病、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、格雷夫斯病、亨廷頓氏病、包涵體肌炎（IBM)、炎癥反應(yīng)、卡波西 氏肉瘤、科斯特曼疾?。↘ostmann Disease)、紅斑狼瘡、巨噬細(xì)胞肌筋膜炎、幼年特發(fā)性關(guān) 節(jié)炎、肉芽腫性關(guān)節(jié)炎、2型糖尿病和其他代謝障礙、惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤以及類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、高血壓、惡性黑色素瘤和多發(fā)性黑素瘤以及乳腺癌。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 阿爾茨海默?。ˋD)是一種神經(jīng)退行性疾病并且是最常見的癡呆病因。超出正常 衰老的早期記憶問題及認(rèn)知功能的逐漸和漸進(jìn)性減退是AD的特征。死后研究已經(jīng)顯示該 疾病的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志包括主要由以下各項(xiàng)組成的細(xì)胞外淀粉樣蛋白斑：稱作Αβ肽的38 至43個(gè)氨基酸的長肽以及具有作為特征組分的過度磷酸化TAU蛋白的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維 纏結(jié)。
[0005] Αβ肽在促淀粉樣蛋白生成途徑中產(chǎn)生自淀粉樣前體蛋白（ΑΡΡ)。在此途徑中， Αβ肽是通過兩種蛋白酶（β-分泌酶和γ-分泌酶）的順序作用產(chǎn)生的。通過β-位點(diǎn) ΑΡΡ裂解酶1 (BACE1)發(fā)揮β -分泌酶活性并且BACE1介導(dǎo)的ΑΡΡ裂解導(dǎo)致細(xì)胞外ΑΡΡ胞 外結(jié)構(gòu)域（sAPPP)脫落。剩余的膜結(jié)合C-末端片段（C99)被γ-分泌酶進(jìn)一步加工，該 分泌酶催化跨膜區(qū)內(nèi)的不尋常蛋白水解，從而導(dǎo)致ΑΡΡ胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（AICD)在胞液中的釋放 以及Αβ肽在胞外環(huán)境中的胞吐。產(chǎn)生的大多數(shù)Αβ的長度是40個(gè)氨基酸殘基（Αβ40)。 盡管42殘基形式（Α β 42)是一個(gè)次要種，但是它更容易凝集以產(chǎn)生原纖維并且最終產(chǎn)生淀 粉樣蛋白斑。
[0006] 居于病理學(xué)之后，人類遺傳學(xué)研究也強(qiáng)力表明Αβ在AD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作 用。目前，已經(jīng)在APP和衰老蛋白（γ-分泌酶的活性亞基）的基因中發(fā)現(xiàn)了超過200個(gè)引 起家族性AD(FAD)的常染色體顯性突變。這些突變總是導(dǎo)致增加的Αβ 42比Αβ 40比率或 總Αβ的過度產(chǎn)生。值得注意的是，發(fā)現(xiàn)ΑΡΡ中的FAD突變靠近β-分泌酶和γ-分泌酶 裂解位點(diǎn)并且使得ΑΡΡ成為供通過這些分泌酶而內(nèi)切蛋白酶解用的更有效底物。在此尤其 相關(guān)的是與β -分泌酶裂解位點(diǎn)相鄰的Κ670Ν ;M671L(瑞典）雙突變和A673V突變，并且 通過增加 β-分泌酶加工和總Αβ產(chǎn)生而引起FAD。令人感興趣的是，已經(jīng)鑒定出保護(hù)對 抗AD的遺傳變體。最近顯示APP中的低頻度突變（A673T編碼取代）與減少的AD風(fēng)險(xiǎn)以 及老年人降低的認(rèn)知減退相關(guān)（瓊森（Jonsson)等人，2012,《自然》（Nature) 488,96-99)。 帶有A673T取代（將兩個(gè)C-末端氨基酸定位至β -分泌酶裂解位點(diǎn)）的APP被β -分泌 酶裂解的效率較低，從而導(dǎo)致體外Α β產(chǎn)生降低約40%。
[0007] 通過β -位點(diǎn)ΑΡΡ裂解酶1 (BACE1)裂解ΑΡΡ是Α β肽產(chǎn)生中的限速步驟。BACE1 是一種膜結(jié)合天冬氨酰蛋白酶，它在弱酸性pH下具有最佳活性。雖然BACE1位于多種細(xì)胞 器中，其活性被報(bào)道為在核內(nèi)體中是最高的并且在反面高爾基體管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（TGN)中到較 低的程度，因此大部分的APP被胞吞區(qū)室中的BACE1裂解。BACE-1是腦中唯一的β -分泌 酶活性的證據(jù)由以下觀察結(jié)果來提供：BACE-1基因敲除小鼠完全缺乏β -分泌酶酶活性以 及3-裂解的產(chǎn)物〇^99兩者（羅伯茨〇^*6^8)等人，2001，《人類分子遺傳學(xué)》〇111111.1〇1. Genet.) 10,1317-1324,羅（Luo)等人，2001，《自然神經(jīng)科學(xué)》(Nat. Neurosci). 4, 231-232)。 正用BACE1抑制劑進(jìn)行的臨床試驗(yàn)證實(shí)BACE1是人腦中唯一的β -分泌酶活性，因?yàn)樗幚?學(xué)BACE1抑制阻滯Α β產(chǎn)生。
[0008] 發(fā)現(xiàn)BACE1之后不久，鑒定出一種與BACE1享有64%氨基酸相似性的相關(guān)膜結(jié)合 天冬氨酸蛋白酶BACE2。雖然BACE2可以在體外產(chǎn)生Αβ，但如以上所提及的，它似乎在體 內(nèi)并不這樣做。BACE1及其同系物BACE2是天冬氨酸蛋白酶（組織蛋白酶D和Ε、胃蛋白酶 Α和C、腎素、新天冬氨酸蛋白酶A(napsin Α))的胃蛋白酶樣家族的成員。它們顯示一個(gè) 典型的雙葉結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)具有位于N-末端葉與C-末端葉之間的交界面處的催化位點(diǎn)（洪 (Hong)等人，2000,《科學(xué)》（Science) 290,150-153,奧斯特曼（Ostermann)等人，2006,《分 子生物學(xué)雜志》（Journal of molecular biology)，355，（2)，249-61)。BACE1 和 BACE2 連 同若干獨(dú)特的氨基酸節(jié)段經(jīng)由跨膜結(jié)構(gòu)域被錨定到細(xì)胞膜，并且三個(gè)二硫鍵的排列（哈牛 (Haniu)等人，2000,《生物化學(xué)雜志》（J. Biol. Chem.) 275, 21099-21106)將 BACE 與其余的 胃蛋白酶家族區(qū)分開來，并且促進(jìn)產(chǎn)生BACE1和BACE2的相對特異性抑制劑。
[0009] 居于APP之后，多種CNS和外周BACE1底物以及相關(guān)功能已經(jīng)被描述（赫明 (Hemming)等人2009,《公共科學(xué)圖書館期刊》(PLoS 0NE)4，e8477;庫恩（Kuhn)等人2012， 《歐洲分子生物學(xué)學(xué)會雜志》（ΕΜΒ0 J. )31，3157-3168;周（Zhou)等人2012,《生物化學(xué) 雜志》〇.8丨〇1.0^111.)287,25927-25940;史圖策（3丨此261)等人2013，《生物化學(xué)雜志》 288,10536-10547,在瓦薩（Vassar)等人，《神經(jīng)化學(xué)雜志》（J.Neurochem) (2014)10. 1111/ jnc. 12715 中所綜述的）。BACE1 底物的實(shí)例是 Ll、CHL1、GLG1、PAM、SEZ6、SEZ6L、Jagl、 NRG1、NaVP 2、VEGFR1以及APLP1。因此，BACE1具有多種多樣的潛在生理學(xué)功能，這些功 能包括但不排他地包括：細(xì)胞分化、免疫調(diào)節(jié)、髓鞘形成、突觸發(fā)育和可塑性、細(xì)胞死亡、 神經(jīng)發(fā)生以及軸突引導(dǎo)（王（Wang)等人《藥理科學(xué)趨勢》（Trends in Pharmacological Sciences)，2013 年 4 月，第 34 卷，第 4 期，第 215-225 頁；_ (Yan)和瓦薩（Vassar)《柳葉 刀神經(jīng)病學(xué)》（Lancet Neurol.) 2014,第13卷，第319-329頁；閆等人《阿爾茨海默病雜志》 (J Alzheimers Dis.) 2014,第 38 卷，第 4 期，第 705-718 頁）。
[0010] 例如，在BACE1基因敲除小鼠中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1 (NRG1) III型的裂解損失導(dǎo)致PNA 和CNS中的產(chǎn)后髓鞘形成受損（弗萊克（Fleck)等人2012,《當(dāng)今阿爾茨海默研究》(Curr. Alzheimer Res.)9,178-183;威勒姆（Willem)等人2009,《細(xì)胞及發(fā)育生物學(xué)討論會文集》 (Semin. Cell Dev. Biol.) 20,175-182) JRG1I型的裂解損失導(dǎo)致肌梭形成和維持異常以及 在協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)中的相關(guān)缺陷（查爾特（Cheret)等人，2013)。電壓門控鈉通道的β-亞基的 BACE1加工控制細(xì)胞表面NaV通道密度、神經(jīng)元興奮性以及發(fā)作敏感性（金姆（Kim)等人， 2011，《生物化學(xué)雜志》（J. Biol. Chem.) 286,8106-8116)。已知BACE1依賴性CHL1裂解參 與軸突生長和神經(jīng)元存活（諾斯（Naus)等人2004,《生物化學(xué)雜志》（J. Biol. Chem.) 279， 16083-16090)。BACE1依賴性Jagl裂解通過調(diào)制Notch 1信號傳導(dǎo)來調(diào)節(jié)產(chǎn)后神經(jīng)發(fā)生和 星形細(xì)胞發(fā)生（astrogenesis)。
[0011] 因此，除阿爾茨海默病、唐氏綜合征和相關(guān)疾病之外，BACE抑制可以在以下病癥的 治療性和/或預(yù)防性治療中使用，這些病癥是如創(chuàng)傷性腦損傷（TBI)、顳葉癲癇（TLE)、缺 氧、局部缺血、細(xì)胞應(yīng)激、神經(jīng)炎性障礙、大腦新陳代謝的破壞、年齡相關(guān)性黃斑變性、干燥 綜合征、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1型、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)7型、惠普爾氏病和威爾遜氏病、年 齡相關(guān)性黃斑變性、肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS)、動(dòng)脈血栓形成、自身免疫/炎性疾病、心血 管疾病如心肌梗塞和中風(fēng)、皮肌炎、胃腸疾病、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、格雷夫斯病、亨廷頓氏 病、包涵體肌炎（IBM)、炎癥反應(yīng)、卡波西氏肉瘤、科斯特曼疾病、紅斑狼瘡、巨噬細(xì)胞肌筋膜 炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、肉芽腫性關(guān)節(jié)炎、惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎。
[0012] 而且，BACE2具有寬的表達(dá)譜，其中在外周的最不同的細(xì)胞類型和器官中的表達(dá)水 平相對較高并且在腦中的星形細(xì)胞中的表達(dá)水平較低。如上所提及的，BACE2還具有廣譜 的底物，如通過以上提及的胰島中的研究所示例的（史圖策（Stutzer)等人，2013)。
[0013] BACE2表達(dá)于胰β細(xì)胞中，在那里它裂解Tmem27(埃斯特哈齊（Esterh0zy)等人， 《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism) 2011)。因此，抑制BACE2可以提供一種潛在機(jī)制以導(dǎo)致增 加的β細(xì)胞物質(zhì)，并且提供一種治療或預(yù)防2型糖尿病的潛在作用方式。
[0014] 還已知BACE2參與裂解ΑΡΡ (王（Wang)等人《藥理科學(xué)趨勢》（Trends in Pharmacological Sciences)，2013 年 4 月，第 34 卷，第 4 期，第 215-225 頁）、IL-1R2 (庫 恩（Kuhn)等人《生物化學(xué)雜志》（J. Biol. Chem.) 2007,第282卷，第16期，第11982-11995 頁）以及色素細(xì)胞特異性黑素細(xì)胞蛋白（PMEL)(羅莎（Rochin)等人《美國國家科學(xué)院院 刊》（PNAS)，2013年6月25,第110卷，第26期，第10658-10663頁），因此指示BACE2抑 制劑在治療唐氏綜合征、高血壓、惡性黑色素瘤和多發(fā)性黑素瘤中的潛在應(yīng)用。BACE2在人 類乳腺癌中被上調(diào)（近藤（Kondoh)等人《乳腺癌研究治療》（Breast Cancer Res. Treat)， 2003,第78卷，第37-44頁），并且因此BACE2抑制劑可以提供治療乳腺癌的潛力。
[0015] BACE1和/或BACE2的抑制劑因此可以有用于治療性和/或預(yù)防性治療阿爾茨 海默?。ˋD)、輕度認(rèn)知缺損、衰老、癡呆、路易體癡呆、唐氏綜合征、與中風(fēng)相關(guān)的癡呆、與帕 金森病相關(guān)的癡呆默病、阿爾茨默病相關(guān)的癡呆、與β-淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆。除阿爾茨 海默病和相關(guān)疾病之外，BACE抑制可以在以下病癥的治療性和/或預(yù)防性治療中使用，這 些病癥是如創(chuàng)傷性腦損傷（TBI)、顳葉癲癇（TLE)、缺氧、局部缺血、細(xì)胞應(yīng)激、神經(jīng)炎性障 礙、大腦新陳代謝的破壞、年齡相關(guān)性黃斑變性、干燥綜合征、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1型、脊 髓小腦性共濟(jì)失調(diào)7型、惠普爾氏病和威爾遜氏病、年齡相關(guān)性黃斑變性、肌萎縮性側(cè)索硬 化癥（ALS)、動(dòng)脈血栓形成、自身免疫/炎性疾病、心血管疾病如心肌梗塞和中風(fēng)、皮肌炎、 胃腸疾病、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、格雷夫斯病、亨廷頓氏病、包涵體肌炎（IBM)、炎癥反應(yīng)、卡 波西氏肉瘤、科斯特曼疾病、紅斑狼瘡、巨噬細(xì)胞肌筋膜炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、肉芽腫性關(guān) 節(jié)炎、惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、2型糖尿病和其他代謝障礙、高血 壓、惡性黑色素瘤和多發(fā)性黑素瘤以及乳腺癌。
[0016] W0 2012/117027 (楊森制藥有限公司（Janssen Pharmaceutica NV))披露 了作為BACE抑制劑的4-氨基-6-苯基-6,7-二氫吡唑并[l，5-a]吡嗪衍生物。TO 2012/057247(日本鹽野義制藥株式會社（Shionogi&Co.，Ltd·))描述了作為BACE抑制劑 有用的稠合氨基二氫嘧啶衍生物。
[0017] 發(fā)明概述
[0018] 本發(fā)明的目的是提供具有BACE抑制活性的化合物。本發(fā)明涉及具有化學(xué)式（I) 的6,7_二氫[1，2,3]三唑并[l，5-a]吡嗪-6-基衍生物
[0020] 及其立體異構(gòu)形式，其中
[0021] R1選自以下各項(xiàng)的組：氫；鹵素；和C i 4烷基；
[0022] R2選自以下各項(xiàng)的組：任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取 代的G 4烷基：氣和C i 4烷氧基；以及C 3 7環(huán)烷基；
[0023] R3在每種情況下是一個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基；
[0024] η是選自1和2的整數(shù)；
[0025] R4選自（a)和（b):
[0027] 其中R5和R 6各自獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的組：芳基和雜芳基，其各自可以任選地被 一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的組的取代基取代：鹵素、-CN、任選地被一個(gè)或多個(gè) 鹵素取代基取代的Q 4烷基以及任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的C i 4烷氧基；
[0028] 其中芳基是苯基；
[0029] 其中雜芳基是一種選自下組的5元芳香族雜環(huán)，該組由以下各項(xiàng)組成：噁唑和吡 唑；或是一種選自下組的6元芳香族雜環(huán)，該組由以下各項(xiàng)組成：吡啶基、嘧啶基和吡嗪 基；
[0030] 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。
[0031] 本發(fā)明例證了一種包含藥學(xué)上可接受的載體以及任何以上所述的化合物的藥物 組合物。本發(fā)明的一個(gè)例證是一種通過混合任何以上所述的化合物與藥學(xué)上可接受的載體 制成的藥物組合物。本發(fā)明例證了一種用于制備藥物組合物的方法，該方法包括將任何以 上所述的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
[0032] 本發(fā)明例示了治療由β -分泌酶介導(dǎo)的障礙的方法，這些方法包括向?qū)ζ溆行枰?的受試者給予治療有效量的任何在此所述的化合物或藥物組合物。
[0033] 本發(fā)明進(jìn)一步例示了抑制β -分泌酶的方法，這些方法包括向?qū)ζ溆行枰氖茉?者給予治療有效量的任何在此所述的化合物或藥物組合物。
[0034] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是一種治療或預(yù)防選自下組的障礙的方法，該組由以下各項(xiàng)組 成：阿爾茨海默?。ˋD)、輕度認(rèn)知損傷（MCI)、記憶損傷、衰老、癡呆、路易體癡呆、伴有漸 進(jìn)性核麻痹的癡呆、伴有皮質(zhì)基底節(jié)變性的癡呆、阿爾茨海默及血管型混合性癡呆、伴有彌 散性路易體疾病的阿爾茨海默障礙、淀粉樣蛋白血管病、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)梗塞性癡 呆、唐氏綜合征、與帕金森氏病相關(guān)的癡呆、阿爾茨海默型癡呆、阿爾茨海默型老年性癡呆、 血管性癡呆、歸因于HIV病的癡呆、歸因于頭部創(chuàng)傷的癡呆、歸因于亨廷頓氏病的癡呆、歸 因于皮克氏病的癡呆、歸因于克雅二氏?。–reutzfeldt-Jakob disease)的癡呆、額顳癡 呆、拳擊員癡呆、與β-淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆、腦和其他器官的淀粉樣變性（年齡和非年 齡相關(guān)）、伴有淀粉樣變性的荷蘭型遺傳性腦出血、創(chuàng)傷性腦損傷（ΤΒΙ)、顳葉癲癇（TLE)、 缺氧、局部缺血、大腦新陳代謝的破壞、年齡相關(guān)性黃斑變性、2型糖尿病和其他代謝障礙、 肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS)、多發(fā)性硬化癥（MS)、動(dòng)脈血栓形成、自身免疫/炎性疾病、癌 癥如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和中風(fēng)、高血壓、皮肌炎、朊病毒病（克雅二氏?。?、胃 腸疾病、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、格雷夫斯病、亨廷頓氏病、包涵體肌炎（IBM)、炎癥反應(yīng)、卡 波西氏肉瘤、科斯特曼疾病、紅斑狼瘡、巨噬細(xì)胞肌筋膜炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、肉芽腫性關(guān) 節(jié)炎、惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1 型、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)7型、惠普爾氏病和威爾遜氏病。本發(fā)明的一個(gè)另外的實(shí)例是一種 治療選自下組的障礙的方法，該組由以下各項(xiàng)組成：阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知損傷、衰老、癡 呆、路易體癡呆、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)梗塞性癡呆、唐氏綜合征、與中風(fēng)相關(guān)的癡呆、與 帕金森氏病相關(guān)的癡呆、阿爾茨海默型癡呆以及與淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆，優(yōu)選地是 阿爾茨海默病，該方法包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呓o予治療有效量的任何在此所述的化合 物或藥物組合物。
[0035] 本發(fā)明的一個(gè)另外的實(shí)例是一種治療神經(jīng)認(rèn)知障礙（NCD)的方法，該神經(jīng)認(rèn)知障 礙選自歸因于阿爾茨海默病、歸因于創(chuàng)傷性腦損傷（ΤΒΙ)、歸因于路易體疾病、歸因于帕金 森氏病或血管性NCD (如表現(xiàn)為多發(fā)性梗塞的血管性NCD)的神經(jīng)認(rèn)知障礙，該方法包括向 對其有需要的受試者給予治療有效量的任何在此所述的化合物或藥物組合物。
[0036] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是任何上述化合物用于在治療對其有需要的受試者的以下 疾病中使用：(a)阿爾茨海默病、（b)輕度認(rèn)知損傷、（c)衰老、（d)癡呆、（e)路易體癡呆、 (f)唐氏綜合征、（g)與中風(fēng)相關(guān)的癡呆、（h)與帕金森氏病相關(guān)的癡呆、（i)阿爾茨海默型 癡呆、（j)與β-淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆、（k)年齡相關(guān)性黃斑變性、（k)2型糖尿病以及（1) 其他代謝障礙。
[0037] 發(fā)明詳細(xì)說明
[0038] 本發(fā)明涉及如在上文中所定義的具有化學(xué)式（I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽和溶劑化物。這些具有化學(xué)式（I)的化合物是β-分泌酶（也稱作β-位點(diǎn)裂解酶、 BACE，特別是BACE1 (還被稱為Asp2或膜天冬氨酸蛋白2)和/或BACE2 (還被稱為Aspl、膜 天冬氨酸蛋白1或DRAP))的抑制劑，并且可以用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知損 傷、衰老、癡呆、與中風(fēng)相關(guān)的癡呆、路易體癡呆、唐氏綜合征、與帕金森氏病相關(guān)的癡呆、阿 爾茨海默型癡呆、與β-淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆，年齡相關(guān)性黃斑變性、2型糖尿病以及其 他代謝障礙，優(yōu)選地是阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知損傷或癡呆、2型糖尿病以及其他代謝障， 更優(yōu)選地是阿爾茨海默病和/或2型糖尿病。此外，這些具有化學(xué)式（I)的化合物可以用 于治療歸因于阿爾茨海默病、歸因于創(chuàng)傷性腦損傷（ΤΒΙ)、歸因于路易體疾病、歸因于帕金 森氏病或血管性NCD (如