氨肽酶n和腦啡肽酶的混合抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及氨肽酶N和腦啡肽酶（腦啡肽降解所涉及的酶）的混合抑制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]腦啡肽，Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu)，是阿片受體y和8的內(nèi)源性配體，并 且參與中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛沖動的調(diào)節(jié)。然而，盡管它們對阿片受體的親和力與嗎 啡類似，但嚙齒動物腦室內(nèi)施用時，這些肽由于它們在體內(nèi)（包括人類）非常迅速的失活而 僅誘導非常短暫的鎮(zhèn)痛應答（Mosnaim等人（2008)Neurochem.Res.，33,81 - 86)。兩種金 屬肽酶引起該失活：氨肽酶N(APN，EC3.4. 11.2)和腦啡肽酶（NEP，EC3.4. 24. 11)，其分別 裂解腦啡肽的Tyr1 -Gly2鍵和Gly3 -Phe4鍵，因此導致失活代謝產(chǎn)物（Roques等人（1993) Pharmacol.Rev.，45,87 - 146)。
[0003] 已知這兩種酶的混合抑制劑完全保護內(nèi)源性腦啡肽不被酶促降解，從而顯示藥理 活性，特別是腦啡肽的鎮(zhèn)痛和抗抑郁活性（Noble等人（2007)Expert.Opin.Ther.Targets， 11，145 - 149)?，F(xiàn)有技術(shù)中公開的這些抑制劑包括異羥肟酸鹽（FR2518088和FR2605004)、 氨基次膦酸化合物（FR2755135、FR2777780、FR0855015)、具有巰基官能團的氨基酸 (FR2651229、FR0510862、FR0604030、FR0853092)、內(nèi)源肽（Wisner等人PNAS(2006)，103， 17979 - 17984)。這些各種各樣的分子具有賦予它們靜脈內(nèi)或口服對于不同種類疼痛，特別 是具有過度性傷害的急性或慢性疼痛（Noble等人（2007)Expert.Opin.Ther.Targets，11， 145 - 149)和神經(jīng)性疼痛（Menendez等人（2008)EurJPharmacol，596,50 - 55;Thibault 等人（2008)Eur.J.Pharmacol.，600, 71 - 77)的藥理效力的物理化學性質(zhì)（溶解性）和藥 效學性質(zhì)（生物利用度）。
[0004] 然而，至今公開的混合抑制劑均沒有在銳痛的情況下（術(shù)后、癌癥、外傷、牙科等） 靜脈施用后，以臨床上合適的載體中擴展輸液所能夠使用的低劑量，使其能夠獲得迅速、強 烈的鎮(zhèn)痛應答并且伴有充分長的作用期。
[0005] 本發(fā)明的目的為提供具有嗎啡物質(zhì)對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有利性質(zhì)，特別是鎮(zhèn)痛、 行為效應（減少疼痛的情緒要素和抗抑郁應答），而沒有它們對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（習慣化、 身體和精神依賴、呼吸抑制）和外周神經(jīng)系統(tǒng)（便秘）的主要缺陷的化合物。另外，化合物 具有有利的外周效應（抗炎和抗神經(jīng)）而沒有如上所述的缺陷是有益的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明涉及具有以下通式（1)的化合物：
[0007] (1)R-NH-CH(R) -CH2 -S-S-C(R2) (R3) -C0CH2 -CH(R4) -C0R5其中R、RpR2、 R3、&和R5如權(quán)利要求1中所定義。
[0008] 本發(fā)明還涉及含有至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明還涉及含有至少一種本發(fā)明化合物和至少一種選自嗎啡及其衍生物、內(nèi)源 性大麻素和內(nèi)源性大麻素代謝物的抑制劑、GABA衍生物例如加巴噴丁或普瑞巴林、度洛西 汀或美沙酮的化合物的藥物組合物。
[0010] 最后，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物或含有其的藥物組合物，其用作鎮(zhèn)痛藥、抗焦慮 藥、抗抑郁藥或抗炎藥。
【附圖說明】
[0011] 圖1:靜脈注射根據(jù)本發(fā)明的化合物（10mg/kg)后誘導的鎮(zhèn)痛應答一一小鼠熱板 試驗。
【具體實施方式】
[0012] 定義
[0013] 烷基指直鏈或支鏈的Cl、C2、C3、C4、C5或C6烴鏈，特別指甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
[0014] 含有至少一個硫、氧或氮原子的芳香或飽和5-或6-原子雜環(huán)的例子包括以下基 團：噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯烷基、 吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、噻二唑基、呋喃基、吡喃基、異噁 唑基、嗎啉基、呋吖基、噁唑基、噁唑烷基和噁唑啉基。
[0015] 本文指定術(shù)語"鹵素"為氯、溴、碘或氟。
[0016] 發(fā)明詳述
[0017] 本發(fā)明的化合物對應于APN抑制劑和NEP抑制劑通過二硫鍵連接，其能夠在納 摩濃度抑制這兩種酶的活性。該二硫鍵在體內(nèi)斷裂并釋放出能夠與其各自的靶點（NEP 或APN)相互作用的兩種抑制劑（Fourni6_Zaluski等人（1992)J.Med.Chem.，35,2473 _ 2481)〇
[0018] 至今公開的NEP抑制劑通常具有肽樣式，因此具有一個或多個酰胺鍵。例如， Roques等人（NatureRev.DrugDiscov. (2012) 11，292 _ 311)、Noble等人 1992(Journal ofPharmacologyandExperimentalTherapeutics261 (1992)，1，181 - 190)、Noble等人 1997(Pain73(97)，383 - 391)的文章和專利文獻W02009/138436 和FR2892413 公開了含有 至少一個酰胺鍵和另外含有二硫鍵樣式的擬肽類衍生物。另外，它們通常具有500Da以上 的分子量（MW(法文縮寫為PM))。這些特征對于穿過生理屏障，例如腸屏障不是非常有利， 并且其結(jié)果是這些產(chǎn)品具有相當?shù)偷目诜锢枚?。對于穿過血腦屏障事實同樣如此。
[0019] 本發(fā)明使用的并且使其能夠克服這些缺陷的NEP抑制劑的結(jié)構(gòu)特征在于：1)能夠 以單配位基或雙配位基形式與NEP的鋅相互作用的新穎的硫酮樣式，ii)缺少肽樣式（因此 缺少酰胺鍵），iii)含有最少基團的骨架，使其能夠獲得對于NEP的納摩爾親和力，iv)低 的分子量。
[0020] 本發(fā)明的化合物具有以下通式（1):
[0021] (1)R-NH-CH(R) -CH2 -S-S-C(R2) (R3) -C0CH2 -CH(R4) -C0R5
[0022] 其中R為：
[0023]a)R為：
[0024]-氫；
[0025]-烷氧基烷基羰基R' C (0) 0CH (R"）0C (0)-，其中R'和R"獨立地為含有1至6個 碳原子的烷基；
[0026]幻札為1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其是未取代的或被-OR"'、-S0R"' 或-SR"'基團取代，其中R"'為未取代的或被一個或多個鹵素原子取代的1至6個碳原子 的烷基；
[0027]c)馬為：
[0028] -1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其是未取代的或被以下基團取代：
[0029] -0R6、-SR^ -S0R6基團，其中R6為氫、1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、 苯基或芐基；
[0030] -C02R7基團，其中R7為氫、含有2至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或芐基；
[0031] _NR8R9基團，其中RjPR9獨立地為氫、1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯 基或芐基，或者其中_NR8R9-起為含有一個或多個選自N或0的雜原子的飽和5-或6-元 雜環(huán)，優(yōu)選為嗎啉或哌啶；或
[0032] 甲酰胺基團_C0NR8R9，其中_NR8R9如上所定義；
[0033] 苯基，其為未取代的或被一個或多個選自氟或溴的鹵素、烷氧基-ORe取代，其 中R6具有如上相同的定義，或者被苯基取代；
[0034] 含有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子的芳香5-或6-元雜環(huán)；
[0035] 含有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子的飽和5-或6-元環(huán)或雜環(huán)化合物；
[0036] -含有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子的飽和5-或6-元環(huán)或雜環(huán)化合物；或
[0037] -苯基，其為未取代的或被一個或多個選自氟或溴的鹵素取代，或被_0R5基團取 代，其中1?5具有如上相同的定義；
[0038] 并且R3為氫；或者
[0039] 馬和1?3相同且為1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或者_C(R2) (R3) _ -起為：
[0040] 與芳香環(huán)稠合或非稠合的飽和5-元環(huán)化合物（例如形成茚滿環(huán)）；
[0041] 飽和6-元環(huán)化合物；
[0042] 在4位含有1個選自氧、氮和硫的雜原子的飽和6-元雜環(huán)化合物，其中當雜原 子為氮時，所述氮為未取代的或被1至6個碳原子的烷基、苯基、芐基或烷?；〈?；
[0043] d) 1?4為：
[0044] -1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其為未取代的或被以下基團取代：
[0045] -0R6、-SR^ -S0R6基團，其中R6為氫、1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、 苯基或芐基；
[0046] _C02R7基團，其中R7為氫、含有2至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基；
[0047] _NR8R9基團，其中1?8和R9獨立地為氫、1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯 基或芐基，